JP2014510119A - 置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン塩類 - Google Patents
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Abstract
− 式(II)
であるある2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドの二塩酸塩またはその互変異性体、溶媒和物もしくは水和物;
− 該二塩酸塩の製造方法;
− 疾患の処置および/または予防のための該二塩酸塩;
− 疾患、特に過増殖性および/または血管形成障害の処置および/または予防、さらに具体的に癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵癌、肝細胞癌、膵癌、肝細胞癌または乳癌の処置および/または予防のための医薬の製造における該二塩酸塩の使用;
− 該二塩酸塩を含む医薬組成物;および
− 該二塩酸塩を1種以上のさらなる薬物と組み合わせて含む医薬組み合わせ剤
に関する。
Description
− 式(II)
− 本発明の塩の製造方法;
− 疾患の処置および/または予防のための本発明の塩;
− 疾患、特に過増殖性および/または血管形成障害の処置および/または予防、具体的には癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵癌、肝細胞癌または乳癌の処置および/または予防のための医薬の製造における本発明の塩の使用;
− 本発明の塩を含む医薬組成物;および
− 本発明の塩を1種以上のさらなる薬物と組み合わせて含む医薬組み合わせ剤
に関する。
式(I)
一般に、ある薬学的活性化合物について、該薬学的活性化合物の薬物有効性を高める目的で、例えば化学的安定性、物理的安定性、インビボ溶解度のような物理的化学的特性の改善、インビボでの薬学的活性化合物吸収改善などを目的とした、該薬学的活性化合物の薬学的に許容される形態が望まれる。さらに、医薬原体は理想的には信頼できる方法で製造できる安定な結晶形態として供給される。非晶質または低次結晶形態(例えばメソモルフィック形態)は、後に形態が変化し、物理的特性が変化する危険性があるためにあまり好ましくない。
式(I)の化合物の結晶性塩類を製造するために種々の試みがなされた。結晶性塩形態の形成は、全般的には解決されず、数例でガム様、粘着性物質が形成されたため、困難であることが分かった。
− 式(II)
− 本発明の塩の製造方法;
− 疾患の処置および/または予防のための本発明の塩;
− 疾患、特に過増殖性および/または血管形成障害の処置および/または予防、さらに具体的に癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵癌、肝細胞癌または乳癌の処置および/または予防のための医薬の製造における本発明の塩の使用;
− 本発明の塩を含む医薬組成物;および
− 本発明の塩を1種以上のさらなる薬物と組み合わせて含む医薬組み合わせ剤
に関する。
本発明は、また、式(I)の化合物への塩酸の添加、または、逆に塩酸への式(I)の化合物の添加を含む、本発明の式(II)の二塩酸塩の製造方法に関する。
これにより、式(II)
a) 塩酸、例えば塩酸水溶液(32%)を、例えば、水のような媒体中の式(I)の化合物の懸濁液に、20℃(±2°)の温度のような混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度で、3〜4のpHに到達するまで添加し;
b) 得られた混合物を、例えば、室温のような混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度で、例えば、10分間を越えるような一定時間撹拌し;そして所望により
c)得られた固体を濾別し、フィルターケーキを、例えば、水で洗浄し、次いで、濾液のpHを、例えば、塩酸水溶液(32%)のような塩酸を使用して1.8〜2.0に調節し;そして所望により、
d) 混合物を、例えば、10分間、例えば、室温のような、混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度で、撹拌し、エタノールを添加し、さらに、例えば、10分間のような一定時間撹拌し;そして所望により、
e) 種晶を添加し、所望により、例えば、5時間以内のような一定時間にわたりエタノールを添加し;そして所望により、
f) 得られた式(II)の二塩酸塩を濾別し、所望により水−エタノール混合物で洗浄し、所望により、例えば、真空においてするように乾燥させて、
本発明の式(II)の二塩酸塩を得ることを含む。
a) 塩酸を、例えばアセトン/水またはエタノール/水中で式(I)の化合物に添加し;次いで、所望により、
b) 例えば、40〜60℃、例えば、50℃のような混合物の沸点と混合物の凝固点の間の温度で、好ましくは、例えば、0.2〜2時間、例えば、0.5時間のような一定時間加熱し;次いで所望により、
c) さらに、例えば、30〜40℃、例えば、35℃のような混合物の沸点と凝固点の間の温度で、例えば、1〜4時間のような一定時間加熱し、所望により該懸濁液を、例えば、10〜45℃、例えば、35℃のような混合物の沸点と凝固点の間の温度で、例えば、好ましくは12〜72時間、例えば、72時間のような一定時間撹拌し、所望により、その後、該懸濁液を、例えば、室温のような混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度で、例えば、0〜4時間、例えば2時間のような一定時間撹拌し;そして所望により、
d) 濾過し、所望により洗浄および乾燥して、
本発明の式(II)の二塩酸塩を得る。
塩酸は濃塩酸水溶液(1.33g、36%HCl)であり、アセトン/水混合物(50mL、8:2v/v)中の式(I)の化合物に添加し、続いて0.5時間の間、50℃の温度で加熱し、次いで、さらに72時間の間、35℃の温度で加熱し、次いで、2時間の間、室温の温度で該懸濁液を撹拌し、続いて、濾過し、アセトン/水混合物で洗浄し、真空オーブン(40℃、100mbar、16時間)で乾燥させて、該本発明の式(II)の二塩酸塩を得る。
次の用語および略語の次の記載で使用する。
“式(I)の化合物”または“遊離塩基”は、式(I)
STOE粉末回折システム:
回折計:透過型
単色光分光器:湾曲ゲルマニウム(111)
発生器:45kV、35mA
波長:1.540598Cu
検出器:線形PSD
走査モード:透過型/移動PSD/固定オメガ
走査タイプ:2シータ:オメガ
周囲条件:25℃、40〜60%rF
機器:サプレッサーシステムを備えたMerckイオンクロマトグラフ
検出:電導度検出器、Fa. Metrohm
機器:Thermogravimetric Analyzer TGA 7またはTGA 850e
生産業者:Perkin ElmerまたはMettler-Toledo
加熱速度:10Kmin−1または5K/分
フラッシングガス(Spuelgas):窒素、20〜30ml/分
るつぼ(Tiegel):開放白金るつぼ(offener Platin-Tiegel)
サンプル調製:なし
機器:Differential Scanning Calorimeter DSC 7またはPyris-1またはDSC 821e
メーカー:Perkin-ElmerまたはMettler-Toledo
加熱速度:2および20K/分または5K/分
フラッシングガス(Spuelgas):窒素
るつぼ(Tiegel):非気密性アルミニウムるつぼ
サンプル調製:なし
機器:Hiden Analytical社からのDynamic Vapour Sorption Analyzer IGA Sorp。
操作温度は25℃であった。サンプル調製:なした。
式(I)の化合物(3g)のアセトン/水混合物(50mL、8:2v/v)中の懸濁液に、濃塩酸水溶液(1.33g、36%HCl)を添加したが、見かけの変化はなかった。得られた混合物を50℃で0.5時間、続いて35℃で3日間、そして室温で2時間撹拌した。得られた固体物質を濾過により単離し、アセトン/水混合物(8:2v/v)で洗浄し、真空オーブン(40℃、100mbar、16時間)で乾燥させて、所望の物質(3.2g、93%収率)を得た。注:固体は許容範囲の濾過特性を有した。
特徴付け:
IC結果は二塩酸塩の形成と一致する。
TGA結果は13〜14%溶媒および/または水を含む固体と一致する。
HPLC分析wt%DSは13〜14%の溶媒および/または水を含む二塩酸塩固体と一致する。
HPLC面積積分は2.2%の不純物を示す。
式(II)の二塩酸塩(実施例4から100mg)を90℃に1週間保持し、HPLCで分析した。
式(II)の二塩酸塩(実施例4から500mg)を、25℃で20時間、水(5mL)中で撹拌した。得られた懸濁液をメンブランフィルターで濾過し、得られた溶液のpHを測定し、溶解度をHPLCで測定した。フィルター上に残った固形物をXRPDおよびTGAで分析した。
式(II)の二塩酸塩を、20mLの各種溶媒中、20時間、25℃で撹拌した。全ての含水溶媒中、約2gの式(II)の二塩酸塩が完全に溶解していた。
加水分解安定性
各種水溶液(0.05%の式(I)の遊離塩基;50%2−プロパノール添加後、[緩衝液を0.5μmメンブランフィルターで濾過])を25℃および70℃で24時間および1週間保存した。
装置および測定条件
表:ν≡伸縮振動;δ≡曲げ振動;o.o.p.≡面外;の特徴的振動の割付け;
IRスペクトルを図1に示す。
ラマンスペクトルを図2に示す。
装置および測定条件
1 H−NMRスペクトロスコピー
装置および実験パラメーター:
b)S=一重項 bS=幅広一重項 D=二重項 T=三重項 M=多重項
式(II)の二塩酸塩の1H−NMRスペクトルは図4に示す。
装置および実験パラメーター
b)S=一重項(Single)(C) D=二重項(CH) T=三重項(CH2) Q=四重項(CH3)
式(II)の二塩酸塩の13C−NMRスペクトルは図5および6に示す。
機器パラメーター
元素分析はBayer Industry Services, Leverkusen, Germanyにより行われた。
結果
水(1015g)中の式(I)の化合物(366g)の懸濁液に、塩酸水溶液(32%)(183g)を、pHが3〜4に到達するまで温度を20℃(±2°)に維持しながら添加した。得られた混合物を室温で10分間以上撹拌した。濾過し、フィルターケーキをさらに水(82g)で洗浄した。濾液のpHを、塩酸水溶液(32%)を使用して1.8〜2.0に調節した。混合物を10分間、室温で撹拌し、エタノール(100%)(146g)を添加し、さらに10分間撹拌した。種晶(1g)を添加し、5時間以内にエタノール(1592g)を添加した。得られた物質を真空で濾過し、水−エタノール混合物で洗浄し、真空で乾燥させた。HPLCで>99%純度の式(II)の二塩酸塩410g(97%)を得た。
式(I)の化合物(0.5g、1.04mmol)のアセトン/水混合物(9mL、8:2v/v)中の懸濁液に、濃塩酸溶液(89μL、1.07mmol、1.0当量、36%HCl)を添加した。混合物に可視的変化が観察されたが、透明な溶液は得られなかった。混合物を撹拌しながら50℃で0.5時間、続いて35℃で3日間、そして室温で2時間加熱した。残った懸濁固体を真空で濾過し、アセトン/水(8:2v/v)で洗浄し、乾燥させて(40℃、100mbar、16時間)、所望の生成物(0.5g)を得た。
アセトン/水混合物(9mL、9:1v/v)中の式(I)の化合物(0.5g、0.103mmol)の懸濁液に濃硫酸溶液(213mg、96%H2SO4、2当量)を添加した。混合物に可視的変化が観察されたが、透明な溶液は得られなかった。混合物を撹拌しながら50℃で0.5時間、続いて35℃で3日間、そして室温で2時間加熱した。残った懸濁固体を濾過により単離し、洗浄し(アセトン/水、9:1v/v)、乾燥させて(40℃、100mbar、16時間)、約30mgの所望の生成物を得た。
エタノール/水混合物(50mL、1:2v/v)中の式(I)の化合物(3.0g、6.24mmol)の懸濁液に、クエン酸(2.4g、10.2mmol、1.6当量)を添加した。混合物を撹拌しながら35℃で加熱し、水(25ml)およびエタノール(100ml)を添加し、撹拌を35℃で2時間続けた。得られた透明溶液を室温に冷却し、撹拌を3日間続けた。得られた固体を濾過により単離し、エタノール(10ml)で洗浄し、乾燥させて(40℃、100mbar、24時間)、所望の生成物(3.8g、90%収率)を得た。注:この物質の濾過は極めてゆっくりであった。
式(I)の化合物のクエン酸塩(比較例3から100mg)を90℃で1週間貯蔵した。
式(I)の化合物のクエン酸塩(比較例3から500mg)を、25℃で20時間、水(5mL)中で撹拌した。得られた懸濁液をメンブランフィルターで濾過し、溶液のpHを測定し、溶解度をHPLCで測定した。フィルター上に残った固形物をXRPDおよびTGAで分析した。
アセトン/水混合物(50mL、8:2v/v)中の式(I)の化合物(3.0g、6.24mmol)の懸濁液にコハク酸(1.48g、12.5mmol、2当量)を添加して、白色懸濁液を形成させた。混合物を撹拌しながら50℃で0.5時間、続いて35℃で3日間、そして室温で2時間加熱した。混合物の見かけはこの間に顕著な変化はなかった。得られた固体を真空で濾過し、数mlのアセトン/水混合物(8:2v/v)で洗浄し、乾燥させて(40℃、100mbar、16時間)、所望の生成物(3.4g、91%)を得た。
式(I)の化合物のコハク酸塩(比較例4から100mg)を90℃で1週間貯蔵した。
式(I)の化合物のコハク酸塩(比較例4から500mg)を、水(5mL)中、25℃で20時間撹拌した。得られた懸濁液をメンブランフィルターで濾過し、溶液のpHを測定し、溶解度をHPLCで測定した。フィルター上に残った固形物をXRPDおよびTGAで分析した。
アセトン/水混合物(50mL、8:2v/v)中の式(I)の化合物(3.0g、6.24mmol)の懸濁液にマレイン酸(1.45g、12.5mmol、2.0当量)を添加して、ほどんど透明な溶液が形成され、これは5分間後に懸濁液となった。混合物を撹拌しながら50℃で0.5時間、続いて35℃で3日間、そして室温で2時間加熱した。得られた固体を濾過により単離し、アセトン/水混合物(8:2v/v)で洗浄し、乾燥させて(40℃、100mbar、16時間)、所望の生成物(4.0g、90%)を得た。注:この物質の濾過はよく進んだ。
式(I)の化合物のマレイン酸塩(比較例5から100mg)を90℃で1週間保存した。
式(I)の化合物のマレイン酸塩(比較例5〜500mg)を、水(5mL)中、25℃で20時間撹拌した。得られた懸濁液をメンブランフィルターで濾過し、溶液のpHを測定し、溶解度をHPLCで測定した。フィルター上に残った固形物をXRPDおよびTGAで分析した。
アセトン/水混合物(50mL、9:1v/v)中の式(I)の化合物(3.0g、6.24mmol)の懸濁液にメタンスルホン酸(1.2g、12.5mmol、2当量)を添加して、粘性物質を形成させた。混合物を撹拌しながら50℃で0.5時間、続いて35℃で3日間加熱した。混合物の見かけはこの間に顕著な変化はなかった。追加のアセトン(50mL)を混合物に添加し、撹拌を室温でさらに5日間続け、粘性物質と共に濾過可能な懸濁液を得た。懸濁液を真空で濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させて(40℃、100mbar、16時間)、所望の生成物(3.5g、83.3%)。
式(I)の化合物のメタンスルホン酸塩(比較例6から100mg)を90℃で1週間保存した。
式(I)の化合物のメタンスルホン酸塩(比較例6から500mg)を、25℃で20時間、水(5mL)中で撹拌した。サンプルはほとんど完全に溶解し、得られた混合物をメンブランフィルターで濾過し、溶液のpHを測定し、溶解度をHPLCで測定した。しかしながら、さらなる分析のために十分な固体物質は濾過後に残らなかった。
物理化学的観点から、本発明の式(II)の二塩酸塩(実施例4)は、下の表5に要約する、上記実施例および比較例において見られる驚くべき技術的結果を提供する。
−:不都合
O:中立
+:好都合
++:極めて好都合
n.a.:非適用
n.f.:見られず
n.d.:測定せず;おそらくミセルの形成により濾過後透明溶液とならず。
さらに、医薬原体の品質は二塩酸塩形成により改善する。
上記のとおり、本発明の塩は、同時に、一緒に、別々にまたは逐次的に投与するために使用準備された医薬製剤の形態である。複数成分を互いに独立して経口的に、静脈内に、局所に、局所設置により、腹腔内にまたは経鼻経路で投与し得る。
酸性化剤(例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されない);
滅菌IV溶液:所望の本発明の化合物の5mg/mL溶液を、滅菌、注射用水を使用して製造でき、pHを必要であるならば調節する。溶液を、滅菌5%デキストロースで投与用に1〜2mg/mLに希釈し、IV輸液として約60分間かけて投与する。
50mg/mLの所望の、水不溶性の本発明の化合物
5mg/mL ナトリウムカルボキシメチルセルロース
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL塩化ナトリウム
9mg/mL ベンジルアルコール
本発明の文脈内で、用語“癌”は、乳房、肺、脳、生殖器、消化器、尿路、肝臓、眼、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠位転移を含むが、これらに限定されない。これらの障害はまた多発性骨髄腫、リンパ腫、肉腫および白血病を含む。
癌、特にNSCLC、CRC、黒色腫、膵癌、肝細胞癌または乳癌の処置および/または予防に有用な化合物を評価するための既知標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によりおよび哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的薬理学的アッセイによりおよびこれらの結果とこれらの状態に使用される既知医薬の結果の比較により、本発明の塩の有効投与量を各所望の適応症の処置のために容易に決定できる。これらの状態の処置に投与すべき活性成分の量は、用いる組み合わせおよび投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別および処置する状態の性質および程度のような考察に従い、広範囲に変わり得る。
本発明の塩を唯一の薬物としてまたは本発明の塩とさならる薬物の組み合わせが、許容されない有害作用を起こさないならば1種以上の他の薬物と組み合わせて投与できる。本発明はまたこのような組み合わせに関する。例えば、本発明の塩は成分C、すなわち1種以上のさらなる薬物、例えば知られた抗血管形成剤、抗過増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤など、ならびにkオン合物とおよびその塩類と組み合わせることができる。
(1)いずれかの薬物単独での投与と比較して、腫瘍の増殖抑制について良好な効果を生じるか、または腫瘍を消失させる、
(2)投与する化学療法剤の少ない量の投与を可能にする、
(3)単独薬物での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも少ない薬理学的複合有害作用により患者が良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて広いスペクトルの種々の癌のタイプの処置を提供する、
(5)処置患者の中で高い応答率を実現する、
(6)標準化学療法処置と比較して、処置患者の長い生存期間を可能にする、
(7)腫瘍進行までの期間を延長するおよび/または
(8)他の癌処置剤の組み合わせが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬物を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じる。
PI3KαおよびPI3Kβ放射活性脂質キナーゼアッセイ
p110α生化学的アッセイは、p110α基質であるホスファチジルイノシトール(PI)への33P取り込みを測定する放射活性アッセイである。このアッセイは、RCKで開発されたアッセイの改変版である(Fuchikami et al., 2002)。p85結合ドメインを欠くHis標識N末端切断型(ΔN1−108)p110αおよび同切断型p110β(ΔN1−108)タンパク質をSf9細胞で発現させ、>50%純度まで精製した。IC50曲線作成のために、次の条件下、384ウェル形式で、MaxiSorpプレートを使用して反応を行った。プレートを、クロロホルムで希釈した2μg/ウェルの1:1モル比のホスファチジルイノシトール(PI:Avanti #840042C)およびホスファチジルセリン(PS:Avanti #840032C)で被覆した。有機溶媒を、プレートをドラフト中に一夜置くことにより蒸発させた。次いでプレートをマイラープレートシーラーで閉じ、最長1ヶ月間、4℃で使用するまで貯蔵した。7.5ngの切断型精製p110αタンパク質を、反応緩衝液しか入れないネガティブコントロールウェル以外、9μLの反応緩衝液(50mM MOPSO pH7.0、100mM NaCl、4mM MgCl2、0.1%(w/v) BSA)を含む各ウェルに添加した。各試験化合物のDMSO溶液1μLを原液から写して、8点用量応答を作成した(0.0、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、3.0および10μM 最終BAY化合物濃度)。20μCi/ml [γ−33P]−ATPを含む5μLの40μM ATP溶液を添加することにより反応を開始させ、2時間、室温で穏やかに混合しながら進行させた。5μLの25mM EDTA原液を添加することにより反応を停止させた。プレートを、洗浄剤を含まない緩衝液で、384ウェルプレートウォッシャーで洗浄し、25μLのUltimaGoldシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。固定化PI基質に取り込まれた放射活性をベータプレート液体シンチレーションカウンターで計測した。阻害を次の式を使用して計算した。
Bcpm=背景対照の33P−cpm(酵素なし)
Pcpm=p110酵素対照の33P−cpm(阻害剤なし)
細胞増殖を、Promega(Cat. #G7573)のCell Titer-Glo発光細胞生存能キットを使用して薬物暴露72時間後に測定する。簡単に言うと、細胞を500〜1000細胞/ウェルで、384ウェルプレートに、25μL増殖培地中播種した。アッセイした各細胞株について、細胞をt=0時間およびt=72時間の時点の発光を測定するために別々のプレートに播種した。一夜、37℃でインキュベーション後、t=0サンプルの発光値を、25μL/ウェルのCell Titer-Glo溶液を添加し、プレートをオービタルシェーカーに10分間、室温で移し、プレートを、発光測定窓(最大光検出を428nMで測定)を使用するWallac Victor2 1420 Multilabel HTSカウンターで読み取ることにより測定した。t=72時間の時点のための用量プレートを、30μLの最終容積に増殖培地で希釈した化合物で処置した。次いで細胞を72時間、37℃でインキュベーションした。t=72時間サンプルの発光値を、30μLのPromega CellTiter-Glo溶液を添加し、細胞をシェーカーに10分間、室温で置き、次いで、Victor照度計を使用して発光を読み取ることにより測定した。データ処理のために、処理および未処理サンプルの両者について、t=0値をt=72時間の時点での測定値から引いた。薬物処理と対照の間の発光の差のパーセントを増殖阻害パーセントを決定するために使用する。
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Claims (15)
- 式(II)
- 結晶形態である、請求項1に記載の式(II)の二塩酸塩。
- 請求項1または2に記載の二塩酸塩の製造方法であって、好ましくは懸濁液中の式(I)
これにより、該式(II)
- a) 例えば、塩酸水溶液(32%)のような塩酸を、例えば、水のような媒体中の式(I)の化合物の懸濁液に、20℃(±2°)の温度のような混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度で、3〜4のpHに到達するまで添加し;
b) 得られた混合物を、例えば、室温のような混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度で、例えば、10分間を越えるような一定時間撹拌し;そして所望により
c)得られた固体を濾別し、フィルターケーキを、例えば、水で洗浄し、次いで、濾液のpHを、例えば、塩酸水溶液(32%)のような塩酸を使用して1.8〜2.0に調節し;そして所望により、
d) 混合物を、例えば、10分間、例えば、室温のような、混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度で、撹拌し、エタノールを添加し、さらに、例えば、10分間のような一定時間撹拌し;そして所望により、
e) 種晶を添加し、所望により、例えば、5時間以内のような一定時間にわたりエタノールを添加し;そして所望により、
f) 得られた式(II)の二塩酸塩を濾別し、所望により水−エタノール混合物で洗浄し、所望により、例えば、真空におけるように乾燥させて、
請求項1または2に記載の式(II)の二塩酸塩を得ることを含む、請求項3に記載の方法。 - a) 該塩酸を、例えばアセトン/水またはエタノール/水中で式(I)の化合物に添加し;次いで、所望により、
b) 例えば、40〜60℃、例えば、50℃のような混合物の沸点と混合物の凝固点の間の温度で、好ましくは、例えば、0.2〜2時間、例えば、0.5時間のような一定時間加熱し;次いで所望により、
c) さらに、例えば、30〜40℃、例えば、35℃のような混合物の沸点と凝固点の間の温度で、例えば、1〜4時間のような一定時間加熱し、所望により該懸濁液を、例えば、10〜45℃、例えば、35℃のような混合物の沸点と凝固点の間の温度で、例えば、好ましくは12〜72時間、例えば、72時間のような一定時間撹拌し、所望により、その後、該懸濁液を、例えば、室温のような混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度で、例えば、0〜4時間、例えば2時間のような一定時間撹拌し;そして所望により、
d) 濾過し、所望により洗浄および乾燥して、
請求項1または2に記載の式(II)の二塩酸塩を得ることを含む、請求項3に記載の方法。 - 該塩酸が濃塩酸水溶液(36%HCl)であり、アセトン/水混合物(8:2v/v)中の式(I)の化合物に添加し、続いて0.5時間の間、50℃の温度で加熱し、次いで、さらに72時間の間、35℃の温度で加熱し、次いで、2時間の間、室温の温度で該懸濁液を撹拌し、続いて、濾過し、アセトン/水混合物で洗浄し、真空オーブン(例えば40℃、100mbar、16時間)で乾燥させて、請求項1または2に記載の式(II)の二塩酸塩を得ることを含む、請求項3または5に記載の方法。
- 式(I)
- 疾患の処置および/または予防のための、請求項1または2に記載の二塩酸塩の使用。
- 疾患、特に過増殖性および/または血管形成障害の処置および/または予防、さらに具体的に癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵癌、肝細胞癌または乳癌の処置および/または予防のための医薬の製造のための、請求項1または2に記載の二塩酸塩の使用。
- 過増殖性および/または血管形成障害から選択される疾患の処置および/または予防、さらに具体的に癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵癌、肝細胞癌、膵癌、肝細胞癌または乳癌の処置および/または予防のための、請求項1または2に記載の二塩酸塩の使用。
- 請求項1または2に記載の二塩酸塩を含む、医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の二塩酸塩およびさらなる薬物を含む、医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の二塩酸塩および1種以上のさらなる薬物を含む、医薬組み合わせ剤。
- 該さらなる薬物が131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glutoxim、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルボアミド、I−125シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、メチルアミノレブリネート、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ(メトキシペグ−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、ポリサッカライド−K、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムグリシジダゾール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンから選択される、請求項13に記載の医薬組み合わせ剤。
- 対象に請求項1または2に記載の二塩酸塩を治療有効量で投与することを含む、対象における疾患、特に過増殖性および/または血管形成障害の処置および/または予防、さらに具体的に癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵癌、肝細胞癌、膵癌、肝細胞癌または乳癌の処置または予防方法。
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