WO2004024149A1 - Arzneimittel enthaltend disorale und ihre derivate und deren anwendung zur behandlung gutartiger und bosärtiger tumorerkrankungen - Google Patents

Arzneimittel enthaltend disorale und ihre derivate und deren anwendung zur behandlung gutartiger und bosärtiger tumorerkrankungen Download PDF

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disorazole
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Rolf Jansen
Florenz Sasse
Silke Baasner
Peter Schmidt
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Definitions

  • tumors are a fundamental disease of higher organisms in the plant, animal and human kingdoms.
  • the generally recognized multi-step model of cancer development assumes that the accumulation of several mutations in a single cell changes their proliferation and differentiation behavior in such a way that a malignant state with metastasis is ultimately achieved via benign intermediates.
  • the term cancer or tumor hides a clinical picture with more than 200 different individual diseases. Tumor diseases can be benign or malignant.
  • the main tumors are those of the lungs, breast, stomach, cervix, prostate, head and neck, colon and rectum, liver and blood system.
  • the present invention relates to disorazoles - with the exception of disorazole A1 - and derivatives of disorazoles, and to their use as medicaments, in particular for the treatment of benign and malignant tumors in humans and mammals.
  • disorazoles E1 and D1 in particular have an outstanding cytotoxic effect on various human tumor cell lines.
  • the division of ovarian cancer, prostate cancer, glioblastoma, lung cancer and breast cancer cells is among others inhibited.
  • the effect of the disorazoles E1 and D1 is dependent on the cell cycle, even in nanomolar concentrations the cell cycle is stopped in the G2 / M phase and the cancer cells are driven into apoptosis. It was also possible to show that the antiproliferative effect of the claimed disorazoles is based, inter alia, on an effective inhibition of tubulin polymerization.
  • Disorazole E1 is especially active against cell lines resistant to paclitaxel and vindesin. It could be shown according to the invention that disorazole E1 is highly potent in terms of its biological action and can therefore be used as an active ingredient in a medicament for combating cancer.
  • disorazole A1 is unsuitable for use as a cytostatic (G. Hoefle, Annual Report 1999/2000 of the Society for Biotechnological Research GBF, p. 103).
  • Natural products are an important source for new lead structures in pharmaceutical research and are in part also directly suitable for the development of a new drug (Y.-Z. Shu, J. Nat. Prod., 1998. 61, 1053-1071). It is known that many natural products have strong cytotoxic effects (V. J. Ram, S. Kumari, DNP, 2001, 14 (8), 465-482).
  • Disorazole A1 has been reported to have an antiproliferative effect in cellular models (H. Irschik, R. Jansen, K. Gerth, G. Höfle, H. Reichenbach, J. Antibiot. 1995.
  • the compounds according to the invention are suitable, without being restricted to being used as medicaments for the treatment of benign and malignant tumor diseases or other antiproliferative diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are suitable for combating all diseases which are based on the uncontrolled and rapid division of cells and thereby cause pathological conditions.
  • the compounds according to the invention as a single substance or in combination with other cytotoxic substances, for example cisplatin, carboplatin, doxorubicin, ifosfamide, cyclophosphamide, 5-FU, methotrexate and in particular in combination with inhibitors of signal transduction, such as Herceptin, Glivec or Iressa, are not limited to this , are used.
  • cytotoxic substances for example cisplatin, carboplatin, doxorubicin, ifosfamide, cyclophosphamide, 5-FU, methotrexate and in particular in combination with inhibitors of signal transduction, such as Herceptin, Glivec or Iressa, are not limited to this , are used.
  • the compounds according to the invention can be administered as liquid pharmaceutical forms. This is done in the most suitable manner in the form of solutions or suspensions.
  • the compounds according to the invention can preferably be injected into an artery, intra-arterially; into a vein, intravenously as an injection or infusion; into the skin, intracutaneously as an injection; under the skin, subcutaneously as an injection; into the muscle, intramuscularly as an injection; into the abdominal cavity, intraperitoneally as an injection or infusion.
  • the compounds of general formula I according to the invention have at least one asymmetry center, they can be present in the form of their racemates, in the form of the pure enantiomers and / or diastereomers or in the form of mixtures of these enantiomers and / or diastereomers, both in substance and also as pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
  • the mixtures can be present in any mixing ratio of the stereoisomers. If possible, the configuration of each of the double bonds in the compounds according to the invention can be E or Z, independently of one another.
  • the compounds of the invention may be in the form of the tautomers.
  • the invention relates to compounds of the general formula I:
  • Alkylaminothiocarbonyl (Ci-C ⁇ J-alkyl-carbonyl or (CC ö ) - alkoxycarbonyl- (-C-Ce) -alkyl,
  • substitution of the alkyl radical with F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH- (CC 20 ) -alkyl, NH- (C 3 -C 12 ) -cycloalkyl, OH, O- (CC 20 ) -alkyl can be carried out simply or on the same or different atoms several times with the same or different substituents, and the substitution of an aryl radical with F, Cl, Br.
  • X, Y in each case individually, independently of one another or together, oxygen, sulfur, two vicinal hydroxyl groups, two vicinal methoxy groups, are part of a double bond,
  • aryl means aromatic hydrocarbons, including phenyls, naphthyls and anthracenyls.
  • the radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • heteroaryl stands for a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical which contains at least 1, possibly also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, the heteroatoms being the same or different.
  • the heterocycle can also Be part of a bi- or polycyclic system. Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the heteroaryl radical is selected from the group, the pyrrolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl.
  • Base R Alk, OAIk
  • R alk, alkylaryl
  • the corresponding disorazole of the general formula I with a corresponding alkylation halide or alkylaryl halide and a suitable base preferably triethylamine, pyridine, an alcoholate , Sodium hydride or potassium carbonate, are reacted in a suitable solvent, for example dichloromethane, diethyl ether, acetonitrile, / V / V-dimethylformamide between 0 and 100 ° C. (J. Org. Chem. 1971, 36, 284-294).
  • a suitable base preferably triethylamine, pyridine, sodium hydride, one Alcoholate, NaOH in water or potassium carbonate and in a suitable solvent, for example dichloromethane, diethyl ether, acetonitrile, NN-dimethylformamide or solvent mixtures such as dioxan
  • the corresponding disorazole of general formula I with corresponding alkylcarboxylic acid chlorides, alkylcarboxylic acid anhydrides or chloroformates in the presence of a suitable base, preferably triethylamine, pyridine, sodium hydride , an alcoholate, NaOH in water or potassium carbonate and in a suitable solvent, for example dichloromethane, diethyl ether, acetonitrile, NN-dimethylformamide or solvent mixtures such as dioxane-water or THF-water mixtures at a temperature between 0 and 100 ° C. (J.Org. Chem. 1957, 22, 1551; Synth. Commun. 1997, 27, 2777; J.Org. Chem. 1961, 24, 774).
  • Disorazoles such as, for example, disorazole E1 are preferably used as an active ingredient in a finished medicament for the treatment of malignant tumor diseases such as breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, skin cancer, prostate cancer, colon cancer, kidney cell cancer, liver cancer, pancreatic cancer and cancer of the brain.
  • malignant tumor diseases such as breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, skin cancer, prostate cancer, colon cancer, kidney cell cancer, liver cancer, pancreatic cancer and cancer of the brain.
  • the active ingredient is present as a lyophilisate together with auxiliary substances known to the person skilled in the art in an injection bottle and is dissolved with physiological saline solution before use, then diluted in an injection bag and administered to the patient with a cannula into the vein.
  • the dosage is between 0.1 mg and 100 mg of active ingredient per m 2 .
  • the duration of the infusion depends on the objective criteria of the disease.
  • disorazoles such as disorazole E1 as an active ingredient in a finished drug for the treatment of inflammatory diseases.
  • inflammatory respiratory diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, eczema, allergic angiitis, inflammation mediated by eosinophils such as eosinophilic pneumonia and PIE syndrome (pulmonary infiltration with eosinophilia), urticitis, ulcer and proliferative skin diseases such as psoriasis and keratosis.
  • inflammatory respiratory diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, eczema, allergic angiitis, inflammation mediated by eosinophils such as eosinophilic pneumonia and PIE syndrome (pulmonary infiltration with eosinophilia), urticitis, ulcer and proliferative skin diseases
  • disorazoles such as disorazole E1 as an active ingredient in a finished drug with an immunomodulatory effect for the treatment of immune and autoimmune diseases.
  • diseases can include, for example, joint inflammation such as arthritis and rheumatoid arthritis and other arthritic diseases such as rheumatoid spondylitis and osteoarthritis.
  • disorazoles such as, for example, disorazole E1 as an active ingredient in a finished medicinal product, which can be used to treat infections such as viral infections and parasite infections, for example to treat malaria, infection-related fever, infection-related muscle pain, HIV infections (AIDS) and cachexia.
  • infections such as viral infections and parasite infections, for example to treat malaria, infection-related fever, infection-related muscle pain, HIV infections (AIDS) and cachexia.
  • Parenteral, transdermal, topical, inhalative and intranasal preparations are preferred for the application of the compounds according to the invention.
  • the preparation, filling and sealing of the preparations takes place under the usual antimicrobial and aseptic conditions.
  • the pharmaceutical forms optionally contain auxiliaries, such as, inter alia, solvents, solution accelerators, solubilizers, emulsifiers, wetting agents, antifoams, gelling agents, thickeners, puffers, salt formers, preservatives, antioxidants, colorants, flavorings and
  • auxiliaries such as, inter alia, solvents, solution accelerators, solubilizers, emulsifiers, wetting agents, antifoams, gelling agents, thickeners, puffers, salt formers, preservatives, antioxidants, colorants, flavorings and
  • the medicaments according to the invention can be applied to the skin in a suitable dosage form, epicutaneously as a solution, suspension, emulsion, foam, ointment, paste or plaster; through the nasal mucosa, nasally as drops, ointments or spray; via the bronchial and alveolar epithelium, pulmonary or by inhalation as aerosol or inhalation; via the conjunctiva, conjunctival as eye drops, eye ointment, eye tablets, Lamellae or eyewash; into an artery, intraarterially as an injection; into a vein, intravenously as an injection or infusion, paravenously as an injection or infusion; into the skin, intracutaneously as an injection or implant; under the skin, subcutaneously as an injection or implant; in the muscle, intramuscularly as an injection or implant; into the abdominal cavity, intraperitoneally as an injection or infusion.
  • the compounds of general formula I according to the invention can be used as a single substance or in combination with other cytotoxic substances, e.g. Paclitaxel, docetaxel, vincristine, vindesine, cisplatin, carboplatin, doxorubicin, ifosfamide, cyclophosphamide, 5-FU, methotrexate or in combination with immunomodulators or antibodies and in particular in combination with signal transduction inhibitors, e.g. Herceptin, Glivec or Iressa can be used.
  • cytotoxic substances e.g. Paclitaxel, docetaxel, vincristine, vindesine, cisplatin, carboplatin, doxorubicin, ifosfamide, cyclophosphamide, 5-FU, methotrexate or in combination with immunomodulators or antibodies and in particular in combination with signal transduction inhibitors, e.g. Herceptin, Glivec or Iressa can be used.
  • Preparations for parenteral administration of disorazoles such as, for example, disorazole E1 can be administered in separate dosage unit forms, e.g. There are ampoules or vials. Solutions of the active ingredient are preferably used, preferably aqueous solutions and especially isotonic solutions or suspensions. These injection forms can be made available as ready-to-use preparations or can be prepared with the desired solvent or suspending agent just before use by mixing the active compound, for example the lyophilisate, optionally with other solid carriers.
  • disorazoles such as, for example, disorazole E1
  • aqueous or oily solutions or as aqueous or oily suspensions. They can also be in the form of lyophilisates which are prepared with the appropriate solvent or suspending agent before use.
  • Biological effects of the compounds according to the invention can be present as aqueous or oily solutions or as aqueous or oily suspensions. They can also be in the form of lyophilisates which are prepared with the appropriate solvent or suspending agent before use.
  • the compounds of the invention were tested for their anti-proliferative activity in a proliferation test on established tumor cell lines (D.A. Scuderio et al. Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833).
  • the test used determines the cellular dehydrogenase activity and enables a determination of the cell vitality and indirectly the cell number.
  • the cell lines used as examples are the human cervical carcinoma cell line KB / HeLa (ATCC CCL17), the ovarian adenocarcinoma cell line SKOV-3 (ATCC HTB77), the human glioblastoma cell line SF-268 (NCI 503138) and the lung carcinoma cell line NCI -H460 (NCI 503473) and the human colon adenocarcinoma cell line RKOP27.
  • Table 1 shows the cytotoxic or growth-inhibiting activity of the compounds described and of reference compounds. The results show a very potent inhibition of the proliferation of selected tumor cell lines by the substances according to the invention.
  • Disorazole E1 0.00005 0.000016 0.00012 0.00003 0.00006
  • Disorazole D1 0.00015 0.0001 0.00022 0.00015 0.0003
  • Disorazole A1 0.00015 0.0002 0.00027 0.00015 0.00025
  • the substances according to the invention were investigated against multi-drug-resistant cell lines (MDR) in comparison to the non-resistant wild-type cell lines.
  • MDR multi-drug-resistant cell lines
  • the cell lines examined are the acute myeloid leukemia cell line LT12 and the resistant line LT12 / mdr.
  • the murine P388 cell line methyl-cholanthrene-induced lymphoid neoplasm
  • the doxorubicin-resistant P388 were used as test systems.
  • Table 2 Inhibitory effects of disorazole E1 and reference substances in the XTT proliferation test on non-resistant and resistant tumor cell lines.
  • Disorazole E1 shows a very potent inhibitory effect on all cell lines tested, while the classic tubulin inhibitors such as paclitaxel or vincristine show a strongly reduced effect and cross-resistance on the MDR1 cell lines.
  • the cell cycle involves the development of the cell from one cell generation to the next.
  • the cell During the resting phase (G0) and pre-synthetic phase (G1) the cell has a diploid set of chromosomes (2c).
  • the amount of DNA is increased by replication.
  • the S phase ends when the premitotic phase (G2M) is reached, in which the cell has a reduplicated chromosome population (4c) and doubled DNA content.
  • G2M premitotic phase
  • M mitosis phase
  • the reduplicated chromosomes are evenly divided into two daughter cells, which then each show a diploid DNA content and are in the G01 phase, so that the cell cycle can start again.
  • KB / HeLa cells were treated with the test substances in different concentrations (0.1-1000 nM) for 24 hours at 37 ° C.
  • the percentage of cells locked in the G2 / M phase of the cell cycle after treatment with reference or selected test substances is as follows
  • Example EC 50 in [nM] (50% cells in G2 / M)
  • Cells can be locked in the G2 / M phase.
  • the compounds according to the invention have the highest activities compared to the reference compounds.
  • Disorazole E1 in particular inhibits the cell cycle in the G2 / M phase in extremely low concentrations.
  • Disorazole E1 (D-42805): 0.25mg / kg; i.V .: day 0, 7; 8 dead (day
  • Disorazole E1 (D-42805): 0.1mg / kg; IV: day 0.7, 14; no deaths
  • Disorazole E1 (D-42805): 0.05mg / kg; i.v .: day 0,7,14; no deaths
  • disorazole E1 was tested for mutagenicity in a fluctuation assay against mutant strains TA98 and TA100 of the bacterium Salmonella typhimurium at three concentrations (2.5; 5 and 10 ⁇ M).
  • the mutagenicity studies were also carried out in the presence of the rat liver enzyme S9. The results are summarized in Table 5 below:
  • Disorazole E1 shows under the described assay conditions in the above. Concentrations no effects, it is therefore AMES test inactive.
  • Disorazole E1 1 119.6 95.9
  • HepG2 human hepatocellular carcinoma cells

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Abstract

Gegenstand der Erfindung sind Disorazole der allgemeinen Formel I, die als Arzneimittel bevorzugt zur Behandlung von Tumorerkrankungen, insbesondere bei Arzneimittelresistenz gegen andere Wirkstoffe und bei metastasierendem Karzinom eingesetzt werden. Die möglichen Anwendungen sind nicht auf Tumorerkrankungen beschränkt. (I)

Description

ARZNEIMITTEL ENTHALTEND DISORALE UND IHRE DERIVATE UND DEREN ANWENDUNG ZUR BEHANDLUNG GUTARTIGER UND BÖSARTIGER TUMORERKRANKUNGEN
Für die nächsten Jahre wird ein dramatischer Anstieg der Tumorerkrankungen und der Tumor bedingten Todesfälle weltweit erwartet. In 2001 waren weltweit etwa 10 Mio Menschen an Krebs erkrankt und über 6 Mio Menschen sind an dieser Erkrankung gestorben. Die Entwicklung von Tumoren ist eine fundamentale Erkrankung höherer Organismen im Pflanzen-, im Tierreich und beim Menschen. Das allgemein anerkannte Mehrschrittmodell der Krebsentstehung geht davon aus, daß durch Anhäufung von mehreren Mutationen in einer einzelnen Zelle diese so in ihrem Proliferations- und Differenzierungsverhalten geändert wird, daß letztendlich über benigne Zwischenstufen ein maligner Zustand mit Metastasierung erreicht wird. Hinter dem Begriff Krebs oder Tumor verbirgt sich ein Krankheitsbild mit mehr als 200 verschiedenen Einzelerkrankungen. Tumorerkrankungen können gutartig oder bösartig verlaufen. Die wichtigsten Tumoren sind die der Lunge, der Brust, des Magens, des Gebärmutterhalses, der Prostata, des Kopfes und Halses, des Dick- und Enddarmes, der Leber und des Blutsystems. Hinsichtlich Verlauf, Prognose und Therapieverhalten gibt es große Unterschiede. Mehr als 90% der erkannten Fälle betreffen solide Tumoren, die insbesondere in fortgeschrittenem Stadium bzw. bei Metastasierung schwer oder nicht therapierbar sind. Die drei Säulen der Krebsbekämpfung sind nach wie vor operative Entfernung, Bestrahlung und Chemotherapie. Trotz großer Fortschritte ist es bisher nicht gelungen, Medikamente zu entwickeln, die bei den weitverbreiteten soliden Tumoren eine deutliche Verlängerung der Überlebenszeit oder gar komplette Heilung bewirken. Es ist deshalb sinnvoll, neue Arzneimittel zur Bekämpfung der Krebserkrankung zu erfinden.
Die vorliegende Erfindung betrifft Disorazole - mit Ausnahme von Disorazol A1 - und Derivate der Disorazole, sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren am Menschen und Säugetier.
Es wurde jetzt überraschend gefunden, daß insbesondere die Disorazole E1 und D1 eine herausragende zytotoxische Wirkung an verschiedenen humanen Tumorzelllinien besitzen. In nano- bzw. picomolaren Konzentrationen wird die Teilung u.a. von Ovarialkarzinom, Prostatakarzinom, Glioblastom, Lungenkarzinom und Brustkrebszellen gehemmt. Die Wirkung der Disorazole E1 und D1 ist dabei Zellzyklus-abhängig, bereits in nanomolaren Konzentrationen wird der Zellzyklus in der G2/M-Phase angehalten und die Krebszellen in die Apoptose getrieben. Es konnte ferner gezeigt werden, daß die antiproliferative Wirkung der beanspruchten Disorazole u.a. auf einer effektiven Hemmung der Tubulin-Polymerisation beruht. Disorazol E1 ist insbesondere auch gegen paclitaxel- und vindesin-resistente Zelllinien hoch aktiv. Es konnte erfinderisch gezeigt werden, dass Disorazol E1 hinsichtlich der biologischen Wirkung hochpotent ist und damit eine Anwendung als Wirkstoff in einem Medikament zur Bekämpfung von Krebserkrankungen möglich ist.
Dies gilt insbesondere, da Disorazol A1 für eine Anwendung als Zytostatikum ungeeignet ist (G. Hoefle, Jahresbericht 1999/2000 der Gesellschaft für Biotechnologische Forschung GBF, S. 103).
Im Therapieversuch, mit zum Beispiel NCI-H460 Tumor Xenograft tragenden Nacktmäusen - aber nicht darauf beschränkt - konnte hingegen für i.v. appliziertes Disorazol E1 eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums auch bei Dosen beobachtet werden, die keine Gewichtsabnahme oder gar Letalität erzeugten.
Naturstoffe stellen eine bedeutende Quelle für neue Leitstrukturen in der Pharmaforschung dar und sind zum Teil auch direkt für die Entwicklung eines neuen Medikaments geeignet (Y.-Z. Shu, J. Nat. Prod., 1998. 61 , 1053-1071). Es ist bekannt, dass viele Naturstoffe starke zytotoxische Wirkung besitzen ( V. J. Ram, S. Kumari, DNP, 2001, 14(8), 465-482).
Aus dem Bakterium des Stammes Sorangium cellulosum So ce12 werden bekanntermaßen Naturstoffe der Gruppe der Disorazole isoliert (R. Jansen, H. Irschik, H. Reichenbach, V. Wray, G. Höfle, Liebigs Ann. Chem., 1994. (8), 759-773). Insgesamt wurden 29 Disorazole isoliert und physiko-chemisch charakterisiert. Für das Disorazol A1 wurde berichtet, daß es eine antiproliferative Wirkung in zellulären Modellen besitzt (H. Irschik, R. Jansen, K. Gerth, G. Höfle, H. Reichenbach, J. Antibiot. 1995. 48(1), 31-35; Y. A. Elnakady, Dissertation, T.U. Braunschweig, 2001). Eine Anwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen wurde aber weder offenbart noch nahe gelegt. Eine biologische Untersuchung der anderen Disorazole erfolgte nicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet, ohne darauf beschränkt zu sein, als Arzneimittel zur Behandlung von gut- und bösartigen Tumorerkrankungen oder anderen antiproliferativen Erkrankungen am Menschen und Tier eingesetzt zu werden. Grundsätzlich eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von allen Erkrankungen, die auf der unkontrollierten und schnellen Teilung von Zellen beruhen und dadurch pathologische Zustände hervorrufen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Einzelsubstanz oder in Kombination mit weiteren cytotoxischen Substanzen, z.B. Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Ifosfamid, Cyclophosphamid, 5-FU, Methotrexat und insbesondere in Kombination mit Hemmstoffen der Signaltransduktion, wie z.B. Herceptin, Glivec oder Iressa aber nicht darauf beschränkt, eingesetzt werden.
Auch synthetische und semisynthetische Analoge der Disorazole besitzen
> antiproliferative Wirkung. Durch gezielte Abänderung der Molekülgestalt können wichtige Eigenschaften wie biologische Hemmwirkung, Stabilität und biophysikalische Eigenschaften moduliert werden. Auf diese Weise sind therapeutisch wertvolle Derivate der Ausgangsverbindungen erhältlich. Ein weiteres Ziel der Derivatisierung besteht darin, mögliche toxische Nebenwirkungen abzumildern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als flüssige Arzneiformen verabreicht werden. Dies erfolgt in der jeweils geeigneten Weise in Form von Lösungen oder Suspensionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer geeigneten Darreichungsform bevorzugt in eine Arterie, intraarteriell als Injektion; in eine Vene, intravenös als Injektion oder Infusion; in die Haut, intracutan als Injektion; unter die Haut, subcutan als Injektion; in den Muskel, intramusculär als Injektion; in die Bauchhöhle, intraperitoneal als Injektion oder Infusion verabreicht werden.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mindestens ein Asymmetriezentrum aufweisen, können sie in Form ihrer Racemate, in Form der reinen Enantiomeren und/oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren und/oder Diastereomeren vorliegen, und zwar sowohl in Substanz als auch als pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen. Die Mischungen können in jedem beliebigen Mischungsverhältnis der Stereoisomeren vorliegen. Sofern möglich, kann die Konfiguration jeder der Doppelbindungen in den erfindungsgemäßen Verbindungen unabhängig voneinander jeweils E oder Z sein.
Sofern möglich, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Tautomeren vorliegen.
Gemäß einer Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I:
Figure imgf000005_0001
Formel I worin unabhängig voneinander
R1 :
(i) Wasserstoff
(ii) OR4
(iii) Teil einer Doppelbindung zu C5'
R2, R3 und R4:
(i) Wasserstoff
(ii) unsubstituiertes oder substituiertes (Ci-CβJ-Alkyl,
(iii) mit ein oder mehreren Fluoratomen substituiertes (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethylgruppe, (iv) unsubstituiertes oder substituiertes (Cι-C4)-Alkyl-(C6-Ci4)-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes (CrC4)-Alkyl-Heteroaryl, (v) (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C4)-
Alkylaminothiocarbonyl, (Ci-CβJ-Alkyl-carbonyl oder (C Cö)- Alkoxycarbonyl-(Cι-Ce)-alkyl,
wobei die Substitution des Alkylrestes mit F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-(C C20)-Alkyl, NH-(C3-C12)-Cycloalkyl, OH, O-(C C20)-Alkyl einfach oder an gleichen oder verschiedenen Atomen mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen kann, und wobei die Substitution eines Arylrestes mit F, Cl, Br. I, CN, NH2, NH-(Cι-C20)-Alkyl, OH, O-(d-C20)-Alkyl und/oder (C3-C8)- Heterocyclyl mit 1 bis 5 Heteroatomen, bevorzugt Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel einfach oder an gleichen oder verschiedenen Atomen mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen kann,
und
X, Y: jeweils einzeln unabhängig voneinander oder gemeinsam Sauerstoff, Schwefel, zwei vicinale Hydroxygruppen, zwei vicinale Methoxygruppen, Teil einer Doppelbindung sind,
wobei eine Verbindung ausgeschlossen ist, in der R1 für Methoxy, R2, R3 für Wasserstoff, X für Sauerstoff und Y für den Teil einer Doppelbindung stehen.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle, Naphthyle und Anthracenyle. Die Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein.
Der Ausdruck „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, dass der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Acridinyl.
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I, die in der folgenden Auswahl getroffen sind:
(1) Disorazol E1
Figure imgf000007_0001
Formel II: Disorazol E1
(2) Disorazol D1
Figure imgf000007_0002
Formel III: Disorazol D1 (3) Disorazol A1 ist ausdrücklich nicht Gegenstand dieser Erfindung.
Figure imgf000008_0001
Formel IV: Disorazol A1
Die erfindungsgemäßen synthetischen und semisynthetischen Analoga der Disorazole der allgemeinen Formel la, Ib und Ic lassen sich gemäß dem Schema 1 herstellen:
Figure imgf000009_0001
Formel la
Har "R
Base R: Alk, OAIk
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Formel Ib
Base R-Hal
R: Alk, Alkylaryl
Figure imgf000009_0004
Formel Ic
Schema 1
Ausgehend von den Disorazolen der allgemeinen Formel I können diese gemäß dem Fachmann bekannter Vorgehensweise zu den erfindungsgemässen Folgeprodukten gemäss Formel la, Ib und Ic umgesetzt werden, wobei der Wasserstoff an R2, R3 und R4 substitiuiert wird. So kann, wenn das Produkt substituierte Disorazole gemäß Formel Ic mit R2, R3 und R4 = Alkyl bzw. Alkylaryl sein sollen, das entsprechende Disorazol der allgemeinen Formel I mit einem entsprechenden Alkylierungshalogenid oder Alkylarylhalogenid und einer geeigneten Base, vorzugsweise Triethylamin, Pyridin, einem Alkoholat, Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Diethylether, Acetonnitril, /V/V-Dimethylformamid zwischen 0 und 100°C umgesetzt werden (J. Org. Chem. 1971 , 36, 284-294).
So kann, wenn das Produkt substituierte Disorazole gemäß Formel Ib mit R2, R3 und R4 = Carbamat, Thiocarbamat sein sollen, das entsprechende Disorazol der allgemeinen Formel I mit entsprechenden Isocyanaten oder Isothiocyanaten in Gegenwart einer geeigneten Base, vorzugsweise Triethylamin, Pyridin, Natriumhydrid, einem Alkoholat, NaOH in Wasser oder Kaliumcarbonat und in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Diethylether, Acetonitril, NN- Dimethylformamid bzw. Lösungsmittelgemischen, wie Dioxan-Wasser oder THF- Wasser-Gemischen bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C umgesetzt werden (DE2040175, Rocz. Chem. 1972, 46, 717; Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3745).
Oder es kann, wenn das Produkt substituierte Disorazole gemäß Formel la mit R2, R3 und R4 = Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet, das entsprechende Disorazol der allgemeinen Formel I mit entsprechenden Alkylcarbonsäurechloriden, Alkylcarbonsäureanhydriden oder Chlorformiaten in Gegenwart einer geeigneten Base, vorzugsweise Triethylamin, Pyridin, Natriumhydrid, einem Alkoholat, NaOH in Wasser oder Kaliumcarbonat und in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Diethylether, Acetonitril, NN- Dimethylformamid bzw. Lösungsmittelgemischen, wie Dioxan-Wasser oder THF-Wasser-Gemischen bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C umgesetzt werden (J.Org. Chem. 1957, 22, 1551; Synth. Commun. 1997, 27, 2777; J.Org. Chem. 1959, 24, 774).
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden, ohne darauf beschränkt zu sein. Beispiele Einsatzmöglichkeiten
Beispiel 1
Bevorzugt werden Disorazole wie zum Beispiel Disorazol E1 als Wirkstoff in einem Fertigarzneimittel zur Behandlung von bösartigen Tumorerkrankungen wie Brustkrebs, Lungenkrebs, Eierstockkrebs, Hautkrebs, Prostatakrebs, Dickdarmkrebs, Nierenzellkrebs, Leberkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Krebserkrankungen des Gehirns verwendet.
In einer bevorzugten Applikationsform liegt der Wirkstoff als Lyophilisat zusammen mit dem Fachmann bekannten Hilfsstoffen in einer Injektionsflasche vor und wird vor Anwendung mit physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst, dann in einem Injektionsbeutel verdünnt und dem Patienten mit Hilfe einer Kanüle in die Vene verabreicht. Die Dosierung liegt je nach Stadium der Tumorerkrankung und dem Gesundheitszustand des Patienten zwischen 0.1 mg und 100 mg Wirkstoff pro m2 . Die Infusionsdauer richtet sich nach den objektiven Kriterien der Erkrankung.
Beispiel 2
Anwendung von Disorazolen wie zum Beispiel Disorazol E1 als Wirkstoff in einem Fertigarzneimittel zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen. Hierzu gehören beispielsweise entzündliche Atemwegserkrankungen wie Asthma bronchiale, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, Ekzeme, allergische Angiitis, durch Eosinophile vermittelte Entzündungen wie eosinophile Pneumonie und PIE-Syndrom (Pulmonale Infiltration mit Eosinophilie), Urtikaria, ulcerative Colitis, die Crohn-Krankheit und proliferative Hauterkrankungen wie Psoriasis und Keratosis.
Beispiel 3
Anwendung von Disorazolen wie zum Beispiel Disorazol E1 als Wirkstoff in einem Fertigarzneimittel mit immunmodulatorischer Wirkung zur Behandlung von Immun- und Autoimmunerkrankungen. Zu solchen Erkrankungen können beispielsweise Gelenksentzündungen wie Arthritis und rheumatoide Arthritis sowie andere arthritische Erkrankungen wie rheumatoide Spondylitis und Osteoarthritis gehören. Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind die Behandlung von Patienten, die unter Sepsis, septischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Atemnotsyndrom, Asthma und anderen chronischen pulmonalen Erkrankungen, Knochenresorptions-Krankheiten oder Transplantat-Abstoßungsreaktionen oder anderen Automimmunerkrankungen, wie Lupus erythematosus, Multiple Sclerose, Glomerulonephritis und Uveitis, Insulin abhängigem Diabetes mellitus sowie chronischer Demyelinisierung leiden.
Beispiel 4
Anwendung von Disorazolen wie zum Beispiel Disorazol E1 als Wirkstoff in einem Fertigarzneimittel, das zur Therapie von Infektionen wie Virusinfektionen und Parasiten- Infektionen, beispielsweise zur Therapie von Malaria, infektionsbedingtem Fieber, infektionsbedingten Muskelschmerzen, HIV Infektionen (AIDS) und Kachexien eingesetzt werden kann.
Herstellung
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen bevorzugt parenterale, transdermale, topische, inhalative und intranasale Zubereitungen in Frage. Die Herstellung, Abfüllung und Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen.
Die Arzneiformen enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen Bestandteil je nach eingesetzter galenischer Form gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie unter anderem Lösungsmittel, Lösungsbeschleuniger, Lösungsvermittler, Emulgatoren, Netzmittel, Antischaummittel, Gelbildner, Verdickungsmittel, Püffer, Salzbildner, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, Geschmacks- und
Geruchskorrigentien. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt von der gewählten galenischen Form ab und orientiert sich an den dem Fachmann bekannten Rezepturen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in einer geeigneten Darreichungsform auf die Haut, epicutan als Lösung, Suspension, Emulsion, Schaum, Salbe, Paste oder Pflaster; über die Nasenschleimhaut, nasal als Tropfen, Salben oder Spray; über das Bronchial- und Alveolarepithel, pulmonal oder per inhalationem als Aerosol oder Inhalat; über die Conjunctiva, conjunctival als Augentropfen, Augensalbe, Augentabletten, Lamellae oder Augenwasser; in eine Arterie, intraarteriell als Injektion; in eine Vene, intravenös als Injektion oder Infusion, paravenös als Injektion oder Infusion; in die Haut, intracutan als Injektion oder Implantat; unter die Haut, subcutan als Injektion oder Implantat; in den Muskel, intramusculär als Injektion oder Implantat; in die Bauchhöhle, intraperitoneal als Injektion oder Infusion verabreicht werden.
In der Tumortherapie können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Einzelsubstanz oder in Kombination mit weiteren cytotoxischen Substanzen, wie z.B. Paclitaxel, Docetaxel, Vincristin, Vindesin, Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Ifosfamid, Cyclophosphamid, 5-FU, Methotrexat bzw. in Kombination mit Immunomodulatoren oder Antikörpern und insbesondere in Kombination mit Hemmstoffen der Signaltransduktion , wie z.B. Herceptin, Glivec oder Iressa eingesetzt werden.
Beispiel 5
Zubereitungen zur parenteralen Applikation von Disorazolen wie zum Beispiel Disorazol E1 , können in separaten Dosiseinheitsformen wie z.B. Ampullen oder Vials vorliegen. Vorzugsweise werden Lösungen des Wirkstoffes verwendet, bevorzugt wässrige Lösungen und vor allem isotonische Lösungen oder auch Suspensionen. Diese Injektionsformen können als Fertigpräparat zur Verfügung gestellt werden oder erst direkt vor der Anwendung durch Mischen der wirksamen Verbindung, zum Beispiel des Lyophilisates, gegebenenfalls mit weiteren festen Trägerstoffen, mit dem gewünschten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.
Beispiel 6
Zubereitungen zur intranasalen Applikation von Disorazolen wie zum Beispiel Disorazol E1 , können als wäßrige oder ölige Lösungen bzw. als wäßrige oder ölige Suspensionen vorliegen. Sie können auch als Lyophilisate vorliegen, die vor der Anwendung mit dem geeigneten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden. Biologische Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 7 Antiproliferative Wirkung an verschiedenen Tumorzelllinien
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem Proliferationstest an etablierten Tumorzelllinien auf ihre anti-proliferative Aktivität hin untersucht (D.A. Scuderio et al. Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833). Der verwendete Test bestimmt die zelluläre Dehydrogenase-Aktivität und ermöglicht eine Bestimmung der Zellvitalität und indirekt der Zellzahl. Bei den beispielhaft verwendeten Zelllinien handelt es sich um die humane Cervixkarzinom Zelllinie KB/HeLa (ATCC CCL17), die ovariale Adeno-karzinomzelllinie SKOV-3 (ATCC HTB77), die humane Glioblastom Zelllinie SF-268 (NCI 503138), die Lungenkarzinom Zelllinie NCI-H460 (NCI 503473) und die humane Colon Adenokarzinom Zelllinie RKOP27.
In Tabelle 1 ist die zytotoxische bzw. wachstumshemmende Aktivität der beschriebenen Verbindungen sowie von Referenzverbindungen gezeigt. Die Ergebnisse zeigen eine sehr potente Hemmung der Proliferation ausgewählter Tumorzelllinien durch die erfindungsgemäßen Substanzen.
Beispiel XTT Proliferationsassay, EC50 in [μg/ml]
KB/Hela SKOV3 SF-268 NCI-H460 RKOP27
Disorazol E1 0.00005 0.000016 0.00012 0.00003 0.00006
Disorazol D1 0.00015 0.0001 0.00022 0.00015 0.0003
Disorazol A1 0.00015 0.0002 0.00027 0.00015 0.00025
Paclitaxel 0.01 0,01 0.01 0.01
Vindesin 0.002 0.002 0.005 0.006
Tabelle 1 : Proliferationshemmung erfindungsgemäßer Substanzen im XTT Zytotoxizitätstest an humanen Tumorzellinien Beispiel 8 Antiproliferative Wirkung an MDR Tumorzelllinien
Zur weiteren Charakterisierung wurden die erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber multi-drug-resistenten Zelllinien (MDR) im Vergleich zu den nicht-resistenten Wildtypzelllinien untersucht.
Bei den untersuchten Zelllinien handelt es sich um die akute myeloische Leukaemie Zelllinie LT12 und um die resistente Linie LT12/mdr. Außerdem wurden die murine P388 Zelllinie (methyl-cholanthrene-induced lymphoid neoplasm) sowie die Doxorubicin-resistente P388 als Testsysteme herangezogen.
In der nachfolgenden Tabelle 2 sind die Ergebnisse zusammengefaßt dargestellt:
Figure imgf000015_0001
Tabelle 2: Hemmwirkung von Disorazol E1 und Referenzsubstanzen im XTT Proliferationstest an nicht-resistenten und resistenten Tumorzelllinien.
Disorazol E1 zeigt eine sehr potente Hemmwirkung an allen getesteten Zelllinien, während bei den klassischen Tubulin-Inhibitoren wie Paclitaxel oder Vincristin eine stark verminderte Wirkung und Kreuzresistenzen an den MDR1 Zelllinien zu erkennen sind.
Beispiel 9 Inhibierung der Polymerisation von Tubulin
Die Substanzen wurden in einem in-vitro Test auf Hemmung der Polymerisation von Rinder-ß-Tubulin getestet (D.M. Bollag et al. Cancer Res. 1995, 55, 2325-2333). In diesem Test wird durch Zyklen von Polymerisation und Depolymerisation aufgereinigtes Tubulin eingesetzt, welches durch Zugabe von GTP und Erwärmung zur Polymerisation gebracht wird. In Tabelle 3 sind die EC50 Werte der Polymerisationshemmung von ß- Tubulin mit 30% assoziierten Proteinen (MAPs) angegeben. Substanzen EC50 in [μg/ml] Mit 30% MAPs
Disorazol E1 1.50
Disorazol D1 2.50
Disorazol A1 4.8
Vindesin 0.40
Versuche: n=2
Tabelle 3: Hemmung der Polymerisation von ß-Tubulin mit 30% MAPs
Die Ergebnisse zeigen, daß die Disorazole E1 und D1 die Tubulin-Polymerisation bei niedrigen Konzentrationen hemmen.
Beispiel 10 Zellzyklusanalyse
Der Zellzyklus umfaßt die Entwicklung der Zelle von einer Zeilgeneration zur nächsten. Während der Ruhephase (G0) und präsynthetischen Phase (G1) besitzt die Zelle einen diploiden Chromosomensatz (2c). In der Synthesephase (S) wird die DNA Menge durch Replikation vermehrt. Die S-Phase endet mit Erreichen der prämitotischen Phase (G2M), in der die Zelle einen reduplizierten Chromosomenbestand (4c) und verdoppelten DNA-Gehalt aufweist. In der nachfolgenden, kurz dauernden Mitosephase (M) kommt es zur gleichmäßigen Aufteilung der reduplizierten Chromosomen auf zwei Tochterzellen, die dann jeweils wieder einen diploiden DNA Gehalt zeigen und sich in der G01-Phase befinden, so daß der Zellzyklus neu beginnen kann.
Für die Zellzyklusanalyse wurden KB/HeLa Zellen mit den Testsubstanzen in unterschiedlichen Konzentrationen (0.1-1000 nM) 24 Stunden bei 37°C behandelt.
Der prozentuale Anteil der in der G2/M Phase des Zellzyklus arretierten Zellen nach Behandlung mit Referenz- oder ausgewählten Testsubstanzen ist in der nachfolgenden
Tabelle 4 dargestellt. Die Ergebnisse wurden mit einer speziellen Analysesoftware (ModFit™) ausgewertet. Beispiel EC50 in [nM] (50% cells in G2/M)
Disorazol E1 1.6
Paclitaxel 46
Vindesin 3.0
Tabelle 4: Konzentration bei der 50% der
Zellen in der G2/M Phase arretiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die höchste Aktivitäten im Vergleich zu den Referenzverbindungen auf. Insbesondere Disorazol E1 hemmt in äußerst niedrigen Konzentrationen den Zellzyklus in der G2/M Phase.
Beispiel 11 In vivo Ergebnisse
Die in-vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an humanen und murinen Xenograft Modellen überprüft.
Im Therapieversuch, mit NCI-H460 Tumor Xenograft tragenden Nacktmäusen konnte für i.v. appliziertes Disorazol E1 eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums auch bei Dosen beobachtet werden, die keine signifikante Gewichtsabnahme oder gar Letalität erzeugten.
Abbildung 1: In-vivo Behandlungsversuch mit Disorazol E1 im NCI-H460 Tumorxenograft Modell an Nacktmäusen
Figure imgf000018_0001
20 25
Tage nach Randomisierung
Disorazol E1 (D-42805): 0.25mg/kg; i.V.: Tag 0, 7; 8 Tote (day
11 ,12,13)
Disorazol E1 (D-42805): 0.1mg/kg; i.V.: Tag0,7,14; keine Todesfälle
Disorazol E1 (D-42805): 0.05mg/kg; i.v.: Tag 0,7,14; keine Todesfälle
Kontrolle: 0.9%ige Kochsalzlösung mit 3.3% DMSO, 10 ml/kg; n = 8 Tiere/Gruppe
Beispiel 12 AMES-Test
Zur Abschätzung möglicher Nebenwirkungen wurde Disorazol E1 in einem Fluktuationsassay gegenüber den Mutanten-Stämmen TA98 und TA100 des Bakteriums Salmonella typhimurium bei drei Konzentrationen (2.5; 5 und 10μM) auf Mutagenität hin untersucht. Die Mutagenitätsuntersuchungen wurden ferner in Gegenwart des Rattenleberenzyms S9 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 5 zusammengestellt:
Figure imgf000019_0001
Tabelle 5: Untersuchung von Disorazol E1 auf Mutagenität
Disorazol E1 zeigt unter den beschriebenen Assay-Bedingungen in o.g. Konzentrationen keine Effekte, sie ist somit AMES-Test inaktiv.
Beispiel 13 Einfluß auf Protein Biosynthese und nicht-proliferierende Zellen
Zur Abschätzung des möglichen Nebenwirkungspotentials wurde der Einfluß von Disorazol E1 auf nicht-proliferierende Zellen und auf die Proteinbiosynthese untersucht (Tabelle 6).
Substanz Konz. Überlebende Zellen Protein [μM] Primäre Humane Synthese2 Hepatocyteri Durchschnitt Durchschnitt % von Kontrolle % von Kontrolle
Disorazol E1 1 119.6 95.9
1) Getestet mit alamarBlue, humane primäre Hepatocyten, n = 3;
2) Getestet über die Incorporation von 4C- ethionin, humane hepatocellulare Karzinomzellen (HepG2), n =2;
Tabelle 6: Einfluß von Disorazol E1 auf nicht-proliferierende Zellen und auf die Proteinbiosynthese
Die Ergebnisse der Tabelle 6 zeigen, daß sich Disorazol E1 weder negativ auf die Protein Biosynthese noch auf das Überleben nicht-proliferierender Zellen auswirkt.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Disorazol-Derivat der allgemeinen Formel I
Figure imgf000020_0001
Formel I worin unabhängig voneinander
R1 :
(i) Wasserstoff
(ii) OR4
(iii) Teil einer Doppelbindung zu C5'
R2, R3 und R4:
(i) Wasserstoff
(ii) unsubstituiertes oder substituiertes (Cι-Cβ)-Alkyl,
(iii) mit ein oder mehreren Fluoratomen substituiertes (CrC4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethylgruppe, (iv) unsubstituiertes oder substituiertes (Cι-C4)-Alkyl-(C6-Ci4)-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes (Cι-C4)-Alkyl-Heteroaryl,
(v) (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (C C4)-Alkylaminocarbonyl, (C C4)-
Alkylaminothiocarbonyl, (CrC6)-Alkyl-carbonyl oder (C C6)- Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, wobei die Substitution des Alkylrestes mit F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-(C C2o)-Alkyl, NH-(C3-Cι2)-Cycloalkyl, OH, O-(C C20)-Alkyl einfach oder an gleichen oder verschiedenen Atomen mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen kann, und wobei die Substitution eines Arylrestes mit F, Cl, Br. I, CN, NH2, NH-(CrC2o)-Alkyl, OH,
Figure imgf000021_0001
und/oder (C3-C8)- Heterocyclyl mit 1 bis 5 Heteroatomen, bevorzugt Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel einfach oder an gleichen oder verschiedenen Atomen mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen kann,
und
X, Y: jeweils einzeln unabhängig voneinander oder gemeinsam Sauerstoff, Schwefel, zwei vicinale Hydroxygruppen, zwei vicinale Methoxygruppen, Teil einer Doppelbindung sind,
wobei eine Verbindung ausgeschlossen ist, in der R1 für Methoxy, R2, R3 für Wasserstoff, X für Sauerstoff und Y für den Teil einer Doppelbindung stehen,
deren Tautomere, E/Z-Isomere, Stereoisomere, einschließlich der Diastereomere und Enantiomere, sowie die physiologisch verträglichen Salze davon.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 , enthaltend das Disorazol-Derivat und pharmazeutisch verwendbare Träger und/oder Verdünnungs- und Hilfsstoffe in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Schäume, Salben, Pasten, Pflaster oder Implantate zur Applikation.
3. Verwendung von Disorazol-Derivaten der allgemeinen Formel I Formel I
Figure imgf000022_0001
worin unabhängig voneinander
R1 :
(i) Wasserstoff
(ii) OR4
(iii) Teil einer Doppelbindung zu C5'
R2, R3 und R4:
(i) Wasserstoff
(ii) unsubstituiertes oder substituiertes (CrC6)-Alkyl,
(iii) mit ein oder mehreren Fluoratomen substituiertes (CrC-4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethylgruppe, (iv) unsubstituiertes oder substituiertes (CrC4)-Alkyl-(C6-Ci4)-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes (Cι-C4)-Alkyl-Heteroaryl
(v) (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (CrC4)-Alkylaminocarbonyl, (C C4)-
Alkylaminothiocarbonyl, (Cι-C6)-Alkyl-carbonyl oder (C-ι-C6)- Alkoxycarbonyl-(CrC6)-alkyl,
wobei die Substitution des Alkylrestes mit F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-(C C20)- Alkyl, NH-(C3-C12)-Cycloalkyl, OH, O-(C C20)-Alkyl einfach oder an gleichen oder verschiedenen Atomen mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen kann, und wobei die Substitution eines Arylrestes mit F, Cl, Br. I, CN, NH2, NH-(CrC2o)-Alkyl, OH, O-(Cι-C20)-Alkyl und/oder (C3-C8)- Heterocyclyl mit 1 bis 5 Heteroatomen, bevorzugt Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel einfach oder an gleichen oder verschiedenen Atomen mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen kann,
und
X, Y: jeweils einzeln unabhängig voneinander oder gemeinsam Sauerstoff, Schwefel, zwei vicinale Hydroxygruppen, zwei vicinale Methoxygruppen, Teil einer Doppelbindung sind,
wobei eine Verbindung ausgeschlossen ist, in der R1 für Methoxy, R2, R3 für Wasserstoff, X für Sauerstoff und Y für den Teil einer Doppelbindung stehen,
deren Tautomere, E/Z-Isomere, Stereoisomere, einschließlich der Diastereomere und Enantiomere, sowie die physiologisch verträglichen Salze davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen Tumorerkrankungen bei Mensch oder Tier.
4. Verwendung von Disorazol-Derivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 3 zur Behandlung von Tumorerkrankungen allein oder in Kombination mit cytotoxischen Substanzen und/oder Hemmstoffen der Signaltransduktion.
5. Verwendung von Disorazol-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung bei Mensch oder Tier, die auf der schnellen und unkontrollierten Proliferation von körpereigenen Zellen beruht.
6. Verwendung von Disorazol-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die auf immunmodulatorische Wirkung ansprechen, wie Psoriasis, Arteriosklerose, Arthritis, Keratose, Muliple Sklerose und Krebs.
7. Verwendung von Disorazol-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von infektiven Erkrankungen, wie Kachexien, Malaria, AIDS und infektionsbedingtem Fieber und Schmerzen.
8. Verwendung von Disorazol-Derivaten der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher und allergischer Erkrankungen, durch Eosinophile vermittelter Entzündungen bzw. proliferativer Erkrankungen wie Atemwegserkrankungen, Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Ekzemen und der Crohn-Krankheit.
9. Verwendung des Disorazol-Derivates E1 der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 für Wasserstoff, R3 für Methyl und X bzw. Y für Sauerstoff stehen, gemäß Anspruch 3, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen Tumorerkrankungen bei Mensch oder Tier.
10.Verwendung eines Disorazol-Derivates der allgemeinen Formel I nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Brustkrebs, Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Hautkrebs, Prostatakrebs, Nierenkrebs, Leberkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Dickdarmkrebs und Krebserkrankungen des Gehirns beim Menschen.
11.Verwendung eines Disorazol-Derivates der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 9 und 10 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von gutartigen oder bösartigen Tumorerkrankungen bei Mensch oder Tier in Kombination mit anderen Antitumormitteln.
12. Verwendung eines Disorazol-Derivates der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 9 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von gutartigen oder bösartigen Tumorerkrankungen bei Mensch oder Tier in Kombination mit Paclitaxel, Docetaxel, Vincristin, Vindesin, Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Ifosfamid, Cyclophosphamid, 5-FU, Methotrexat bzw. in Kombination mit Immunomodulatoren oder Antikörpern und insbesondere in Kombination mit Hemmstoffen der Signaltransduktion wie Herceptin, Glivec oder Iressa und anderen.
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