CN1678310A - 用于治疗良性和恶性肿瘤疾病的含有disorazole及其衍生物的药物 - Google Patents

用于治疗良性和恶性肿瘤疾病的含有disorazole及其衍生物的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN1678310A
CN1678310A CNA038200937A CN03820093A CN1678310A CN 1678310 A CN1678310 A CN 1678310A CN A038200937 A CNA038200937 A CN A038200937A CN 03820093 A CN03820093 A CN 03820093A CN 1678310 A CN1678310 A CN 1678310A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
disorazole
medicine
derivant
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038200937A
Other languages
English (en)
Inventor
H·艾斯奇克
R·詹森
F·萨斯
S·巴斯纳
P·施米特
E·冈瑟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aeterna Zentaris GmbH
Original Assignee
Zentaris AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris AG filed Critical Zentaris AG
Publication of CN1678310A publication Critical patent/CN1678310A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(1)的disorazole，其用作药物，优选用于治疗肿瘤疾病，特别是在对其它活性成分耐药的情况下和转移癌中。其可能的应用不限于肿瘤疾病。

Description

用于治疗良性和恶性肿瘤疾病的 含有disorazole及其衍生物的药物
对于接下来的数年，在全世界范围内预期肿瘤病和肿瘤相关的死亡病例会有显著增加。在2001年，全世界大约有1千万人患有癌症，超过6百万人死于该疾病。肿瘤的发生是植物界、动物界和人类中高等生物的重要疾病。一般公认的癌症发生的多步骤模型假设，作为个体细胞中多次突变积聚的结果，所述细胞在增殖和分化行为方面发生改变，通过良性中间阶段，最终达到伴有转移的恶性状态。术语癌症或肿瘤包含了超过200种不同疾病的临床情况。肿瘤病可以以良性或恶性方式发生。最重要的肿瘤是肺、乳腺、胃、宫颈、前列腺、头颈部、大肠和小肠、肝脏以及血液系统的肿瘤。在病程、预后和治疗行为方面有很大差异。在确认的病例中超过90％涉及实体肿瘤，所述肿瘤特别是在晚期或转移时治疗困难或不可治疗。癌症控制的三个支柱仍然是手术切除、放射和化疗。尽管已取得了很大进展，尚未能开发出使存活时间显著延长或甚至于完全治愈广泛散播的实体肿瘤的药物。因此发明用于控制癌症的新药是很有意义的。
本发明涉及disorazole-除外disorazole A1-和disorazole的衍生物，以及其作为药物的用途，特别是用于治疗人和哺乳动物的良性和恶性肿瘤。
现已惊人地发现，disorazole E1和D1特别具有突出的对多种人类肿瘤细胞系的细胞毒性作用。在纳摩尔和皮摩尔浓度，卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肺癌和乳腺癌细胞的分裂等受到抑制。disorazole E1和D1的作用在此是细胞周期依赖性的，甚至于在纳摩尔浓度，细胞周期被控制在G2/M期，癌细胞被迫进入凋亡。还可进一步显示，所要求保护的disorazole的抗增殖作用是特别基于对微管蛋白聚合的有效抑制。Disorazole E1还特别对紫杉醇以及长春地辛耐药细胞系有高度活性。本发明还创造性地显示，disorazole E1在生物学作用方面高度有效，因此可在用于控制癌症的药物中用作活性化合物。
这一点特别要紧，因为disorazole A1不适于用作细胞抑制剂(G.Hoefle，Gesellschaft für Biotechnologische Forschung[生物技术研究学会]GBF的1999/2000年度报告，p.103)。
在使用例如携带NCI-H460肿瘤异种移植物的裸鼠-但不限于此-的治疗试验中，对于i.v.给药的disorazole E1，可以观察到肿瘤生长的显著减少，甚至是在不产生重量减轻或可能甚至死亡的剂量下。
天然物质是药物研究领域中新主导结构的重要来源，并且在某些情况下还直接适于开发新的药物(Y.-Z.Shu，J.Nat.Prod.，1998，61，1053-1071)。已知许多天然物质具有强细胞毒性作用(V.J.Ram，S.Kumari，DNP，2001，14(8)，465-482)。
已知disorazole组的天然物质是从纤维堆囊菌菌株So cel2的细菌中分离的(R.Jansen，H.Irschik，H.Reichenbach，V.Wray，G.Hfle，Liebigs Ann.Chem.，1994，(8)，759-773)。总共分离了29种disorazole，并进行了物理化学表征。对于disorazole A1，据报道其在细胞模型中具有抗增殖作用(H.Irschik，R.Jansen，K.Gerth，G.Hfle，H.Reichenbach，J.Antibiot.1995，48(1)，31-35；Y.A.Elnakady，论文，Brunswick Technical University，2001)。但是既没有公开也没有提示用于治疗肿瘤病的用途。没有进行对其它disorazole的生物学研究。
根据本发明的化合物适合(但不限于)用作治疗人和动物的良性和恶性肿瘤病或其它抗增殖障碍的药物。原则上，根据本发明的化合物适于控制基于细胞不受控和迅速分裂并由此引起病理状况的所有障碍。根据本发明的化合物可以作为单独的物质使用或与其它细胞毒性物质例如顺铂、卡铂、阿霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、5-FU、甲氨蝶呤联合使用，特别是与信号转导的抑制剂联合，例如Herceptin、Glivec或Iressa，但不限于此。
合成和半合成的disorazole类似物也具有抗增殖作用。通过对分子形状的特殊修饰，可以调节重要的特性如生物学抑制作用、稳定性和生物物理特性。以此方式，可获得在治疗上有价值的起始化合物的衍生物。衍生化的另一目的在于缓和可能的毒性副作用。
根据本发明的化合物可以作为液体药物形式给药。这是以适于每种情况的方式以溶液或悬浮剂的形式进行的。
根据本发明的化合物可以以合适的给药形式施用，优选进入动脉，作为注射剂动脉内给药；进入静脉，作为注射剂或输液静脉内给药；进入皮肤，作为注射剂皮内给药；在皮下，作为注射剂皮下给药；进入肌肉，作为注射剂肌内给药；进入腹腔，作为注射剂或输液腹膜内给药。
如果根据本发明的通式I化合物具有至少一个不对称中心，则它们可以其外消旋物形式，以纯的对映异构体和/或非对映异构体形式或以这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式存在，即物质本身和这些化合物的可药用盐。混合物可以以立体异构体任何期望的混合比存在。
如果可能，根据本发明的化合物中各双键的构型可以在每种情况下彼此独立地为E或Z。
如果可能，根据本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在。
根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物：
Figure A0382009300081
                           式I
其中彼此独立地
R1是：
(i)氢
(ii)OR4
(iii)与C5’的双键的一部分
R2，R3和R4是：
(i)氢
(ii)未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，
(iii)被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基，优选三氟甲基，
(iv)未取代的或取代的(C1-C4)-烷基-(C6-C14)-芳基，未取代的或取代的(C1-C4)-烷基杂芳基，
(v)(C1-C4)-烷氧基羰基，(C1-C4)-烷基氨基羰基(C1-C4)-烷基氨基-硫代羰基，(C1-C6)-烷基羰基或(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基，
烷基可被F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-(C1-C20)-烷基，NH-(C3-C12)-环烷基，OH，O-(C1-C20)-烷基单一地或者在相同或不同的原子上被相同或不同的取代基多次地取代，芳基可被F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-(C1-C20)-烷基，OH，O-(C1-C20)-烷基和/或具有1-5个杂原子优选氮、氧、硫的(C3-C8)-杂环基单一地或者在相同或不同的原子上被相同或不同的取代基多次地取代，
并且
X，Y为：在每种情况下各自彼此独立地或一起为氧、硫、两个邻近的羟基、两个邻近的甲氧基、双键的一部分，
除外以下化合物：其中R1是甲氧基，R2，R3为氢，X为氧而Y为双键的一部分。
术语“芳基”在本发明的含义中指芳烃，特别是苯基类、萘基类和蒽基类。所述基团还可以与另外的饱和、(部分)不饱和或芳族环系统稠合。
术语“杂芳基”代表5-，6-或7-元环状芳香基团，其含有至少1个，任选2、3、4或5个杂原子，其中杂原子是相同或不同的。所述杂环还可以是双环或多环系统的一部分。优选的杂原子是氮、氧和硫。优选所述杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吖啶基。
通式I的最优选的化合物是那些在以下选择中遇到的化合物：
(1)disorazole E1
           式II：disorazole E1
(2)disorazole D1
Figure A0382009300102
           式III：disorazole D1
(3)disorazole A1明确地不是本发明的主题。
           式IV：disorazole A1
本发明的通式Ia，Ib和Ic的disorazole的合成和半合成的类似物按方案1制备：
Figure A0382009300111
方案1
通式I的disorazole可以以常规方式通过置换R2，R3和R4上的氢而转化为如式Ia，Ib和Ic所示的本发明的衍生物。
例如，如果要制备式Ic所示的取代的disorazole，其中R2，R3和R4＝烷基或烷基芳基，则使适宜的通式I的disorazole与适宜的烷基化卤化物或烷基芳基卤化物和合适的碱优选三乙胺、吡啶、醇盐、氢化钠或碳酸钾，在合适的溶剂例如二氯甲烷、乙醚、乙腈、NN-二甲基甲酰胺中，在0-100℃之间反应(J.Org.Chem.1971，36，284-294)。
例如，如果要制备如式Ib所示的取代的disorazole，其中R2，R3和R4＝氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯，则可以使适宜的通式I的disorazole与适宜的异氰酸酯或硫代异氰酸酯在合适的碱优选三乙胺、吡啶、氢化钠、醇盐、NaOH水溶液或碳酸钾存在下并且在合适的溶剂例如二氯甲烷、乙醚、乙腈、NN-二甲基甲酰胺或溶剂混合物如二噁烷-水或THF-水混合物中在0-100℃之间的温度下反应(DE2040175，Rocz.Chem.1972，46，717；Tetrahedron Lett.1993，34，3745)。
或者，如果要制备如式Ia所示的取代的disorazole，其中R2，R3和R4＝烷基羰基或烷氧基羰基，则可以使适宜的通式I的disorazole与适宜的烷基碳酰氯、烷基羧酸酐或氯甲酸酯在合适的碱优选三乙胺、吡啶、氢化钠、醇盐、NaOH水溶液或碳酸钾和合适的溶剂例如二氯甲烷、乙醚、乙腈、NN-二甲基甲酰胺或溶剂混合物如二噁烷-水或THF-水混合物存在下在0-100℃之间的温度下反应(J.Org.Chem.1957，22，1551；Synth.Commun.1997，27，2777；J.Org.Chem.1959，24，774)。
本发明将借助于以下实施例作更详细说明，但本发明并不限于此。
实施例
应用可能性
实施例1
disorazole例如disorazole E1优选作为治疗恶性肿瘤病如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、肾细胞癌、肝癌、胰腺癌和脑癌的即用药物中的活性化合物。
在优选的给药形式中，活性化合物作为冻干物存在，与本领域技术人员已知的赋形剂一起，置于注射瓶中，并在使用之前用生理盐水溶液溶解，然后在注射袋中稀释并借助于静脉套管施用于患者。剂量取决于肿瘤病的阶段和患者的健康状况，在0.1mg-100mg活性化合物/m2之间。输液时间取决于疾病的客观指标。
实施例2
disorazole例如disorazole E1用作为治疗炎性疾病的即用药物中的活性化合物。这些疾病包括例如炎性气道疾病如支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、湿疹、变应性血管炎、由嗜酸性粒细胞介导的炎症如嗜酸性粒细胞肺炎和PIE综合征(嗜酸性粒细胞增多肺浸润)、荨麻疹、溃疡性结肠炎、克隆氏病和增生性皮肤病如牛皮癣和角化病。
实施例3
disorazole例如disorazole E1用作为治疗免疫和自身免疫疾病的具有免疫调节作用的即用药物中的活性化合物。这样的疾病可包括例如关节炎症如关节炎和类风湿性关节炎以及其它关节炎疾病如类风湿性脊椎炎和骨关节炎。其它应用可能性是治疗患有脓毒症、败血症性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、呼吸窘迫综合征、哮喘和其它慢性肺病、骨吸收疾病或移植排斥反应或其它自身免疫疾病如红斑狼疮、多发性硬化、肾小球肾炎和葡萄膜炎、胰岛素依赖型糖尿病和慢性脱髓鞘的患者。
实施例4
disorazole例如disorazole E1用作为即用药物中的活性化合物，所述药物可用于治疗感染如病毒感染和寄生虫感染，例如用于治疗疟疾、与感染有关的发热、与感染有关的肌肉痛、HIV感染(AIDS)和恶病质。
制备
对于本发明的化合物的给药，优选胃肠外、经皮、局部、吸入和鼻内制剂是合适的。制剂的制备、填充和密封在常规的抗微生物和无菌条件下进行。
除了根据本发明的至少一种组分以外，药物形式-取决于所采用的药物形式-还可任选包含赋形剂，如溶剂、溶解促进剂、增溶剂、乳化剂、润湿剂、消泡剂、胶凝剂、增稠剂、缓冲剂、成盐剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、味道和气味矫正剂等。对有待采用的赋形剂的选择及其量取决于所选的药物形式并可改变以适于本领域技术人员已知的制剂。
根据本发明的药物可以以合适的给药形式施用于皮肤，作为溶液、悬剂、乳剂、泡沫、油膏、糊剂或贴剂进行皮外给药；经由鼻粘膜，作为滴、油膏或喷雾剂经鼻给药；经由支气管和肺泡上皮，经肺给药，或者作为气雾剂或吸入剂通过吸入给药；经由结膜，作为眼滴剂、眼药膏、眼片剂、眼用薄片剂或眼洗剂进行结膜给药；进入动脉，作为注射剂动脉内给药；进入静脉，作为注射剂或输液静脉内给药，作为注射剂或输液静脉旁给药；进入皮肤，作为注射剂或植入物皮内给药；在皮下，作为注射剂或植入物皮下给药；进入肌肉，作为注射剂或植入物肌内给药；进入腹腔，作为注射剂或输液腹膜内给药。
在肿瘤治疗中，根据本发明通式I的化合物可以作为单独的物质应用或与另外的细胞毒性物质例如紫杉醇、多西他塞(docetaxel)、长春新碱、长春地辛、顺铂、卡铂、阿霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、5-FU、甲氨蝶呤联合使用，或者与免疫调节剂或抗体联合，特别是与信号转导的抑制剂例如Herceptin、Glivec或Iressa联合。
实施例5
用于disorazole例如disorazole E1的胃肠外给药的制剂可以以单独的单位剂型存在，例如安瓿或小瓶。优选地，使用活性化合物的溶液，优选水溶液特别是等渗溶液或悬浮液。这些注射形式可以制得为即用制剂，或仅在用前即刻直接制备，通过混合活性化合物例如冻干物-如果适宜的话与其它固体载体-与所需的溶剂或悬浮剂。
实施例6
用于disorazole例如disorazole E1的鼻内给药的制剂可以作为水溶液或油溶液或者作为含水悬浮液或油悬浮液存在。它们也可作为冻干物存在，在用前用合适的溶剂或悬浮剂制备。
根据本发明的化合物的生物学作用
实施例7对多种肿瘤细胞系的抗增殖作用
对建立的肿瘤细胞系进行增殖测试，研究本发明化合物的抗增殖活性(D.A.Scuderio等人，Cancer Res.1988，48，4827-4833)。所用的试验测定细胞脱氢酶活性，并可测定细胞活力和间接测定细胞计数。作为举例使用的细胞系是人宫颈癌细胞系KB/HeLa(ATCC CCL17)，卵巢腺癌细胞系SKOV-3(ATCC HTB77)，人成胶质细胞瘤细胞系SF-268(NCI503138)，肺癌细胞系NCI-H460(NCI 503473)和人结肠腺癌细胞系RKOP27。
所述化合物以及参照化合物的细胞毒性或生长抑制活性如表1所示。结果显示，本发明的物质非常有效地抑制所选肿瘤细胞系的增殖。
    实施例                         XTT增殖测定，EC50[μg/ml]
Disorazole E1Disorazole D1Disrazole A1紫杉醇长春地辛     KB/Hela0.000050.000150.000150.010.002   SKOV30.0000160.00010.00020.010.002     SF-2680.000120.000220.000270.010.005     NCI-H4600.000030.000150.000150.010.006   RKOP270.000060.00030.00025
表1：在对人肿瘤细胞系的XTT细胞毒性测试中本发明的物质对增殖的抑制
实施例8对MDR肿瘤细胞系的抗增殖作用
为进一步表征，与非耐药的野生型细胞系相比，针对多重耐药的细胞系(MDR)研究本发明物质。
所研究的细胞系是急性髓细胞白血病细胞系LT12和耐药系LT12/mdr。此外，鼠P388细胞系(甲基胆蒽诱发的淋巴肿瘤)和阿霉素耐药的P388被用作测试体系。
结果以概括形式显示于下表2中：
             XTT增殖测定，EC50[μg/ml]
    物质     LT12     LT12MDR     P388     P388ADR
  Disorazole E1     0.0001     0.004     0.0004     0.001
  紫杉醇     0.005     0.340     0.035     ＞3.16
  长春地辛     0.0009     0.222     0.009     0.94
表2：在对非耐药和耐药的肿瘤细胞系进行的XTT增殖测试中disorazole E1和参照物质的抑制作用
disorazole E1对所测试的所有细胞系显示出非常强有效的抑制作用，而对于经典的微管蛋白抑制剂如紫杉醇或长春新碱，可以检测到大大降低的作用和对MDR1细胞系的交叉耐药。
实施例9对微管蛋白聚合的抑制
在体外试验中测试所述物质对牛β-微管蛋白聚合的抑制(D.M.Bollag等人，Cancer Res.1995，55，2325-2333)。在该试验中，采用通过聚合和解聚循环纯化的微管蛋白，并且其通过加入GTP和加温而聚合。对β-微管蛋白与30％结合蛋白(MAP)聚合的抑制的EC50值如表3所示。
物质 EC50[μg/ml]与30％MAP
 Disorazole E1  1.50
 Disorazole D1  2.50
 Disorazole A1  4.8
 长春地辛  0.40
试验：n＝2
表3：对β-微管蛋白与30％MAP聚合的抑制
结果显示，disorazole E1和D1以低浓度抑制微管蛋白聚合。
实施例10细胞周期分析
细胞周期包括细胞从一个细胞世代发展到下一个世代。
在静止期(G0)和合成前期(G1)，细胞具有二倍体染色体组(2c)。在合成期(S)，DNA的量通过复制增加。S期到达前有丝分裂期(G2M)时结束，在前有丝分裂期中细胞具有重复加倍的染色体套(4c)和倍增的DNA含量。在后来的短暂的有丝分裂期(M)中，重复加倍的染色体均匀分裂为两个子细胞，所述子细胞然后各自再次显示出二倍体DNA含量并处于G01期，从而细胞周期可重新开始。
对于细胞周期分析，于37℃用不同浓度(0.1-1000nM)的测试物质处理KB/HeLa细胞24小时。
在用参照物质或选择的测试物质处理后停滞在细胞周期的G2/M期的细胞的百分比如下表4中所示。结果用特殊的分析软件(ModFitTM)进行评价。
实施例 EC50[nM](50％细胞处于G2/M)
Disorazole E1 1.6
紫杉醇 46
长春地辛 3.0
表4：使50％的细胞停滞在G2/M期的浓度
与参照化合物相比，本发明的化合物具有最高的活性。特别是，disorazole E1以极低的浓度将细胞周期抑制在G2/M期。
实施例11体内结果
对人和鼠异种移植模型测试本发明的化合物的体内活性。
在治疗试验中，采用携带NCI-H460肿瘤异种移植的裸鼠，i.v.给药的disorazole E1可显著降低肿瘤生长，甚至是在不产生显著体重减轻或可能甚至死亡的剂量下。
图1：在NCI-H460肿瘤异种移植中disorazole E1的体内处理试验裸鼠上的模型
Figure A0382009300171
Disorazole E1(D-42805)：0.25mg/kg；i.v.：第0，7天；8例死亡(第11，12，13天)
Disorazole E1(D-42805)：0.1mg/kg；i.v.：第0，7，14天；无死亡例
Disorazole E1(D-42805)：0.05mg/kg；i.v.：第0，7，14天；无死亡例
对照：0.9％强度的盐水溶液，含有3.3％ DMSO，10ml/kg；
n＝8只动物/组
实施例12 AMES试验
为评估可能的副作用，以3种浓度(2.5；5和10μM)研究disorazoleE1在对细菌鼠伤寒沙门氏菌的突变株TA98和TA100的波动检测中的诱变性。在大鼠肝脏酶S9的存在下进一步进行诱变性研究。
结果如下表5所示：
化合物 浓度[μM] AMES TA98无S9 AMES TA98有S9 AMES TA100无S9 AMES TA100有S9
Disorazole E1  10 无活性 无活性 无活性 无活性
Disorazole E1  5 无活性 无活性 无活性 无活性
Disorazole E1  2.5 无活性 无活性 无活性 无活性
表5：对disorazole E1的诱变性的研究
在所述测试条件下上述浓度的disorazole E1未显示出作用，因此它是AMES测试无活性的。
实施例13对蛋白质生物合成和非增殖细胞的影响
为了估计可能的副作用潜能，研究disorazole E1对非增殖细胞和对蛋白质生物合成的影响(表6)。
物质 浓度[μM] 存活细胞，原代人肝细胞1平均，对照％ 蛋白质合成2平均，对照％
Disorazole E1  1  119.6  95.9
1)用alamarBlue测定，人原代肝细胞，n＝3；
2)通过14C-甲硫氨酸的掺入而测定，人肝细胞癌细胞(HepG2)，n＝2；
表6：disorazole E1对非增殖细胞和对蛋白质生物合成的影响
表6的结果显示，disorazole E1既不对蛋白质生物合成起负面作用，也不对非增殖细胞的存活起负面作用。

Claims (12)

1.药物，含有至少一种通式I的disorazole衍生物，其互变异构体、E/Z异构体、立体异构体，包括非对映异构体和对映异构体，以及其生理学上可耐受的盐
Figure A038200930002C1
                            式I
其中彼此独立地
R1是：
(i)氢
(ii)OR4
(iii)与C5’的双键的一部分
R2，R3和R4是：
(i)氢
(ii)未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，
(iii)被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基，优选三氟甲基，
(iv)未取代的或取代的(C1-C4)-烷基-(C6-C14)-芳基，未取代的或取代的(C1-C4)-烷基杂芳基，
(v)(C1-C4)-烷氧基羰基，(C1-C4)-烷基氨基羰基(C1-C4)-烷基氨基-硫代羰基，(C1-C6)-烷基羰基或(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基，
烷基可被F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-(C1-C20)-烷基，NH-(C3-C12)-环烷基，OH，O-(C1-C20)-烷基单一地或者在相同或不同的原子上被相同或不同的取代基多次地取代，而芳基可被F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-(C1-C20)-烷基，OH，O-(C1-C20)-烷基和/或具有1-5个杂原子优选氮、氧、硫的(C3-C8)-杂环基单一地或者在相同或不同的原子上被相同或不同的取代基多次地取代，
并且
X，Y为：在每种情况下各自彼此独立地或一起为氧、硫、两个邻近的羟基、两个邻近的甲氧基、双键的一部分，
除外以下化合物：其中R1是甲氧基，R2，R3为氢，X为氧而Y为双键的一部分。
2.权利要求1的药物，含有disorazole衍生物和可药用载体和/或稀释剂和赋形剂，为溶液、悬剂、乳剂、泡沫、油膏、糊剂、贴剂或植入物形式用于给药。
3.通式I的disorazole衍生物、其互变异构体、E/Z异构体、立体异构体，包括非对映异构体和对映异构体，以及其生理学上可耐受的盐用于制备治疗人或动物的良性或恶性肿瘤病的药物的用途
                               式I
其中彼此独立地
R1是：
(i)氢
(ii)OR4
(iii)与C5’的双键的一部分
R2，R3和R4是：
(i)氢
(ii)未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，
(iii)被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基，优选三氟甲基，
(iv)未取代的或取代的(C1-C4)-烷基-(C6-C14)-芳基，未取代的或取代的(C1-C4)-烷基杂芳基，
(v)(C1-C4)-烷氧基羰基，(C1-C4)-烷基氨基羰基(C1-C4)-烷基氨基-硫代羰基，(C1-C6)-烷基羰基或(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基，
烷基可被F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-(C1-C20)-烷基，NH-(C3-C12)-环烷基，OH，O-(C1-C20)-烷基单一地或者在相同或不同的原子上被相同或不同的取代基多次地取代，而芳基可被F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-(C1-C20)-烷基，OH，O-(C1-C20)-烷基和/或具有1-5个杂原子优选氮、氧、硫的(C3-C8)-杂环基单一地或者在相同或不同的原子上被相同或不同的取代基多次地取代，
并且
X，Y为：在每种情况下各自彼此独立地或一起为氧、硫、两个邻近的羟基、两个邻近的甲氧基、双键的一部分，
除外以下化合物：其中R1是甲氧基，R2，R3为氢，X为氧而Y为双键的一部分。
4.权利要求3所述的通式I的disorazole衍生物的用途，用于单独或与细胞毒性物质和/或信号转导的抑制剂相联合治疗肿瘤病。
5.通式I的disorazole衍生物用于制备治疗人或动物的疾病的药物的用途，所述疾病基于内源细胞的迅速和不受控增殖。
6.通式I的disorazole衍生物用于制备治疗疾病的药物的用途，所述疾病对免疫调节作用有反应，如牛皮癣、动脉硬化、关节炎、角化病、多发性硬化和癌症。
7.通式I的disorazole衍生物用于制备治疗感染性疾病如恶病质、疟疾、AIDS以及与感染有关的发热和疼痛的药物的用途。
8.通式I的disorazole衍生物用于制备治疗炎性和过敏性疾病、由嗜酸性粒细胞介导的炎症或增殖性疾病如气道疾病、支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹和克隆氏病的药物的用途。
9.如权利要求3所述的通式I的disorazole衍生物E1的用途，其中R1和R2为氢，R3为甲基，而X和Y为氧，用于制备治疗人或动物的良性或恶性肿瘤病的药物。
10.如权利要求9所述的通式I的disorazole衍生物用于制备治疗人的乳腺癌、卵巢癌、肺癌、皮肤癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌和脑癌的药物的用途。
11.如权利要求9和10所述的通式I的disorazole衍生物与其它抗肿瘤剂联合用于制备治疗人或动物的良性或恶性肿瘤病的药物的用途。
12.如权利要求9-11所述的通式I的disorazole衍生物与紫杉醇、多西他塞、长春新碱、长春地辛、顺铂、卡铂、阿霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、5-FU、甲氨蝶呤联合，或者与免疫调节剂或抗体联合，特别是与信号转导的抑制剂例如Herceptin、Glivec或Iressa以及其它物质联合用于制备治疗人或动物的良性或恶性肿瘤病的药物的用途。
CNA038200937A 2002-08-24 2003-08-22 用于治疗良性和恶性肿瘤疾病的含有disorazole及其衍生物的药物 Pending CN1678310A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40559402P 2002-08-24 2002-08-24
US60/405,594 2002-08-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1678310A true CN1678310A (zh) 2005-10-05

Family

ID=31993935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038200937A Pending CN1678310A (zh) 2002-08-24 2003-08-22 用于治疗良性和恶性肿瘤疾病的含有disorazole及其衍生物的药物

Country Status (20)

Country Link
US (2) US20040106662A1 (zh)
EP (1) EP1536789A1 (zh)
JP (1) JP2006500398A (zh)
KR (1) KR20050038632A (zh)
CN (1) CN1678310A (zh)
AR (1) AR042617A1 (zh)
AU (1) AU2003296872B2 (zh)
BR (1) BR0313789A (zh)
CA (1) CA2438001A1 (zh)
HR (1) HRP20050277A2 (zh)
IL (1) IL166588A0 (zh)
MX (1) MXPA05002157A (zh)
NO (1) NO20051444L (zh)
NZ (1) NZ538926A (zh)
PL (1) PL376407A1 (zh)
RU (1) RU2322236C2 (zh)
TW (1) TW200404537A (zh)
UA (1) UA79480C2 (zh)
WO (1) WO2004024149A1 (zh)
ZA (1) ZA200501196B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5340155B2 (ja) * 2006-09-06 2013-11-13 エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 細胞結合分子を有するジソラゾールのコンジュゲート及びそれらの誘導体、新規ジソラゾール誘導体、それらの製法ならびに使用
BRPI0716190A2 (pt) * 2006-09-06 2013-11-12 Aeterna Zentaris Gmbh Conjugados de disorazóis e seus derivados com móleculas de ligação celular, derivados de disorazol, processos para fabricação e uso dos mesmos
EP1900742A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-19 AEterna Zentaris GmbH Conjugates of disorazoles and their derivatives with cell-binding molecules, novel disorazole derivatives, processes of manufacturing and uses thereof
US11465997B2 (en) 2017-06-22 2022-10-11 William Marsh Rice University Synthesis of disorazoles and analogs thereof as potent anticancer agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE287397T1 (de) * 2001-07-31 2005-02-15 Univ Wayne State Chinoline derivate und ihre anwendung als antitumor agentien
UA79293C2 (en) * 2002-07-03 2007-06-11 Univ Wayne State 4-(7'-halo-2-quino (xa-) linyloxy)phenoxy propionic acid derivatives as antineoplastic agents
US7364877B2 (en) * 2002-12-06 2008-04-29 Kosan Biosciences, Inc. Polynucleotides encoding disorazole polyketide synthase polypeptides

Also Published As

Publication number Publication date
IL166588A0 (en) 2006-01-15
AU2003296872B2 (en) 2008-02-14
WO2004024149A1 (de) 2004-03-25
UA79480C2 (en) 2007-06-25
MXPA05002157A (es) 2005-05-23
PL376407A1 (en) 2005-12-27
BR0313789A (pt) 2005-07-05
RU2005108570A (ru) 2005-08-27
TW200404537A (en) 2004-04-01
HRP20050277A2 (en) 2005-04-30
US20090311264A1 (en) 2009-12-17
NO20051444L (no) 2005-05-19
KR20050038632A (ko) 2005-04-27
CA2438001A1 (en) 2004-02-24
AR042617A1 (es) 2005-06-29
JP2006500398A (ja) 2006-01-05
EP1536789A1 (de) 2005-06-08
AU2003296872A1 (en) 2004-04-30
US20040106662A1 (en) 2004-06-03
ZA200501196B (en) 2005-10-26
RU2322236C2 (ru) 2008-04-20
NZ538926A (en) 2006-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1296359C (zh) 杂芳基衍生物及其作为药物的应用
CN101486703B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的黄酮化合物、其制备方法及其用途
CN1902215A (zh) 甲硫氨酸氨肽酶－2的抑制剂及其用途
CN1553894A (zh) 紫杉醇增强化合物
CN1950359A (zh) 作为IkB激酶抑制剂的基本纯净的2－{ [2－(2－甲基氨基－嘧啶－4－基)－1H－吲哚－5－羰基]－氨基}－3－(苯基吡啶－2－基－氨基)－丙酸
CN106866571A (zh) 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
CN1712399A (zh) 紫杉醇和免疫增强剂胞壁酰二肽共轭物的制备及用途
CN1990489A (zh) 香豆草醚类化合物及其组合物的新用途
CN1891701A (zh) 杂芳环缩氨基硫脲类化合物及其衍生物和它们在制备抗肿瘤药物中的应用
CN1727332A (zh) 芳甲氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和应用
CN1301996C (zh) 喜树碱和不饱和脂肪酸的新的抗癌共轭体
CN1678310A (zh) 用于治疗良性和恶性肿瘤疾病的含有disorazole及其衍生物的药物
CN101074218A (zh) 三尖杉宁碱衍生物、及其制法和其药物组合物与用途
CN1241921C (zh) 含氟异黄酮衍生物、制造方法及其用途
CN1958568A (zh) 一类预防或治疗幽门螺杆菌感染化合物、其制法和用途
CN1344263A (zh) 多环的2－氨基噻唑体系、它们的制备方法和包含这些化合物的药物
CN1282649C (zh) 土槿皮酸类衍生物及其制备方法和用途
CN1781932A (zh) 阿霉素的衍生物及其制备方法和用途
CN1931840A (zh) 一类dna靶分子及其诱导细胞凋亡和抗肿瘤的应用
CN101062925A (zh) 紫杉醇衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
CN1199946C (zh) 一种特异性吲哚类化合物及制备方法与其在治疗和预防癌症等疾病中的应用
CN109553558B (zh) 一种含硒化合物及其抗肿瘤用途
CN113521078A (zh) 一种老化细胞杀伤剂及其应用
CN1102047C (zh) 一种新的肿瘤细胞多药耐药性逆转剂
CN1211088C (zh) 大黄素类似物emd－31在肿瘤治疗中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1081458

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20051005

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1081458

Country of ref document: HK