KR20200123106A - 아세탈 화합물 및 그의 치료적 용도 - Google Patents

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Abstract

본원에는 아세탈 및 사이클릭 아세탈 화합물, 조성물, 이의 제법 및 이들의 용도가 개시되어 있다. 일부 구현예는 간-표적화 화합물로서의 용도와 관련된다.

Description

아세탈 화합물 및 그의 치료적 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 "ACETAL COMPOUNDS AND THERAPEUTIC USES THEREOF"라는 명칭으로 2018.01.09.자로 출원된 미국 가출원 제62/615,357호의 이익을 주장하며, 상기 특허출원은 그 전체가 참조로 도입된다.
본 개시는 화학 및 약학 분야에 관한 것이다. 보다 특히 본 개시는 아세탈 및 사이클릭(cyclic) 아세탈 화합물, 조성물, 그들의 제제, 및 치료제로서의 그들의 용도에 관한 것이다.
스타틴(Statin)은 콜레스테롤 생합성 경로에서 간 효소 중의 하나인 HMG-CoA 환원 효소를 억제하는 일종의 간-표적화 화합물이다. 스타틴은 관상 동맥 심장 질환(coronary heart disease)의 예방 및 치료용 지질 저하제로 사용된다. 아주 흔히 사용됨에도 불구하고, 스타틴은 다른 간-표적화 약물과 같이 불량한 경구 생체 이용률 및 간으로의 부적절한 분포를 갖는 문제점을 안고 있다. 실제로, 상당수의 환자들은 간 외부의 스타틴 생물학적 활성에 기인한 부작용때문에 스타틴을 복용할 수 없다.
따라서, 간-표적화 약물(liver-targeting drug)의 생체 이용률을 증진시키고, 간으로의 약물 분배능을 개선시키며, 간 외부의 약물 생물학적 활성을 감소시키기 위한 개선된 간-표적화 화합물 및 전략이 필요하다.
본원에 기술된 일부 구현예는 하기 일반식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4 본원에서 기술된 임의의 가치를 갖는다.
일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -COOR5, 선택적으로 치환된 C2-10 알콜시알킬, 및 선택적으로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 일부 구현예에서, R1 및 R2는 그들이 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R1 및 R3은 그들이 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 6-10원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 구현예에서 R2는 H, -C(O)R6, 및 선택적으로 치환된 C2-10 알콜시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 일부 구현예에서, R1 및 R2는 그들이 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착되는 원자와 함께, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된, 6-10원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 구현예에서, R3은 H, -C(O)R8, 및 선택적으로 치환된 C2-10 알콜시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 일부 구현예에서, R1 및 R3 그들이 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 6-10원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R2 및 R3 그들이 부착되는 원자와 함께, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된, 6-10원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 구현예에서 R4는 치료제의 단편(fragment)이다.
일부 구현예에서, 각각의 R5 , R6, 및 R8는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R7은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 옥소, 선택적으로 치환된 C6-18 아릴, 및 선택적으로 치환된 5-18원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2 및 R3 중의 적어도 하나는 H가 아니거나, 또는 R1은 -COOH가 아니다. 더욱이, 일부 구현예에서, R1 및 R3이 그들이 부착되는 원자와 함께 6원 헤테로사이클릴을 형성하는 경우 R2는 H가 아니다.
본원에 기술된 일부 구현예는 하기 일반식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서, R37, R38, R39, 및 Z는 본원에서 기술된 임의의 가치를 갖는다.
일부 구현예에서, Z는 O, S, 또는 NR40이다.
일부 구현예에서 R37은 H, 치료제의 단편, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-18 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R38 및 R39는 독립적으로 치료제의 단편, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-18 아릴, 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R37, R38, 및 R39 중의 적어도 하나는 치료제의 단편이다.
일부 구현예에서, 상기 치료제의 단편은
Figure pct00003
, C1-6 알킬, 할로, 및 C6-18 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티(moiety)로 선택적으로 치환된다. 일부 각각의 구현예에서, 각각의 A는 독립적으로 O, S, 및 NR43으로부터 선택되되, 적어도 하나의 A는 O이다. 일부 각각의 구현예에서, 각각의 R41, R42, 및 R43 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-18 아릴, 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R40은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-18 아릴, 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반식 I 및 II의 화합물
일부 구현예에서, 그들의 활성 약물 대응물에 비해 증가된 생체 이용률, 그들의 활성 약물 대응물에 비해 증가된 약물 분포, 및/또는 간 외부의 감소된 생물학적 활성을 부여하는, 아세탈 모이어티(moiety)를 함유하는 간-표적화 화합물이 제공된다.
다양한 구현예의 일부 화합물은 위에서 기술한 일반식 I 또는 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 일반식 I의 화합물은 또한 하기 일반식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 구조로 표시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
, 또는
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, X, 및 Y는 본원에서 기술된 임의의 가치를 갖는다.
일반식 Ic의 화합물의 일부 구현예에서, X는 선택적으로 치환된 C1-7 알킬렌 링커이다. 그러한 일부 구현예에서, X는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬렌 링커이다. 그러한 일부 구현예에서, R11은 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-7 카보사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-18 아릴, C6-18 아릴C1-6 알킬, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴C1-6 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C2-10 알콕시알킬, C6-18 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-18 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 그러한 일부 구현예에서, R11은 C1-6 알킬, C3-7 카보사이클릴, C1-6 알콕시, C6-18 아릴, 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가의 구현예에서, X는 C2 알킬렌 링커이다. 일부 특정 구현예에서, X는 -CH2CH2-이다. 일부 추가의 구현예에서, X는 C3 알킬렌 링커이다. 일부 특정 구현예에서, X는 -CH2CH2CH2-이다. 일부 특정 구현예에서, X는 -CH2(CH2CH3)CH2-이다. 다른 특정 구현예에서, X는 -CH2(CH3)CH2CH2(CH3)-이다.
일반식 Id의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, R12는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-7 카보사이클릴, C3-7 카보사이클릴C1-6 알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴C1-6 알킬, C6-18 아릴, C6-18 아릴C1-6 알킬, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴C1-6 알킬, 및 할로C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가의 구현예에서, R9는 C1-6 알킬이다. 일부 특정 구현예에서, R9는 에틸이다. 일부 추가의 구현예에서, R10은 C1-6 알킬이다. 일부 특정 구현예에서, R10은 에틸이다.
일반식 If의 화합물의 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬렌 링커이다. 그러한 일부 구현예에서, R7은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 옥소, 선택적으로 치환된 C6-18 아릴, 및 선택적으로 치환된 5-18원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가의 구현예에서, Y는 C1 알킬렌 링커이다.
일반식 I, Ia, Ib, 또는 If의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬. 그러한 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, R13은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 특정 구현예에서, R1은 -CH2OH이다.
일반식 I, Ia, Ib, 또는 If의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -COOR5이다. 그러한 일부 구현예에서, R5는 H이다. 다른 구현예에서, R5는 메틸이다.
일반식 I, Ia, Ib, 또는 If의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, R14는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 특정 구현예에서, R1은 -CH2OCH2OCH2CH3이다. 일부 특정 구현예에서, R1은 -CH(OCH2CH3)2이다.
일반식 I, Ia, Ib, 또는 If의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R15로 선택적으로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴이다. 그러한 일부 구현예에서, R15는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-7 카보사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-18 아릴, C6-18 아릴C1-6 알킬, 5-10원 헤테로사이클릴, 5-10원 헤테로아릴C1-6 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C2-10 알콕시알킬, 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-18 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 구현예에서, R1은 5원 헤테로사이클릴이다. 일부 특정 구현예에서, R1은
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이다. 일부 추가 구현예에서, R1은 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 특정 구현예에서, R1은
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
이다.
일반식 I, Ia, Ib, Ic, Id, 또는 Ie의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 H이다.
일반식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, 또는 Ig의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 -C(O)R6이다. 그러한 일부 구현예에서, R6은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, R6은 하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, R16은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 특정 구현예에서, R6은 -CH(CH3)2이다.
일반식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, 또는 Ig의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, R2는 하나 이상의 R17로 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, R17은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 특정 구현예에서, R2는 -CH2OCH2CH3이다.
일반식 I, Ia, Ib, Ic, Id, 또는 Ie의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 H이다.
일반식 I, Ia, Ib, Ic, Id, 또는 Ie의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 -C(O)R8이다. 그러한 일부 구현예에서, R8은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, R8은 하나 이상의 R18으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, R18은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 특정 구현예에서, R8은 -CH(CH3)2이다.
일반식 I, Ia, Ib, Ic, Id, 또는 Ie의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, R3은 하나 이상의 R19로 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, R19는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 특정 구현예에서, R3은 -CH2OCH2CH3이다.
일반식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, 또는 If의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 is an 선택적으로 치환된 C1-8 알킬. 그러한 일부 구현예에서, R7은 하나 이상의 R20로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬이다. 그러한 일부 구현예에서, R20은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 특정 구현예에서, R7은 메틸이다. 일부 다른 특정 구현예에서, R7은 -CH2CH2CH2OH이다.
일반식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, 또는 If의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 옥소이다.
일반식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, 또는 If의 화합물의 일부 구현예에서, R7은선택적으로 치환된 C6-18 아릴이다. 그러한 일부 구현예에서, R7은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환된 C6-18 아릴이다. 그러한 일부 구현예에서, R21은 C1-6 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, 니트로, -C(=O)NR22R23, -N(R24)C(=O)R25, -C(=O)OR26, -OC(=O)R27, 및 -C(=O)R28로 이루어진 군으로부터 선택된다. 그러한 일부 구현예에서, 각각의 R22, R23, R24, R25, R26, R27, 및 R28은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 구현예에서, R7은 페닐이다. 일부 특정 구현예에서, R7은
Figure pct00012
이다.
일반식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, 또는 If의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 선택적으로 치환된 5-18원 헤테로아릴이다. 그러한 일부 구현예에서, R7은 하나 이상의 R29로 선택적으로 치환된 5-18원 헤테로아릴이다. 그러한 일부 구현예에서, R29는 C1-6 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, 니트로, -C(=O)NR30R31, -N(R32)C(=O)R33, -C(=O)OR34, -OC(=O)R35, 및 -C(=O)R36으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 그러한 일부 구현예에서, 각각의 R30, R31, R32, R33, R34, R35, 및 R36은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 구현예에서, R7은 6원 헤테로아릴이다. 일부 특정 구현예에서, R7은
Figure pct00013
이다.
일반식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 간-표적화 치료제의 단편 또는 간-활성화된 치료제의 단편이다. 그러한 일부 구현예에서, R4는 지질 강하 치료제(lipid-lowering therapeutic agent)의 단편 또는 콜레스테롤-바이오합성-억제 치료제(cholesterol-biosynthesis-inhibiting therapeutic agent)의 단편이다. 그러한 일부 구현예에서, R4는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 단편이다. 그러한 일부 구현예에서, R4는 스타틴(statin)의 단편이다. 일부 추가 구현예에서, R4는,
Figure pct00014
Figure pct00015
, 및
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00017
이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구현예에서, Z는 O이다.
일부 구현예에서, R37은 H이다.
일부 구현예에서 R39는 에틸이다.
일부 구현예에서 R38은 치료제의 선택적으로 치환된 단편이다. 일부 구현예에서, 상기 치료제의 단편은 하나 이상의 모이어티 C1-6 알킬, 할로, 및 C6-18 아릴로 선택적으로 치환된
Figure pct00018
이다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 치환체는, R38이 구조식
Figure pct00019
을 갖게 되는 메틸이다. 일부 구현예에서, 상기 치료제의 단편은
Figure pct00020
, C1-6 알킬, 할로, 및 C6-18 아릴로 선택적으로 치환된
Figure pct00021
이다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 치환체는, R38이 구조식
Figure pct00022
을 갖게 되는
Figure pct00023
이다.
일부 구현예에서, A는 O이다.
일부 구현예에서, R41은 H이다.
일부 구현예에서, R42는 에틸이다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 일반식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 II의 화합물은,
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
및
Figure pct00029
, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리성 금속염 또는 암모늄 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은이나트륨 염을 비롯한 나트륨 염이다.
본원에 개시된 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심(chiral center)을 갖는 경우, 상기 화합물은 개별적인 거울상 이성질체(enantiomer) 및 부분 입체 이성질체(diastereomer) 또는, 라세미체(racemate)를 포함한 상기 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 개별적인 이성질체의 분리 또는 상기 개별적인 이성질체의 선택적인 합성은 당업자에게 익히 알려진 다양한 방법의 적용에 의해서 달성된다. 별도로 지시되지 않는한, 그러한 모든 이성질체 및 그들의 혼합물은 본원에 개시된 화합물의 범주에 속한다. 또한 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정질 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 별도로 지시되지 않는한, 임의의 다형성 형태(polymorphic form)를 포함한 그러한 모든 형태는 본원에 개시된 화합물의 범주에 속한다. 또한, 본원에 개시된 화합물의 일부는 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매로 용매화물을 형성할 수 있다. 별도로 지시되지 않는한, 상기 용매화물은 본원에 개시된 화합물의 범주에 속한다.
당업자는, 본원에 기술된 일부 구조식들이 동력학적일 때에도 다른 화학 구조식에 의해서 상당히 표현될 수 있는 화합물의 공명 형태(resonance form) 또는 호변이성질체(tautomer)일 수 있다는 것을 인식할 것이며; 당업자는, 그러한 구조식들이 단지 그러한 화합물(들)의 샘플의 매우 적은 부분을 나타낼 수 있다는 것을 인식할 것이다. 상기 화합물들은 상기 공명 형태 또는 호변이성질체가 본원에서 표시되지 않은 경우에도 도시된 구조식의 범주에 속하는 것으로 고려된다.
동위원소들이 기술된 화합물 중에 존재할 수 있다. 화합물 구조식에 표현된 각각의 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어 화합물 구조식에서 수소원자는 상기 화합물에 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소원자가 존재할 수 있는 화합물의 위치에는 상기 수소원자는 제한되지는 않지만 수소-1(경수소(protium)) 및 수소-2(중수소)를 비롯한 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 명백하게 달리 지시하지 않는한 모든 잠재적 동위원소 형태를 포함한다.
정 의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 기술분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원, 및 기타 공보는 달리 언급하지 않는한 그 전체가 참조로 인용된다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우에는, 본 섹션에서의 내용이 우선한다. 본원 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 맥락상 명백히 그러하지 않는한 복수 개념을 포괄한다. 달리 지시되지 않는한, 질량 분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 달리 언급되지 않는한, "또는" 또는 "및"은 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는(including) 뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들어 "포함한다" 및 "포함된"은 비제한적이다. 본원 명세서에 사용되는 바와 같이, 전환 문구(transitional phrase) 또는 청구범위의 본체에서, 용어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하는(comprising)"은 개방형-종결 의미(open-ended meaning)를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어들은 어구 "적어도 ~을 갖는" 또는 "적어도 ~을 포함하는"과 동의어인 것으로 해석되어야 한다. 공정과 관련하여 사용될 때, 상기 용어 "포함하는"은 상기 공정이 적어도 언급된 단계들을 포함하되, 추가의 단계들을 포함할 수 있는 것을 의미한다. 화합물, 조성물, 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 상기 용어 "포함하는"은 상기 화합물, 조성물, 또는 장치가 적어도 언급된 특징부들 또는 성분들을 포함하되, 추가의 특징부 또는 성분들을 포함할 수도 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 섹션 제목은 단지 조직 목적을 위한 것이며 기술된 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
본원에서 사용되는 통상의 유기 약어들은 아래와 같이 정의된다:
Ac 아세틸
aq. 수성
Bn 벤질
Bz 벤조일
BOC 또는 Boc t-부톡시카보닐
℃ 섭씨온도
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
EA 에틸 아세테이트
Et 에틸
g 그램(s)
h 또는 hr 시간(들)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고-성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
m 또는 min 분(들)
MECN 아세토니트릴
mL 밀리리터(들)
NMR 핵자기 공명
PE 석유 에테르
PG 보호기
Ph 페닐
rt 실온
TBDMSCl t-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBS t-부틸디메틸실릴
TEA 트리에틸아민
Tert, t 3급
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TIPDS 테트라이소프로필디실록사닐리덴
TIPDSCl 테트라이소프로필디실록사닐리덴 클로라이드
TLC 박층 크로마토그래피(Thin-layer chromatography)
TosOH p-톨루엔설폰산
μL 마이크로리터(들)
본원에서 사용되는 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"는 특정한 기에서 탄소원자의 수를 지칭한다. 즉, 상기 기는 "a" 내지 "b"개의 탄소원자(경계 포함)를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어 "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 원소주기율표의 제 7 열의 라디오-안정성 원자(radio-stable atom) 중의 어느 하나, 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미하며, 불소 및 염소가 바람직하다.
본원에서 사용되는 "알킬"은 완전히 포화된(즉, 이중결합 또는 삼중결합을 함유하지 않는) 직쇄 또는 분지된 탄화수소쇄를 지칭한다. 상기 알킬기는 1 내지 20개의 탄소원자를 가질 수 있다(본원에서 언급되는 수치범위 예를 들어 "1 내지 20"은 주어진 범위에서 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어 "1 내지 20개의 탄소원자"는, 상기 정의가 또한 수치범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"을 포괄하는 것이지만 알킬기가 1개의 탄소원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자 등, 20개 이하의 탄소원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다). 상기 알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 상기 알킬기는 또한 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 상기 알킬기는 "C1-4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 단지 예로써, "C1-4 알킬"은 상기 알킬 쇄에 1 내지 4개의 탄소원자가 존재하는 것, 즉 상기 알킬 쇄가 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, 및 t-부틸로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 나타낸다. 전형적인 알킬기는 제한되지는 않지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 R이 위에서 정의된 알킬인 일반식 -OR을 지칭하며, 예를 들어 "C1-9 알콕시"는 제한되지는 않지만 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, s-부톡시, 및 t-부톡시 등을 포함하다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"은 R이 위에서 정의된 알킬인 일반식 -SR을 지칭하며, 예를 들어 "C1-9 알킬티오" 등은 제한되지는 않지만 메틸머캅토, 에틸머캅토, n-프로필머캅토, 1-메틸에틸머캅토(이소프로필머캅토), n-부틸머캅토, 이소-부틸머캅토, s-부틸머캅토, t-부틸머캅토 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 상기 정의는 또한 수치범위가 지정되지 않은 상기 용어 "알케닐"의 의미를 포괄하지만 상기 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 알케닐기는 또한 2 내지 9개의 탄소원자를 갖는 중간 크기의 알케닐일 수 있다. 상기 알케닐기는 또한 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알케닐일 수 있다. 상기 알케닐기는 "C2-4 알케닐" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 단지 예로써, "C2-4 알케닐"는 상기 알케닐 쇄에 2 내지 4개의 탄소원자가 있는 것을 나타내며, 즉 상기 알케닐 쇄는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 프로펜-3-일, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 부텐-3-일, 부텐-4-일, 1-메틸-프로펜-1-일, 2-메틸-프로펜-1-일, 1-에틸-에텐-1-일, 2-메틸-프로펜-3-일, 부타-1,3-디에닐, 부타-1,2,-디에닐, 및 부타-1,2-디엔-4-일로 구성된 군으로부터 선택된다. 전형적인 알케닐기는 제한되지는 않지만 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐" 은 하나 이상의 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 상기 정의는 또한 수치범위가 지정되지 않은 상기 용어 "알키닐"의 의미를 포괄하지만 상기 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 알키닐기는 또한 2 내지 9개의 탄소원자를 갖는 중간 크기의 알키닐일 수 있다. 상기 알키닐기는 또한 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알키닐일 수 있다. 상기 알키닐기는 "C2-4 알키닐" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 단지 예로써, "C2-4 알키닐"은 상기 알키닐 쇄에 2 내지 4개의 탄소원자가 있는 것을 나타내며, 즉 상기 알키닐쇄는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 부틴-1-일, 부틴-3-일, 부틴-4-일, 및 2-부티닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 전형적인 알키닐기는 제한되지는 않지만 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"는 하나 이상의 헤테로원자, 즉 제한되지는 않지만 쇄 골격에 질소, 산소 및 황을 포함한 탄소 이외의 원소를 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 상기 정의는 또한 수치범위가 지정되지 않은 상기 용어 "헤테로알킬"의 의미를 포괄하지만 상기 헤테로알킬기는 1 내지 20개의 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 헤테로알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소원자를 갖는 중간 크기의 헤테로알킬일 수 있다. 상기 헤테로알킬기는 또한 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 헤테로알킬일 수 있다. 상기 헤테로알킬기는 "C1- 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 상기 헤테로알킬기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 단지 예로써, "C1-4 헤테로알킬"은 상기 헤테로알킬쇄에 1 내지 4개의 탄소원자 및 상기 쇄의 골격에 추가로 하나 이상의 헤테로원자가 있는 것을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 헤테로알킬은 1 내지 10개의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 2개의 부착 지점을 통해서 분자의 나머지 부분에 부착되는 단지 탄소 및 수소만을 함유하는 분지되거나 또는 직쇄의 완전히 포화된 디-라디칼 화학기(즉, 알칸디일)를 지칭한다. 상기 정의는 또한 수치범위가 지정되지 않은 상기 용어 "알킬렌"의 의미를 포괄하지만 상기 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 알킬렌기는 또한 1 내지 9개의 탄소원자를 갖는 중간 크기의 알킬렌일 수 있다. 상기 알킬렌기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬렌일 수 있다. 상기 알킬렌기는 "C1-4 알킬렌" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 단지 예로써, "C1-4 알킬렌"은 알킬렌 쇄에 1 내지 4개의 탄소원자가 있는 것을 지칭하며, 즉 상기 알킬렌 쇄는 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-디일, 프로필렌, 프로판-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 1-메틸-에틸렌, 부틸렌, 부탄-1,1-디일, 부탄-2,2-디일, 2-메틸-프로판-1,1-디일, 1-메틸-프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1,2-디메틸-에틸렌, 및 1-에틸-에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 2개의 부착 지점을 통해서 분자의 나머지 부분에 부착되는 단지 탄소 및 수소만을 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지된 쇄 디-라디칼 화학기를 의미한다. 상기 정의는 또한 수치범위가 지정되지 않은 상기 용어 "알케닐렌"의 의미를 포괄하지만 상기 알케닐렌기는 또한 2 내지 20개의 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 알케닐렌기는 2 내지 9개의 탄소원자를 갖는 중간 크기의 알케닐렌일 수 있다. 상기 알케닐렌기는 또한 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알케닐렌일 수 있다. 상기 알케닐렌기는 "C2-4 알케닐렌" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 단지 예로써, "C2-4 알케닐렌"은 상기 알케닐렌 쇄에 2 내지 4개의 탄소원자가 있는 것을 지칭하며, 즉 상기 알케닐렌 쇄는 에테닐렌, 에텐-1,1-디일, 프로페닐렌, 프로펜-1,1-디일, 프롭-2-엔-1,1-디일, 1-메틸-에테닐렌, 부트-1-에닐렌, 부트-2-에닐렌, 부트-1,3-디에닐렌, 부텐-1,1-디일, 부트-1,3-디엔-1,1-디일, 부트-2-엔-1,1-디일, 부트-3-엔-1,1-디일, 1-메틸-프롭-2-엔-1,1-디일, 2-메틸-프롭-2-엔-1,1-디일, 1-에틸-에테닐렌, 1,2-디메틸-에테닐렌, 1-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로페닐렌, 3-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로펜-1,1-디일, 및 2,2-디메틸-에텐-1,1-디일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용어 "방향족"은 콘쥬게이트된 파이 전자 시스템을 갖는 환 또는 환 시스템을 지칭하며 카보사이클릭 방향족(예를 들어 페닐) 및 헤테로사이클릭 방향족(예를 들어 피리딘)을 둘 다 포함한다. 상기 용어는 전체 환 시스템이 방향적인 것으로 제공된 모노사이클릭 또는 융합된-환 폴리사이클릭(즉 인접한 원자쌍을 공유하는 환)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 환 골격에 탄소만을 함유하는 방향족 환 또는 환 시스템(즉, 2개의 인접한 탄소원자를 공유하는 둘 이상의 융합된 환)을 지칭한다. 상기 아릴이 환 시스템인 경우, 상기 시스템에서 모든 환은 방향족이다. 상기 정의는 또한 수치범위가 지정되지 않은 상기 용어 "아릴"의 의미를 포괄하지만 상기 아릴기는 6 내지 18개의 탄소원자를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 아릴기는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는다. 상기 아릴기는 "C6-10 아릴", "C6 또는 C10 아릴", 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 아릴기의 예는 제한되지는 않지만 페닐, 나프틸, 아주레닐, 및 안트라세닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 RO- 및 RS-를 지칭하며, 여기서 상기 R은, 제한되지는 않지만 페닐옥시를 포함한, 위에서 정의된 아릴, 예를 들어 "C6-10 아릴옥시" 또는 "C6-10 아릴티오" 등이다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환체로서 연결된 아릴기, 예를 들어 제한되지는 않지만 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함한, "C7-14 아르알킬"이다. 일부 경우에, 상기 알킬렌기 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 환 골격에, 하나 이상의 헤테로원자, 즉 제한되지는 않지만 질소, 산소 및 황을 비롯한 탄소 이외의 다른 원소를 함유하는 방향족 환 또는 환 시스템(즉, 2개의 인접한 탄소원자를 공유하는 둘 이상의 융합된 환)을 지칭한다. 상기 헤테로아릴은 환 시스템이며, 상기 시스템에서 모든 환은 방향족이다. 상기 정의는 또한 수치범위가 지정되지 않은 상기 용어 "헤테로아릴"의 의미를 포괄하지만 상기 헤테로아릴기는 5-18개의 환 구성원(ring member)(즉, 탄소원자 및 헤테로원자를 포함한 환 골격을 구성하는 원자 구성원)을 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 환 구성원 또는 5 내지 7개의 환 구성원을 갖는다. 상기 헤테로아릴기는 "5-7원 헤테로아릴", "5-10원 헤테로아릴", 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 환 구성원은 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고, 예를 들어 상기 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 환의 예는 제한되지는 않지만 푸릴, 티에닐, 프탈라지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 및 벤조티에닐을 포함한다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌기를 통해 치환체로서 연결된 헤테로아릴기이다. 그의 예는 제한되지는 않지만 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리디닐알킬, 이속사졸릴알킬, 및 이미다졸릴알킬을 포함한다. 일부 경우에, 상기 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본원에서 사용되는 용어 "카보사이클릴"은 환 시스템 골격에 탄소원자만을 함유하는 비-방향족 사이클릭 환 또는 환 시스템을 의미한다. 상기 카보사이클릴이 환 시스템인 경우, 둘 이상의 환이 융합, 비릿지 또는 스피로-연결 방식으로 서로 결합될 수 있다. 카보사이클릴은 환 시스템에서 적어도 하나의 환이 방향족이 아닌 것이 제공한 임의의 포화도를 가질 수 있다. 따라서 카보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로알키닐을 포함한다. 상기 정의는 또한 수치범위가 지정되지 않은 상기 용어 "카보사이클릴"의 의미를 포괄하지만 상기 카보사이클릴기는 3 내지 20개의 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 카보사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 중간 크기의 카보사이클릴일 수 있다. 상기 카보사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 카보사이클릴일 수 있다. 상기 카보사이클릴기는 "C3-6 카보사이클릴" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 카보사이클릴 환의 예는 제한되지는 않지만 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 2,3-디하이드로-인덴, 비사이클[2.2.2]옥타닐, 아다만틸, 및 스피로[4.4]노나닐을 포함한다.
"(카보사이클릴)알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환체로서 연결된 카보사이클릴기, 예를 들어 제한되지는 않지만 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로프로필이소프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로heptyl메틸 등을 포함한 "C4-10 (카보사이클릴)알킬"이다. 일부 경우에, 상기 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 완전히 포화된 카보사이클릴 환 또는 환 시스템을 의미한다. 그의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 카보사이클릴 환 또는 환 시스템을 의미하며, 상기 환 시스템에서 환은 방향족이 아니다. 그의 예는 사이클로헥세닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴" 환 골격에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 사이클릭 환 또는 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴은 융합, 비릿지 또는 스피로-연결 방식으로 서로 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 환 시스템에서 적어도 하나의 환이 방향족이 아닌 것이 제공한 임의의 포화도를 가질 수 있다. 상기 헤테로원자(들)는 상기 환 시스템에서 비-방향족이거나 또는 방향족 환으로 존재할 수 있다. 상기 정의는 또한 수치범위가 지정되지 않은 상기 용어 "헤테로사이클릴"의 의미를 포괄하지만 상기 헤테로사이클릴기는 3-20개의 환 구성원(즉, 탄소원자 및 헤테로원자를 포함한 환 골격을 구성하는 원자 구성원)을 지칭한다. 상기 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 구성원을 갖는 중간 크기의 헤테로사이클릴일 수 있다. 상기 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴일 수 있다. 상기 헤테로사이클릴기는 "3-6원 헤테로사이클릴" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 환 구성원은 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고, 예를 들어 상기 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 바람직한 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴에서, 상기 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S 중의 1개 내지 3개로부터 선택되고, 바람직한 5원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴에서, 상기 헤테로원자(들)은 O, N 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로사이클릴 환의 예는 제한되지는 않지만 아제피닐, 아크리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디옥소라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세파닐, 티에파닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소피레파지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리디오닐, 4-피레리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥시닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티아닐, 1,4-옥사티이닐, 1,4-옥사티아닐, 2H-1,2-옥사지닐, 트리옥사닐, 헥사하이드로-1,3,5-트리아지닐, 1,3-디옥솔릴, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티오일릴, 1,3-디티오라닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 1,3-옥사티오라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 티아모르폴리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸리디닐, 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함한다. .
"(헤테로사이클릴)알킬"은 알킬렌기를 통해 치환체로서 연결된 헤테로사이클릴기이다. 그의 예는 제한되지는 않지만 이미다졸리닐메틸 및 인돌리닐에틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 -C(=O)R을 치칭하는 것으로, 상기 R은, 본원에서 정의된 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비-제한적 예는 포밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다.
"O-카복시" 기는 a "-OC(=O)R" 기를 지칭하는 것으로, 상기 R은, 본원에서 정의된 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-카복시" 기는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하는 것으로, 상기 R은, 본원에서 정의된 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비-제한적 예는 카복실(즉, -C(=O)OH)를포함한다.
"시아노" group refers to a "-CN" 기를 지칭한다.
"시아네이토" 기는 "-OCN" 기를 지칭한다.
"이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.
"티오시아네이토" 기는 "-SCN" 기를 지칭한다.
"이소티오시아네이토" 기는 "-NCS" 기를 지칭한다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)R" 기를 지칭하는 것으로, 상기 R은, 본원에서 정의된 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"설포닐" 기는 "-SO2R" 기를 지칭하는 것으로, 상기 R은, 본원에서 정의된 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"S-설포아미도" 기는 "-SO2NRARB" 기를 지칭하는 것으로, 상기 RA 및 RB은 각각 독립적으로, 본원에서 정의된 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-설포아미도" 기는 "-N(RA)SO2RB" 기를 지칭하는 것으로, 상기 RA 및 RB은 각각 독립적으로, 본원에서 정의된 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)NRARB" 기를 지칭하는 것으로, 상기 RA 및 RB은 각각 독립적으로, 본원에서 정의된 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-아미도" 기는 "-N(RA)C(=O)RB" 기를 지칭하는 것으로, 상기 RA 및 RB은 각각 독립적으로, 본원에서 정의된 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"O-카바밀" 기는 "-OC(=O)NRARB" 기를 지칭하는 것으로, 상기 RA 및 RB은 각각 독립적으로, 본원에서 정의된 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-카바밀" 기는 "-N(RA)OC(=O)RB" 기를 지칭하는 것으로, 상기 RA 및 RB 은 각각 독립적으로, 본원에서 정의된 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"O-티오카바밀" 기는 "-OC(=S)NRARB" 기를 지칭하는 것으로, 상기 RA 및 RB 은 각각 독립적으로, 본원에서 정의된 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, a C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-티오카바밀" 기는 "-N(RA)OC(=S)RB" 기를 지칭하는 것으로, 상기 RA 및 RB 은 각각 독립적으로, 본원에서 정의된 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"아미노" 기는 "-NRARB" 기를 지칭하는 것으로, 상기 RA 및 RB 은 각각 독립적으로, 본원에서 정의된 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적 예는 유리 아미노(즉, -NH2)를 포함한다.
"아미노알킬" 기는 알킬렌기를 통해서 연결된 아미노기를 지칭한다.
"알콕시알킬" 기는 알킬렌기를 통해서 연결된 알콕시기, 예를 들어 "C2-8 알콕시알킬" 등을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 치환 기는 하나 이상의 수소원자가 다른 원자 또는 기로 교환된 미치환 모기(parent group)로부터 유도된다. 달리 지시되지 않는한, 기가 치환되는 것으로 고려될 때, 그것은 상기 기가, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에테르), 아릴옥시, 설프하이드릴 (머캅토), 할로(C1-C6)알킬(예를 들어 -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예를 들어 -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설포아미도, N-설포아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐, 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 기가 "선택적으로 치환된" 것으로 기술되는 경우 상기 기는 상기 치환체로 치환될 수 있다.
특정 라디칼 명명법은 상황에 따라 단일 라디칼 또는 이중 라디칼을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어 치환체가 그 분자의 나머지에 2개의 부착 지점을 요구하는 경우 상기 치환체는 디-라디칼인 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어 2개의 부착 지점을 필요로하는 알킬로서 정의된 치환체는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등과 같은 디-라디칼을 포함한다. 다른 라디칼 명명법은 그 라디칼이 "알킬렌" 또는 "알케닐렌"과 같은 디-라디칼임을 명시적으로 나타낸다.
2개의 R 기가 "그들이 부착되는 원자와 함께" 환(예를 들어 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 환)을 형성하는 것으로 언급되는 경우, 상기 원자 및 상기 2개의 R 기의 집합적 단위가 언급된 환인 것임을 의미한다. 상기 환은 개별적으로 취해질 때 각각의 R 기의 정의에 의해서 달리 제한되지 않는다. 예를 들어 하기 구조식이 제시된다:
Figure pct00030
상기 식에서, R1 및 R2는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로 정의되거나, 또는 R1 및 R2는 그들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성하며, 이는 R1 및 R2가 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 다르게는, 상기 구조식이 하기 구조식을 갖는다는 것을 의미한다:
Figure pct00031
상기 식에서, 환 A는 표시된 질소를 함유하는 헤테로사이클릴 환이다.
유사하게, 2개의 "인접한" R 기가 "그들이 부착되는 원자와 함께" 환을 형성하는 것으로 언급되는 경우, 이는 상기 원자의 집단적 단위, 개입 결합(intervening bond), 및 상기 2개의 R 기는 상기 언급된 환인 것을 의미한다. 예를 들어 하기 구조식이 제시된다:
Figure pct00032
상기 식에서, R1 및 R2는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로 정의되거나, 또는 R1 및 R2는 그들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 카보사이클릴을 형성하며, 이는 R1 및 R2가 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 다르게는, 상기 구조식이 하기 구조식을 갖는다는 것을 의미한다:
Figure pct00033
상기 식에서, 환 A는 표시된 이중결합을 함유하는 아릴 환 또는 카보사이클릴이다.
치환체가 디-라디칼(즉, 분자의 나머지 부분에 2개의 부착 지점을 갖는 것)로서 표시되는 경우에, 상기 치환체는 달리 지시되지 않는한 임의의 방향 배치로 부착될 수 있다는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어 -AE- 또는
Figure pct00034
로 도시된 치환체는, 상기 A가 상기 분자의 최좌측 부착 지점에 부착되도록 배향된 치환체 뿐만 아니라 A가 상기 분자의 최우측 부착 지점에 부착되는 경우를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들어 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비-인간 영장류 또는 조류, 예를 들어 닭, 기타 척추 동물 또는 무척추 동물을 의미한다.
상기 용어 "포유동물"은 통상의 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 그것은 제한되지는 않지만 유인원(침팬지, 유인원, 원숭이) 및 인간 등을 포함한 영장류, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 래트, 마우스, 기니아 피그 등을 특정하여 포함한다.
상기 용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 및 모든 용매,분산 매질, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제를 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 상기 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 공지되어 있다. 임의의 통상의 매체 또는 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 그들의 사용이 고려된다. 또한 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 것과 같은 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 약학 조성물 중에 다양한 성분들을 포함시키는 것에 대한 고려는 문헌 「Gilman et al. (Eds.) (1990)」; 「Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press」에 기술되어 있다.
치료 효과는 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키고, 질환 또는 병태(condition)의 치료를 포함한다. "치유(curing)"는 질환 또는 병태의 증상이 제거됨을 의미하지만, 치료가 이루어진 후에도 장기간 또는 영구적 영향이 존재할 수 있다(예를 들어 광범위한 조직 손상).
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는 것"은 예방 및/또는 치료 목적으로 대상체에 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 상기 용어 "예방적 치료"는 아직 질환 또는 병태의 증상을 나타내지 않지만 특정 질환 또는 병태에 취약하거나 그에 걸릴 위험이있는 대상체를 치료하는 것을 의미하며, 그에 의해서 상기 치료는 환자가 질환 또는 병태를 발전시킬 가능성을 감소시키게 된다. 상기 용어 "치료적 치료"는 이미 질환 또는 병태를 겪고 있는 대상체에 치료제를 투여하는 것을 의미한다.
본원에 개시된 화합물의 "대사 산물"은 화합물을 생물학적 환경에 도입할 때 생성되는 활성 종을 포함한다.
"용매화물"은 용매 및 본원에 기재된 화합물, 그의 대사 산물 또는 그의 염의 상호 작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적합한 용매화물은 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 용매화물이다.
상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이것은 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 제약에서 사용하기에 바람직하지 않다. 많은 경우에, 본원의 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성 할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 형성될 수 있는 무기산은 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 형성될 수 있는 유기산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 살리실산 등을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하며; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연산 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지, 등, 특이 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 그러한 다수의 염들이 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 1987.09.11.자로 공개된 존스톤(Johnston) 등의 국제공개공보 제WO 87/05297호에 기술되어 있다[상기 공보는 그 전체가 본원에서 참조로 인용된다].
제조방법
본원에 개시된 화합물은 하기 기술된 방법, 또는 이들 방법의 변형에 의해서 합성될 수 있다. 상기 방법을 변형시키는 방식은 무엇보다도 당해 분야의 숙련가들에게 알려진 온도, 용매, 시약 등을 포함한다. 일반적으로 본원에 개시된 화합물의 제조공정동안, 관련된 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은 통상적인 보호기에 의해서, 예를 들어 문헌 「Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973)」; 및 「P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)」에 기술된 것에 의해서 달성될 수 있으며, 상기 문헌은 그 전체가 본원에서 참조로 인용된다. 상기 보호기는 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 적용 가능한 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변환은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 「R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989」, 또는 「L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995」에 기술된 것들을 포함하며, 상기 문헌은 그 전체가 본원에서 참조로 인용된다. 본원 명세서에 도시되고 기술된 경로는 단지 예시를 위한 것일뿐 어떠한 방식으로도 청구범위의 범위를 제한하도록 의도되거나 해석되어서는 안된다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본원의 개시 내용에 기초하여 대안적인 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 수정 및 대체 경로는 청구범위의 내에 있다.
반응식 I은 독자들에게 안내하기 위해서 제공된 것으로, 본원에 기술된 화합물을 제조하기 위한 일반적인 전략의 일례를 나타낸다. 본원에 기술된 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 당업자에게 명백할 것이다.
구조식 4의 화합물은 디올의 보호, 대응하는 알데하이드(구조식 3)으로의 카복실의 환원, 아세탈화 및 이이서 탈보호에 의해서 구조식 1의 전구체로부터 제조될 수 있다. 구조식 5의 화합물은 구조식 4의 화합물의 아실화, 또는 추가 아실화에 의해서 수득될 수 있다.
구조식 6의 화합물은 에스테르화 후 아세탈화에 의해서 구조식 1의 전구체로부터 제조될 수 있다. 구조식 7의 화합물은 구조식 1의 전구체의 직접 아세탈화에 의해서 제조될 수 있다. 구조식 8의 화합물은 락톤화 후 아세탈화에 의해서 구조식 1의 전구체로부터 제조될 수 있다.
구조식 9의 화합물은 구조식 1의 전구체의 직접 환원에 의해서 제조될 수 있다. 구조식 10 및 11의 화합물은 포름알데하이드로 처리함으로써 구조식 9의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 I]
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투여 및 약학 조성물
상기 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 인간 투여량 수준은 본원에서 기술된 화합물에 대해 아직 최적화되지는 않았지만, 일반적으로 1일 용량은 약 0.25 mg/kg(체중) 내지 약 120 mg/kg(체중) 또는 그 이상, 약 0.5 mg/kg(체중) 또는 그 이하 내지 약 70 mg/kg(체중), 약 1.0 mg/kg(체중) 내지 약 50 mg/kg(체중), 또는 약 1.5 mg/kg(체중) 내지 약 10 mg/kg(체중)일 수 있다. 따라서 체중 70 kg의 사람에게 투여하기 위한 투여량 범위는 약 17 mg/day 내지 약 8000 mg/day, 약 35 mg/day 또는 그 이하 내지 약 7000 mg/day 또는 그 이상, 약 70 mg/day 내지 약 6000 mg/day, 약 100 mg/day 내지 약 5000 mg/day, 또는 약 200 mg 내지 약 3000 mg/day가 될 것이다. 투여된 상기 활성 화합물의 양은 물론 치료되는 대상체 및 질환 상태, 고통의 심각성, 투여 방법 및 일정, 및 처방 의사의 판단에 의존할 것이다.
본원에 개시된 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는, 제한되지는 않지만 경구, 피하, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질내, 직장 또는 안구내를 비롯한 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 경구 및 비경구 투여가 바람직한 구현예의 대상인 적응증을 치료하는데 통상적이다.
상기 화합물은 이러한 병태들의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 표준 약학적 제형화 기법 예를 들어 문헌 「Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)」에 기술된 것이 사용되며, 상기 문헌은 그 전체가 본원에서 참조로 인용된다. 따라서, 일부 구현예는, (a) 본원에 기술된 안전성 및 치료적 유효량의 화합물(그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변이성질체, 다형성체(polymorphs), 및 용매화물), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 담체, 희석액, 부형제 또는 그들의 조합물을 포함한다.
상기 화합물에 더하여, 일부 구현예는 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물을 포함한다. 상기 용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 상기 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 통상의 매질 또는 제자가 상기 활성 성분과 양립할 수 없는 것을 제외하고, 상기 치료 조성물에서 그의 사용이 고려된다. 또한, 관련 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 것과 같은 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 약학 조성물 중에 다양한 성분들을 포함시키는 것에 대한 고려는 문헌 「Gilman et al. (Eds.) (1990)」; 「Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press」에 기술되어 있으며, 상기 문헌은 그 전체가 본원에서 참조로 인용된다.
약학적으로-허용가능한 담체 또는 그의 성분들로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 나트륨 카복시 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스; 분말화된 트라가칸트(tragacanth); 말트(malt); 젤라틴; 활석; 고체 윤활제, 야채유 예를 들어 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산 칼슘; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 폴리올 예를 들어 프로필렌 글리콜, 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예를 들어 TWEENS; 습윤제 예를 들어 라우릴 황산나트륨; 착색제; 향미제; 타정제, 안정제; 항산화제; 방부제; 발열인자-부재 물(pyrogen-free water); 등장 식염수; 인산염 완충액이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 약학적으로-허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 그 화합물이 투여되는 방식에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기술된 조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제공된다. 본원에서 사용되는 용어 "단위 투여량 형태"는 양호한 의료행위에 따라 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유동물 대상체에게 투여하기 적합한 화합물의 양을 함유하는 조성물이다. 그러나 단일 또는 단위 투여량 형태의 제조는 투여 형태가 하루에 한 번 또는 치료 과정마다 한 번 투여되는 것을 의미하지는 않는다. 이러한 투여 형태는 1일 1회, 2회, 3회 이상 투여되는 것으로 고려되며, 일정 기간(예를 들어 약 30분 내지 약 2-6 시간)에 걸쳐 주입으로서 투여 될 수 있거나, 또는 연속 주입으로 투여될 수 있으며, 단일 투여가 특별히 배제되지는 않지만, 치료 과정동안 1회 이상 투여 될 수 있다. 당업자는 제제가 전체 치료 과정을 구체적으로 고려하지 않으며 이러한 결정은 제형 보다는 치료 분야의 당업자에게 남겨진다는 것을 인식 할 것이다.
상기 조성물은 투여를 위한 다양한 경로, 예를 들어 경구, 비강, 직장, 국소(경피 포함), 안구, 뇌내(intracerebral), 두개골내(intracranial), 척수강내, 동맥내, 정맥내, 근육내, 또는 다른 부모의 관리 경로에 적합한 임의의 다양한 형태일 수 있다. 당업자는 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되고 이용 가능한 방법론을 이용하여 제조된 조성물을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 원하는 특정 투여 경로에 따라, 당업계에 널리 공지된 다양한 약학적으로 허용가능한 담체가 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피(hydrotropies), 계면활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물의 억제 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 약학적 활성 물질이 포함될 수 있다. 상기 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 실제량의 물질을 제공하기에 충분하다. 본원에 기술된 방법에 유용한 투여 형태를 만들기 위한 기법 및 조성물은 문헌 「odern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002)」; 「Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989)」; 및 「Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)」에 기술되어 있으며, 상기 문헌들은 그 전체가 본원에서 참조로 인용된다.
다양한 경구 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 제, 과립제 및 벌크 분말제가 사용될 수 있다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미 제, 흐름-유도제 및 용융제를 함유하여 압축, 정제 분쇄, 장용 코팅, 당 코팅, 필름 코팅 또는 다중 압축될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 비-발포성 과립으로부터 재구성 된 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 비발포성 과립으로 재구성 된 현탁액, 및 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 향미제를 함유하는 발포성 과립으로부터 재구성 된 발포성 제제를 포함한다.
경구 투여용 단위 투여 형태의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 널리 공지되어 있다. 정제는 전형적으로 불활성 희석액으로서 통상의 약학적으로-양립가능한 보조제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제 예를 들어 전분, 젤라틴 및수크로스; 붕해제 예를 들어 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스(croscarmelose); 윤활제 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함한다.
이산화규소와 같은 활택제를 사용하여 분말 혼합물의 유동 특성을 개선할 수있다. FD&C 염료와 같은 착색제가 외관을 위해 추가 될 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일향과 같은 감미제 및 향미제는 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 맛, 비용 및 선반 안정성과 같은 이차적인 고려 사항에 의존하는데, 이는 중요하지 않으며 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.
경구용 조성물은 또한 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액용 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액용으로, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨를 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하며; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 벤조산 나트륨을 포함한다. 경구용 액체 조성물은 또한 하나 이상의 성분 예를 들어 위에서 개시된 감미료, 향미제 및 착색제를 포함한다.
상기 조성물은 또한 통상적인 방법에 의해서, 전형적으로는 pH 또는 시간-의존성 코팅으로 코팅될 수 있으며, 그에 따라 본 발명의 화합물은 원하는 국소 적용 근처의 위장관에서, 또는 원하는 시간동안 원하는 작용을 확장시키기 위해 다양한 시간에 방출될 수 있다. 이러한 투여 형태는 전형적으로는, 제한되지는 않지만, 하나 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라지트 코팅물(Eudragit coating), 왁스 및 셸락(shellac)을 포함한다.
본원에 기술된 조성물은 선택적으로는 다른 약물 활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전신 전달을 달성하는데 유용한 다른 조성물은 설하, 구강(buccal) 및 비강 투여 형태를 포함한다. 상기 조성물은 전형적으로 하나 이상의 가용성 충전제 물질 예를 들어 수크로스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제 예를 들어 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함한다. 또한 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 산화 방지제 및 향료가 포함될 수 있다.
국소 안과용으로 제형화된 액체 조성물은 눈에 국소 투여될 수 있도록 제형화된다. 때로는 제형 고려 사항(예를 들어 약물 안정성)이 최적의 편안함보다 덜 필요할 수 있지만 편안함이 가능한한 최대로 되어야 한다. 편안함이 최대로 될 수 없는 경우에, 상기 액체는 그 액체가 국소 안과용으로 환자에게 허용될 수 있도록 제형화되어야 한다. 추가로, 안과용으로 허용되는 액체는 일회용으로 포장하거나 여러 용도로 오염을 방지하기 위해 방부제를 포함해야 한다.
안과 적용을 위해, 용액 또는 약제는 종종 생리 식염수를 주요 비히클로 사용하여 제조된다. 안과용 용액은 바람직하게는 적절한 완충 시스템으로 편안한 pH로 유지되어야 한다. 상기 제형은 또한 통상적인 약학적으로 허용되는 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물에 사용될 수 있는 보존제는 제한되지는 않지만 벤즈알코늄 클로라이드, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살(thimerosal), 페닐머큐릭(phenylmercuric), 아세테이트 및 페닐머큐릭 질산염을 포함한다. 유용한 계면활성제는 예를 들어 Tween 80이다. 마찬가지로, 각종 비히클이 본원에 개시된 안과용 제제에 사용될 수 있다. 이들 비히클은 제한되지는 않지만 폴리비닐알콜, 포비돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함한다.
긴장성 조정제(tonicity adjustor)가 필요에 따라 혹은 편리하게 첨가될 수 있다. 이들은 제한되지는 않지만 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용되는 긴장성 조절제를 포함한다.
생성되는 제제가 안과적으로 허용될 수 있는한 다양한 완충액 및 pH 조절 수단이 사용될 수 있다. 다수의 조성물에 있어서, 상기 pH는 4 내지 9이다. 따라서, 완충액은 아세테이트 완충액, 시트 레이트 완충액, 인산염 완충액 및 붕산염 완충액을 포함한다. 필요에 따라 산 또는 염기를 사용하여 상기 제형의 pH를 조정할 수 있다.
유사한 맥락에서, 안과적으로 허용가능한 항산화제는 제한되지는 않지만 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시 아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다.
상기 안과용 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트제이다. 다른 킬레이트제가 유용한 킬레이트제는 에데테이트 이나트륨(edetate disodium)이지만 다른 킬레이트제가 그 대신에 또는 그것과 함께 사용될 수도 있다.
국소용으로, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제형은 일반적으로 약학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 증강제, 보존제 시스템 및 연화제로 구성될 수있다.
정맥내 투여를 위해, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 약학적으로 허용되는 희석제에 용해 또는 분산될 수 있다. 제한되지는 않지만 NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, HCl 및 시트르산을 포함하는 바람직한 pH를 달성하기 위해 적합한 부형제가 포함될 수 있다. 다양한 구현예에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7의 범위이다. 항산화성 부형제는 나트륨 비설페이트, 아세톤 나트륨 비설페이트, 나트륨 포름알데하드, 설 폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 적합한 부형제의 다른 비제한적 예는 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴 및 탄수화물 예를 들어 덱스트로스, 만니톨 및 덱스트란을 포함할 수 있다. 추가의 허용가능한 부형제는 문헌 「Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311」 및 「Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332」에 기술되어 있으며 상기 두 문헌은 그 전체가 본원에서 참조로 인용된다. 정균성(bacteriostatic) 또는 정진균성(fungistatic agent) 용액을 달성하기 위해서 제한되지는 않지만 페닐머큐릭 질산염, 티메로살, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀, 크레졸 및 클로로부탄올을 포함하는 항미생물제(antimicrobial agent)가 사용될 수도 있다.
정맥내 투여용 조성물은 투여 직전에 적합한 희석제 예를 들어 멸균수, 식염수 또는 물 중의 덱스트로스로 재구성된 하나 이상의 고체 형태로 간병인에게 제공 될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은 비경구 투여를 위해 준비된 용액으로 제공된다. 또다른 구현에에서, 상기 조성물은 투여 전에 추가로 희석되는 용액으로 제공된다. 본원에 기술된 화합물과 또다른 제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 구현예에서, 상기 조합물은 간병인에게 혼합물로서 제공될 수 있거나, 투여 전에 간병인이 두 제제를 혼합할 수 있거나, 또는 두 제제를 개별적으로 투여 할 수도 있다.
본원에 기술된 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료될 병태에 의존하고; 적절한 용량의 선택은 당업자의 지식 내에 있다.
치료 방법
본 발명의 일부 구현예는 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 간 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 간 질환, 장애 또는 병태는 생화학적 최종 산물 예를 들어 콜레스테롤, 지방산, 담즙, 트리글리세라이드, 혈장 단백질, 담체 단백질, 지단백질, 급성 상 단백질(acute phase protein), 아폴리포단백질(apolipoprotein), 탄수화물, 지혈 인자, 섬유소 용해 인자, 혈소판 자극인자(thrombopoietin), 인슐린 유사 성장 인자 1, 헵시딘(hepcidin), 안지오텐시노겐(angiotensinogen), 비타민 A, 비타민 D, 비타민 B12, 비타민 K, 철, 구리 또는 카탈라제의 대사, 저장 또는 항상성 조절을 포함한다. 일부 특정 구현예에서, 상기 간 질환, 장애 또는 치료되는 병태는 간 섬유증, 간경변, 간염, 알콜성 간질환, 지방간, 간암, 혈색소 침착증, 윌슨병(Wilson's disease), 일차 경화성 담관염, 알파 1-안티트립신 결핍증, 고혈당증, 저혈당증 또는 당뇨병이다.
본 발명의 일부 구현예는 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 심혈관 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 특정 구현예에서, 상기 심혈관 질환, 장애 또는 병태는 이상 지질 혈증 또는 죽상 동맥 경화증이다. 다른 특정 구현예에서, 상기 심혈관 질환, 장애 또는 병태는 고지혈증이다.
본 발명의 일부 구현예는 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 혈액 지질 농도를 변경하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예는 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 HMG-CoA 환원 효소를 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예는 대응하는 활성 약물 화합물이 아닌 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 간-표적화 또는 간 활성화 약물의 부작용을 감소시키는 방법을 포함한다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 대응하는 약물 화합물은 스타틴이다. 감소 될 수 있는 부작용의 예로는 두통, 수면 장애, 피부 홍조, 근육통, 근육 압통, 근육 약화, 졸음, 현기증, 메스꺼움, 구토, 복통, 팽만감, 가스, 설사, 변비 또는 발진을 들 수 있다.
본 발명의 일부 구현예는 간-표적화 또는 간 활성화 치료제의 치료 지수를 증가시키는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
추가 구현예는 화합물들의 조합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 조합물은 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물을 추가 약제와 함께 포함할 수 있다.
일부 구현예는 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물을 추가 약제와 함께 동시 투여하는 것을 포함한다.
"동시 투여"란, 실제로 투여되는 시기 또는 방법에 관계없이, 둘 이상의 제제가 환자의 혈류에서 동시에 발견될 수 있음을 의미한다. 한 구현예에서, 상기 제제들은 동시 투여될 수 있다. 그러한 한 구현예에서, 조합 투여는 단일 투여 형태로 제제를 조합함으로써 달성된다. 또다른 구현예에서, 상기 제제들은 순차적으로 투여된다. 한 구현예에서, 상기 제제들은 동일한 경로를 통해서 예를 들어 경구 투여된다. 한 구현예에서, 상기 제제들은 상이한 경로를 통해서 투여되며, 예를 들어 하나는 경구 투여되고 다른 하나는 정맥내 투여된다.
한 구현예에서, 상기 추가 약제는 콜레스테롤 흡수 억제제, 고혈압 약제, 니아신(niacin) 또는 아스피린이다. 그러한 일부 구현에에서, 상기 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미베(ezetimibe)이다. 그러한 일부 구현에에서, 상기 고혈압 약제는 이뇨제, 베타-차단제, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 알파 차단제, 알파-2 수용체 작용제, 조합된 알파 및 베타-차단제, 중심 작용제, 말초 아드레날린 억제제 또는 혈관 확장제이다. 추가 약제로서 사용될 수 있는 고혈압 약제는 아세부톨롤(acebutolol), 알파 메틸도파(alpha methyldopa), 아밀로라이드 하이드로클로라이드, 암로디핀 베실레이트, 아테놀롤(atenolol), 베나제프릴 하이드로클로라이드, 베탁솔롤(betaxolol), 베프리딜(bepridil), 비소프롤롤 푸마레이트, 부메타니드, 칸데사탄(candesartan), 캅토프릴(captopril), 카테롤롤 하이드로클로라이드, 카베딜롤, 클로르탈리돈(chlorthalidone), 클로로티아자이드, 클로니딘 하이드로클로라이드, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 에날라프릴 말리에이트(enalapril maleate), 에프로사탄 메실레이트, 펠로디핀, 포시노프릴 나트륨, 푸로세마이드, 하이드랄라진 하이드로클로라이드(hydralazine hydrochloride), 하이드로클로로티아자이드, 구아나벤즈 아세테이트, 구아나드렐(guanadrel), 구아네티딘 모노설페이트, 구안파신 하이드로클로라이드, 인다파마이드(indapamide), 이르베사텐, 이스라디핀(isradipine), 라베타롤 하이드로클로라이드, 리시노프릴, 로사르탄 칼륨, 메틸도파, 메톨라존(metolazone), 메토프롤롤 석시네이트, 메토프롤롤 타르트레이트, 미녹시딜, 모엑시프릴, 나돌롤, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 펜부톨롤 설페이트, 페린도프릴, 핀돌롤, 프라조신 하이드로클로라이드, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 라미프릴, 레세르 핀, 텔미사르탄, 테라조신 하이드로클로라이드, 트란돌라프릴, 트리암테렌, 솔로톨 하이드로클로라이드, 스피로놀락톤, 티몰롤 말리에이트, 발사르탄 및 베라파밀 하이드로클로라이드를 포함한다.
본 발명을 추가로 설명하기 위해서 하기 실시예가 포함된다. 물론 하기 실시예는 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 청구범위 내에서 실시예의 변형은 당업자의 범위 내에 있으며, 기술된 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다. 독자는 본 개시 내용으로 무장한 숙련가 및 당업자가 완전한 실시예 없이 본 발명을 제조하고 사용할 수 있음을 인식 할 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 기술하며, 오로지 예시의 목적으로만 사용되고, 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
일반식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 및 II의 일부 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
실시예 1
N-(5-((3S,5R,E)-6-(1,3-디옥솔란-2-일)-3,5-디하이드록시헥스-1-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 101)
Figure pct00036
DMF(75.0 mL) 중의 로수바스타틴(10.0 g, 20.8 mmol) 용액에 3-브로모프롭-1-엔 (4.20 g, 34.7 mmol, 1.67 eq)을 첨가하였다. 상기 용액을 25℃에서 교반하고 TLC로 모니터링하였다. 16시간 후 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, H2O로 희석하고 DCM으로 추출하였다. Na2SO4상에서 건조시킨 후 조합된 유기층을 감압하에 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 1:1)로 정제하여 담황색 오일로서 로수바스타틴 알릴 에스테르(6.41 g, 12.3 mmol, 59% 수율)를 수득하였다.
DMF(50 mL) 중의 상기 알릴 에스테르(6.91 g, 13.6 mmol)의 용액에 이미다졸(5.56 g, 81.7 mmol, 6.00 eq)을 첨가한 다음, DMF(25 mL) 중의 TIPDSCl(6.33 g, 27.22 mmol, 2.00 eq)을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하고 TLC로 모니터링하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, H2O로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켜서 조 혼합물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 5:1)로 정제하여 담황색 오일로서 TIPDS-보호된 로수바스타틴 알릴 에스테르(10.0 g, 13.1 mmol, 96% 수율)를 수득하였다.
EtOH(200 mL) 중의 상기 TIPDS-보호된 로수바스타틴 알릴 에스테르(12.9 g, 16.8 mmol)의 용액에 NaBH4(1.27 g, 33.7 mmol, 2.00 eq)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 교반하고 TLC로 모니터링하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, EtOH로 세척하고 감압하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 5:1)로 정제하여 담황색 오일로서 1차 알콜(6.56 g, 9.24 mmol, 55% 수율)를 수득하였다.
DCM(120 mL) 중의 1차 알콜(6.38 g, 8.99 mmol)의 용액에 데스-마틴 피리오디난(Dess-Martin periodinane)(4.58 g, 10.79 mmol, 1.20 eq)을 첨가하였다. TLC로 모니터링하면서 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시키고, DCM으로 희석한 다음, 물로 세척하였다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 10:1)로 정제하여 알데하이드(4.17 g, 5.89 mmol, 65% 수율)를 수득하였다.
DCM(50 mL) 중의 알데하이드(500 mg, 0.706 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜(87.7 mg, 1.41 mmol, 2.00 eq), TosOH(60.8 mg, 0.353 mmol, 0.50 eq) 및 MgSO4(10 g, 83 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 48시간동안 그리고 HPLC (ET12043-33-P1B)가 상기 알데하이드의 30%를 소비하였음을 나타낼때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 그 여과물을 DCM으로 세척하엿다. 그 후, 조합된 유기물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 25:1)로 정제하여 담황색 오일로서 아세탈(177 mg, 0.235 mmol, 33% 수율)를 수득하였다.
THF(50.0 mL) 중의 아세탈(602 mg, 0.80 mmol)의 용액에 TEA-3HF(774 mg, 4.80 mmol, 6.00 eq)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 30℃에서 16시간동안 그리고 TLC가 상기 아세탈의 대부분을 소비하였음을 나타낼때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 25/1 내지 3/1)로 정제하여 담황색 오일로서 화합물 101(328 mg, 0.64 mmol, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.65-7.62 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.63-6.58 (dd, J = 16.0 and 1.65, 1H), 5.47-5.41 (dd, J = 16.0 and 5.07, 1H), 5.00-4.98 (t, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 3H), 3.55 (s, 3H),3.50 (s, 3H), 3.40-3.31 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 3H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.24-1.25(d, J = 6.62, 6H). [M+H]+ C24H32FN3O6S에 대한 계산치: 510.21; 실측치: 510.2.
실시예 2
N-(5-((3S,5R,E)-6-(1,3-디옥산-2-일)-3,5-디하이드록시헥스-1-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 102)
Figure pct00037
화합물 1과 유사한 방식으로 로수바스타틴 및 1,3-디하이드록시프로판으로부터 반응식 I에 따라 화합물 102를 제조하였다. [M+H]+ C25H34FN3O6S에 대한 계산치: 524.23; 실측치: 524.3.
실시예 3
N-(5-((E)-2-((4S,6R)-6-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-2-옥소-1,3-디옥산-4-일)비닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 103)
Figure pct00038
카보닐디이미다졸로 화합물 101을 처리하여 화합물 103을 제조하였다. [M+H]+ C25H30FN3O7S에 대한 계산치: 536.19; 실측치: 536.1.
실시예 4
(2R,4S,E)-1-(1,3-디옥산-2-일)-6-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)-4-하이드록시헥스-5-엔-2-일 이소부티레이트(화합물 104) 및 (3S,5R,E)-6-(1,3-디옥산-2-일)-1-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)-5-하이드록시헥스-1-엔-3-일 이소부티레이트(화합물 105)
Figure pct00039
피리딘의 존재하에 이소부티릴 클로라이드로 화합물 102를 처리한 혼합물로서 화합물 104 및 105를 제조하였다. [M+H]+ C29H40FN3O7S: 594.27; 실측치: 594.3.
실시예 5
(2R,4S,E)-1-(1,3-디옥산-2-일)-6-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)헥스-5-엔-2,4-디일 비스(2-메틸프로파노에이트)(화합물 106)
Figure pct00040
피리딘의 존재하에 이소부티릴 클로라이드로 화합물 102를 처리하여 화합물 106을 제조하였다.[M+H]+ C33H46FN3O8S에 대한 계산치: 664.31; 실측치: 664.3.
실시예 6
N-(5-((3S,5R,E)-6-(4-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)-3,5-디하이드록시헥스-1-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 107)
Figure pct00041
화합물 1과 유사한 방식으로 로수바스타틴 및 (±)-1,2-디하이드록시부탄으로부터 반응식 I에 따라 화합물 107을 제조하였다. [M+H]+ C26H36FN3O6S에 대한 계산치: 538.24; 실측치: 538.2.
실시예 7
N-(5-((3S,5R,E)-6-((4S,6S)-4,6-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-3,5-디하이드록시헥스-1-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 108) 및 N-(5-((3S,5R,E)-6-((4R,6R)-4,6-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-3,5-디하이드록시헥스-1-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 109)
Figure pct00042
화합물 1과 유사한 방식으로 로수바스타틴 및 (±)-2,4-디하이드록시펜탄으로부터 반응식 I에 따라 화합물 108 및 109를 제조하였다. [M+H]+ C27H38FN3O6S에 대한 계산치: 552.26; 실측치: 552.2.
실시예 8
N-(5-((3S,5R,E)-6-((2S,4S,6R)-4,6-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-3,5-디하이드록시헥스-1-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 110) 및 N-(5-((3S,5R,E)-6-((2R,4R,6R)-4,6-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-3,5-디하이드록시헥스-1-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 111)
Figure pct00043
화합물 1과 유사한 방식으로 로수바스타틴 및 (±)-2,4-디하이드록시펜탄으로부터 반응식 I에 따라 실시된 실시예 7에서의 반응으로부터 화합물 110 및 111을 제조하였다. [M+H]+ C27H38FN3O6S에 대한 계산치: 552.26; 실측치: 552.2.
실시예 9
N-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-((3S,5S,E)-3,5,7-트리하이드록시헵트-1-엔-1-일)피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 112)
Figure pct00044
나트륨 보로하이드라이드와 로수바스타틴의 직접 반응에 의해서 화합물 112를 제조하였다. [M+H]+ C22H30FN3O5S: 468.20에 대한 계산치; 실측치: 468.2.
실시예 10
N-(5-((S,E)-4-((S)-1,3-디옥산-4-일)-3-하이드록시부트-1-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 113)
Figure pct00045
화합물 112 및 포름알데하이드로부터의 표준 아세틸 과정에 따라 화합물 113을 제조하였다. [M+H]+ C23H30FN3O5S에 대한 계산치: 480.20; 실측치: 480.2.
실시예 11
N-(4-(4-플루오로페닐)-5-((E)-2-((4S,6S)-6-(2-하이드록시에틸)-1,3-디옥산-4-일)비닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 114)
Figure pct00046
실시예 10에서의 반응으로부터 화합물 114를 단리하여 화합물 112 및 포름알데하이드로부터의 표준 아세틸 과정에 따라 화합물 113을 제조하였다. [M+H]+ C23H30FN3O5S에 대한 계산치: 480.20; 실측치: 480.2.
실시예 12
2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-1,3-디옥산-4-일)아세트산(화합물 115)
Figure pct00047
로수바스타틴 및 포름알데하이드로부터의 반응식 I에 따라 화합물 115를 제조하였다. [M+H]+ C23H28FN3O6S에 대한 계산치: 494.18; 실측치: 494.3.
실시예 13
2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2-메틸-1,3-디옥산-4-일)아세트산(화합물 116)
Figure pct00048
로수바스타틴 및 아세트알데하이드로부터의 반응식 I에 따라 화합물 116을 제조하였다. [M+H]+ C24H30FN3O6S에 대한 계산치: 508.19; 실측치: 508.1.
실시예 14
2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2-(피리딘-3-일)-1,3-디옥산-4-일)아세트산(화합물 117)
Figure pct00049
로수바스타틴 및 니코틴알데하이드로부터의 반응식 I에 따라 화합물 117을 제조하였다. [M+H]+ C28H31FN4O6S에 대한 계산치: 571.20; 실측치: 571.1.
실시예 15
2-((4R,6S)-2-(2-아세톡시페닐)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-1,3-디옥산-4-일)아세트산(화합물 118)
Figure pct00050
로수바스타틴 및 니코틴알데하이드로부터의 반응식 I에 따라 화합물 118을 제조하였다. [M+H]+ C31H34FN3O8S에 대한 계산치: 628.22; 실측치: 628.1.
실시예 16
2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2-(3-하이드록시프로필)-1,3-디옥산-4-일)아세트산(화합물 119)
Figure pct00051
로수바스타틴 및 4-하이드록시부타날로부터의 반응식 I에 따라 화합물 119을 제조하였다. [M+H]+ C26H34FN3O7S에 대한 계산치: 552.22; 실측치: 552.5.
실시예 17
N-(5-((3S,5R,E)-7,7-디에톡시-3,5-di하이드록시헵트-1-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 120)
Figure pct00052
로수바스타틴 및 에탄올로부터의 반응식 I에 따라 화합물 120을 제조하였다. [M+H]+ C26H38FN3O6S: 540.26에 대한 계산치; 실측치: 540.2.
실시예 18
(3R,5S,E)-3-(에톡시메톡시)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)-5-하이드록시헵트-6-에노익 산(화합물 121)
Figure pct00053
로수바스타틴 및 클로로메틸 에틸 에테르로부터 표준 과정에 따라 화합물 121을 제조하였다. [M+H]+ C25H34FN3O7S: 540.22에 대한 계산치; 실측치: 540.2.
실시예 19
메틸 (3R,5S,E)-3-(에톡시메톡시)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)-5-하이드록시헵트-6-에노에이트(화합물 122)
Figure pct00054
로수바스타틴 및 클로로메틸 에틸 에테르로부터 표준 과정에 따라 화합물 122를 제조하였다. [M+H]+ C26H36FN3O7S에 대한 계산치: 554.24; 실측치: 554.2.
실시예 20
(3R,5S,E)-5-(에톡시메톡시)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)-3-하이드록시헵트-6-에노익 산(화합물 123)
Figure pct00055
로수바스타틴 및 클로로메틸 에틸 에테르로부터 표준 과정에 따라 화합물 123을 제조하였다. [M+H]+ C25H34FN3O7S에 대한 계산치: 540.22; 실측치: 540.2.
실시예 21
메틸 (3R,5S,E)-5-(에톡시메톡시)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)-3-하이드록시헵트-6-에노에이트(화합물 124)
Figure pct00056
로수바스타틴 및 클로로메틸 에틸 에테르로부터 표준 과정에 따라 화합물 124를 제조하였다. [M+H]+ C26H36FN3O7S에 대한 계산치: 554.24; 실측치: 554.2.
실시예 22
(3R,5S,E)-3,5-비스(에톡시메톡시)-7-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)헵트-6-에노익 산(화합물 125)
Figure pct00057
로수바스타틴 및 클로로메틸 에틸 에테르로부터 표준 과정에 따라 화합물 125를 제조하였다. [M+H]+ C28H40FN3O8S에 대한 계산치: 598.26.
실시예 23
N-(5-((E)-2-((2S,4S)-4-(에톡시메톡시)-6-옥소테트라하이드로-2H-피란-2-일)비닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 126)
Figure pct00058
로수바스타틴 및 클로로메틸 에틸 에테르로부터 표준 과정에 따라 화합물 126을 제조하였다. [M+H]+ C25H32FN3O6S에 대한 계산치: 522.21; 실측치: 522.2.
실시예 24
N-(5-((3S,5S,E)-7-(에톡시메톡시)-3,5-di하이드록시헵트-1-엔-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 127)
Figure pct00059
로수바스타틴 및 클로로메틸 에틸 에테르로부터 표준 과정에 따라 화합물 127을 제조하였다. [M+H]+ C25H36FN3O6S에 대한 계산치: 526.24.
실시예 25
경구 투여 후의 조직 분포
상기 개시된 화합물의 간 특이성을 결정하고 그들의 상응하는 활성 약물 화합물과 비교하였다. 상기 개시된 화합물 및 기준 활성 약물 화합물은 경구 위관 영양법에 의해 굼긴 래트에게 5-20 mg/kg으로 투여되었다. 순환 및 간문맥에서 활성, 대사 산물 및 전구 약물 화합물의 혈장 농도를 표준 HPLC-UV 방법으로 측정하였다. 간, 소장 및 기타 기관에서 동일한 농도를 표준 LC-MS 방법으로 측정하였다.
하기 표 1에는 활성 약물 대조물과 비교하여 상기 개시된 화합물의 개선된 간 분포를 보여주는 결과가 요약되어 있다.
[표 1]
래트에서 5 mg/kg 투여 후 1시간 및 5시간에서 총 로수바스타틴이 수준
Figure pct00060

Claims (115)

  1. 하기 일반식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00061

    상기 식에서,
    R1은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -COOR5, 선택적으로 치환된 C2-10 알콜시알킬, 및 선택적으로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 대안적으로;
    (i) R1 및 R2는 그들이 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-10원 헤테 로사이클릴을 형성하거나, 또는
    (ii) R1 및 R3은 그들이 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 6-10원 헤 테로사이클릴을 형성하고;
    R2는 H, -C(O)R6, 및 선택적으로 치환된 C2-10 알콜시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 대안적으로;
    (i) R1 및 R2는 그들이 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-10원 헤테 로사이클릴을 형성하거나, 또는
    (ii) R2 및 R3은 그들이 부착되는 원자와 함께, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된, 6-10원 헤테로사이클릴을 형성하며;
    R3은 H, -C(O)R8, 및 선택적으로 치환된 C2-10 알콜시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또한,
    (i) R1 및 R3 그들이 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 6-10원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는
    (ii) R2 및 R3 그들이 부착되는 원자와 함께, 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된, 6-10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R4는 치료제의 단편(fragment)이며;
    각각의 R5 , R6, 및 R8는 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R7은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 옥소, 선택적으로 치환된 C6-18 아릴, 및 선택적으로 치환된 5-18원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2 및 R3 중의 적어도 하나는 H가 아니거나, 또는 R1은 -COOH가 아니고,
    R1 및 R3이 그들이 부착되는 원자와 함께 6원 헤테로사이클릴을 형성하는 경우 R2는 H가 아님.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 일반식 Ia 또는 Ib에서 도시된 정의된 1,3-시스-입체 화학 구조(1,3-cis-stereochemistry)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00062
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 일반식 Ic의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00063

    상기 식에서, X는 선택적으로 치환된 C1-7 알킬렌 링커이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    X는 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬렌 링커이고, R11은 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-7 카보사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-18 아릴, C6-18 아릴C1-6 알킬, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴C1-6 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C2-10 알콕시알킬, C6-18 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-18 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R11은 C1-6 알킬, C3-7 카보사이클릴, C1-6 알콕시, C6-18 아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R11은 C1-6 알킬 및 C6-18 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  7. 제 3 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 C2 알킬렌 링커인 것인, 화합물.
  8. 제 3 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 -CH2CH2-인 것인, 화합물.
  9. 제 3 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 C3 알킬렌 링커인 것인, 화합물.
  10. 제 3 항 내지 제 6 항 및 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 -CH2CH2CH2-인 것인, 화합물.
  11. 제 3 항 내지 제 6 항 및 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 -CH2(CH2CH3)CH2-인 것인, 화합물.
  12. 제 3 항 내지 제 6 항 및 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 -CH2(CH3)CH2CH2(CH3)-인 것인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    하기 일반식 Id의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00064

    상기 식에서, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    각각의 R9 및 R10은 독립적으로 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고, R12는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-7 카보사이클릴, C3-7 카보사이클릴C1-6 알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴C1-6 알킬, C6-18 아릴, C6-18 아릴C1-6 알킬, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴C1-6 알킬, 및 할로C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    R12는 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-18 아릴, C6-18 아릴C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R9는 C1-6 알킬인 것인, 화합물.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R9는 에틸인 것인, 화합물.
  18. 제 13 항 내지 제 17 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R10은 C1-6 알킬인 것인, 화합물.
  19. 제 13 항 내지 제 18 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R10은 에틸인 것인, 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    하기 일반식 Ie의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00065
  21. 제 1 항에 있어서,
    하기 일반식 If의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00066

    상기 식에서, Y는 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬렌 링커이다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R7은 선택적으로 치환된 C6-18 아릴 및 선택적으로 치환된 5-18원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    Y는 C1 알킬렌 링커인 것인, 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    하기 일반식 Ig의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00067
  25. 제 1 항, 제 2 항 및 제 21 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인 것인, 화합물.
  26. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항 및 제 25 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬이고, R13은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  27. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항, 제 25 항 및 제 26 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R13은 할로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 및 C6-10 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  28. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항 및 제 25 항 내지 제 27 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -CH2OH인 것인, 화합물.
  29. 제 1 항, 제 2 항 및 제 21 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -COOR5인 것인, 화합물.
  30. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항 및 제 29 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5는 H인 것인, 화합물.
  31. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항 및 제 29 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5는 메틸인 것인, 화합물.
  32. 제 1 항, 제 2 항 및 제 21 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬인 것인, 화합물.
  33. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항 및 제 32 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬이고, R14는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  34. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항, 제 32 항 및 제 33 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R14는 할로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 및 C6-10 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  35. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항 및 제 32 항 내지 제 34 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -CH2OCH2OCH2CH3인 것인, 화합물.
  36. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항 및 제 32 항 내지 제 34 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -CH(OCH2CH3)2인 것인, 화합물.
  37. 제 1 항, 제 2 항 및 제 21 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴인 것인, 화합물.
  38. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항 및 제 37 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 하나 이상의 R15로 선택적으로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴이고, R15는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-7 카보사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-18 아릴, C6-18 아릴C1-6 알킬, 5-10원 헤테로사이클릴, 5-10원 헤테로아릴C1-6 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C2-10 알콕시알킬, 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-18 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  39. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항, 제 37 항 및 제 38 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R15는 C1-6 알킬, C3-7 카보사이클릴, C1-6 알콕시, C6-18 아릴, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  40. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항 및 제 37 항 내지 제 39 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 5원 헤테로사이클릴인 것인, 화합물.
  41. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항 및 제 37 항 내지 제 40 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00068
    또는
    Figure pct00069
    인 것인, 화합물.
  42. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항 및 제 37 항 내지 제 39 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 6원 헤테로사이클릴인 것인, 화합물.
  43. 제 1 항, 제 2 항, 제 21 항 내지 제 23 항, 제 37 항 내지 제 39 항 및 제 42 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00070
    또는
    Figure pct00071
    인 것인, 화합물.
  44. 제 1 항 내지 제 20 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2는 H인 것인, 화합물.
  45. 제 1 항 내지 제 20 항 및 제 24 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2는 -C(O)R6인 것인, 화합물.
  46. 제 1 항 내지 제 20 항, 제 24 항 및 제 45 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인 것인, 화합물.
  47. 제 1 항 내지 제 20 항, 제 24 항, 제 45 항 및 제 46 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6은 하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고, R16은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  48. 제 1 항 내지 제 20 항, 제 24 항 및 제 45 항 내지 제 47 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R16은 할로, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, 및 C6-10 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  49. 제 1 항 내지 제 20 항, 제 24 항 및 제 45 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6은 -CH(CH3)2인 것인, 화합물.
  50. 제 1 항 내지 제 20 항 및 제 24 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6은 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬인 것인, 화합물.
  51. 제 1 항 내지 제 20 항, 제 24 항 및 제 50 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2는 하나 이상의 R17로 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬이고, R17은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  52. 제 1 항 내지 제 20 항, 제 24 항, 제 50 항 및 제 51 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R17은 할로, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, 및 C6-10 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  53. 제 1 항 내지 제 20 항, 제 24 항 및 제 50 항 내지 제 52 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2는 -CH2OCH2CH3인 것인, 화합물.
  54. 제 1 항 내지 제 20 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3은 H인 것인, 화합물.
  55. 제 1 항 내지 제 20 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -C(O)R8인 것인, 화합물.
  56. 제 1 항 내지 제 20 항 및 제 55 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R8은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인 것인, 화합물.
  57. 제 1 항 내지 제 20 항, 제 55 항 및 제 56 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R8은 하나 이상의 R18으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고, R18은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  58. 제 1 항 내지 제 20 항 및 제 55 항 내지 제 57 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R18은 할로, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, 및 C6-10 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  59. 제 1 항 내지 제 20 항 및 제 55 항 내지 제 58 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R8은 -CH(CH3)2인 것인, 화합물.
  60. 제 1 항 내지 제 20 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3은 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬인 것인, 화합물.
  61. 제 1 항 내지 제 20 항 및 제 60 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3은 하나 이상의 R19로 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬이고, R19는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  62. 제 1 항 내지 제 20 항, 제 60 항 및 제 61 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R19는 할로, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, 및 C6-10 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  63. 제 1 항 내지 제 20 항 및 제 60 항 내지 제 62 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -CH2OCH2CH3인 것인, 화합물.
  64. 제 1 항 내지 제 23 항 및 제 25 항 내지 제 43 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인 것인, 화합물.
  65. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항 및 제 64 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은 하나 이상의 R20로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬이고, R20은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 설프하이드릴, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C6-10 아릴티오, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  66. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항, 제 64 항 및 제 65 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R20은 할로, 하이드록시, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, 및 C6-10 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  67. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항 및 제 64 항 내지 제 66 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은 메틸인 것인, 화합물.
  68. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항 및 제 64 항 내지 제 66 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은 -CH2CH2CH2OH인 것인, 화합물.
  69. 제 1 항 내지 제 23 항 및 제 25 항 내지 제 43 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은 옥소인 것인, 화합물.
  70. 제 1 항 내지 제 23 항 및 제 25 항 내지 제 43 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은 선택적으로 치환된 C6-18 아릴인 것인, 화합물.
  71. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항 및 제 70 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환된 C6-18 아릴인 것인, 화합물.
  72. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항, 제 70 항 및 제 71 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R21은 C1-6 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, 니트로, -C(=O)NR22R23, -N(R24)C(=O)R25, -C(=O)OR26, -OC(=O)R27, 및 -C(=O)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R22, R23, R24, R25, R26, R27, 및 R28은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  73. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항 및 제 70 항 내지 제 72 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R22, R23, R24, R25, R26, R27, 및 R28은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  74. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항 및 제 70 항 내지 제 73 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은 페닐인 것인, 화합물.
  75. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항 및 제 70 항 내지 제 74 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은
    Figure pct00072
    인 것인, 화합물.
  76. 제 1 항 내지 제 23 항 및 제 25 항 내지 제 43 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은 선택적으로 치환된 5-18원 헤테로아릴인 것인, 화합물.
  77. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항 및 제 76 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은 하나 이상의 R29로 선택적으로 치환된 5-18원 헤테로아릴인 것인, 화합물.
  78. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항, 제 76 항 및 제 77 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R29는 C1-6 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, 니트로, -C(=O)NR30R31, -N(R32)C(=O)R33, -C(=O)OR34, -OC(=O)R35, 및 -C(=O)R36으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R30, R31, R32, R33, R34, R35, 및 R36은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  79. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항 및 제 76 항 내지 제 78 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R30, R31, R32, R33, R34, R35, 및 R36은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  80. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항 및 제 76 항 내지 제 79 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은 6원 헤테로아릴인 것인, 화합물.
  81. 제 1 항 내지 제 23 항, 제 25 항 내지 제 43 항 및 제 76 항 내지 제 80 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7은
    Figure pct00073
    인 것인, 화합물.
  82. 제 1 항 내지 제 81 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4는 간-표적화 치료제(liver-targeting therapeutic agent)의 단편(fragment) 또는 간-활성화 치료제(liver-activated therapeutic agent)의 단편인 것인, 화합물.
  83. 제 1 항 내지 제 82 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4는 지질-강하 치료제(lipid-lowering therapeutic agent)의 단편 또는 콜레스테롤-바이오합성-억제 치료제(cholesterol-biosynthesis-inhibiting therapeutic agent)의 단편인 것인, 화합물.
  84. 제 1 항 내지 제 83 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4는 HMG-CoA 환원 효소 억제제(HMG-CoA reductase inhibitor)의 단편인 것인, 화합물.
  85. 제 1 항 내지 제 84 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4는 스타틴(statin)의 단편인 것인, 화합물.
  86. 제 1 항 내지 제 85 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4는,
    Figure pct00074
    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077
    , 및
    Figure pct00078
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  87. 제 1 항 내지 제 86 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4는
    Figure pct00079
    인 것인, 화합물.
  88. 하기 일반식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00080

    상기 식에서, Z는 O, S, 또는 NR40이고;
    R37은 H, 치료제의 단편, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-18 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 R38 및 R39는 독립적으로 치료제의 단편, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-18 아릴, 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R37, R38, 및 R39 중의 적어도 하나는 치료제의 단편이며,
    상기 치료제의 단편은
    Figure pct00081
    , C1-6 알킬, 할로, 및 C6-18 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티(moiety)로 선택적으로 치환되고;
    각각의 A는 독립적으로 O, S, 및 NR43으로부터 선택되되, 적어도 하나의 A는 O이이며;
    R40은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-18 아릴, 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R41, R42, 및 R43 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-18 아릴, 선택적으로 치환된 C2-10 알콕시알킬, 및 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  89. 제 88 항에 있어서,
    Z는 O인 것인, 화합물.
  90. 제 88 항 또는 제 89 항에 있어서,
    R37은 H인 것인, 화합물.
  91. 제 88 항 내지 제 90 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R38은 상기 치료제의 선택적으로 치환된 단편인 것인, 화합물.
  92. 제 88 항 내지 제 91 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료제의 단편은
    Figure pct00082
    인 것인, 화합물.
  93. 제 88 항 내지 제 92 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R39는 에틸인 것인, 화합물.
  94. 제 91 항 내지 제 93 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료제의 단편은, R38이 구조식
    Figure pct00083
    을 갖도록 메틸로 치환되는 것인, 화합물.
  95. 제 88 항 내지 제 91 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료제의 단편은; R38이 구조식
    Figure pct00084
    을 갖도록 상기 단편이
    Figure pct00085
    로 치환된
    Figure pct00086
    인 것인, 화합물.
  96. 제 95 항에 있어서,
    각각의 A는 O인 것인, 화합물.
  97. 제 95 항 또는 제 96 항에 있어서,
    R41은 H인 것인, 화합물.
  98. 제 95 항 내지 제 97 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R42는 에틸인 것인, 화합물.
  99. 제 1 항에 있어서,
    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093
    및

    Figure pct00094

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  100. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 99 항 중의 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  101. 제 100 항에 있어서,
    추가 약제를 더 포함하는 것인, 약학 조성물.
  102. 제 101 항에 있어서,
    상기 추가 약제는 콜레스테롤 흡수 억제제, 고혈압 약제, 니아신(niacin), 및 아스피린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
  103. 제 101 항 또는 제 102 항에 있어서,
    상기 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미베(ezetimibe)인 것인, 약학 조성물.
  104. 제 101 항 또는 제 102 항에 있어서,
    상기 고혈압 약제는, 이뇨제, 베타-차단제, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 알파 차단제, 알파-2 수용체 작용제, 조합된 알파 및 베타-차단제, 중심 작용제, 말초 아드레날린 억제제, 및 혈관 확장제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
  105. 제 101 항, 제 102 항 및 제 104 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 고혈압 약제는, 아세부톨롤(acebutolol), 알파 메틸도파(alpha methyldopa), 아밀로라이드 하이드로클로라이드, 암로디핀 베실레이트, 아테놀롤(atenolol), 베나제프릴 하이드로클로라이드, 베탁솔롤(betaxolol), 베프리딜(bepridil), 비소프롤롤 푸마레이트, 부메타니드, 칸데사탄(candesartan), 캅토프릴(captopril), 카테롤롤 하이드로클로라이드, 카베딜롤, 클로르탈리돈(chlorthalidone), 클로로티아자이드, 클로니딘 하이드로클로라이드, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 에날라프릴 말리에이트(enalapril maleate), 에프로사탄 메실레이트, 펠로디핀, 포시노프릴 나트륨, 푸로세마이드, 하이드랄라진 하이드로클로라이드(hydralazine hydrochloride), 하이드로클로로티아자이드, 구아나벤즈 아세테이트, 구아나드렐(guanadrel), 구아네티딘 모노설페이트, 구안파신 하이드로클로라이드, 인다파마이드(indapamide), 이르베사텐, 이스라디핀(isradipine), 라베타롤 하이드로클로라이드, 리시노프릴, 로사르탄 칼륨, 메틸도파, 메톨라존(metolazone), 메토프롤롤 석시네이트, 메토프롤롤 타르트레이트, 미녹시딜, 모엑시프릴, 나돌롤, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 펜부톨롤 설페이트, 페린도프릴, 핀돌롤, 프라조신 하이드로클로라이드, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 라미프릴, 레세르 핀, 텔미사르탄, 테라조신 하이드로클로라이드, 트란돌라프릴, 트리암테렌, 솔로톨 하이드로클로라이드, 스피로놀락톤, 티몰롤 말리에이트, 발사르탄 및 베라파밀 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
  106. 필요로 하는 대상체에, 제 1 항 내지 제 99 항 중의 어느 한 항의 화합물을 투여하거나, 또는 제 100 항 내지 제 105 항 중의 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 간 질환, 장애 또는 병태(condition)를 치료하는 방법.
  107. 제 106 항에 있어서,
    상기 간 질환, 장애 또는 병태는, 콜레스테롤, 지방산, 담즙, 트리글리세라이드, 혈장 단백질, 담체 단백질, 지단백질, 급성 상 단백질(acute phase protein), 아폴리포단백질(apolipoprotein), 탄수화물, 지혈 인자, 섬유소 용해 인자, 혈소판 자극인자(thrombopoietin), 인슐린 유사 성장 인자 1, 헵시딘(hepcidin), 안지오텐시노겐(angiotensinogen), 비타민 A, 비타민 D, 비타민 B12, 비타민 K, 철, 구리 또는 카탈라제의 대사, 저장 또는 항상성 조절을 포함하는 것인, 방법.
  108. 제 106 항 또는 제 107 항에 있어서,
    상기 간 질환, 장애 또는 병태는, 간 섬유증, 간경변, 간염, 알콜성 간질환, 지방간, 간암, 혈색소 침착증, 윌슨병(Wilson's disease), 일차 경화성 담관염, 알파 1-안티트립신 결핍증, 고혈당증, 저혈당증, 및 당뇨병로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  109. 필요로 하는 대상체에, 제 1 항 내지 제 99 항 중의 어느 한 항의 화합물을 투여하거나, 또는 제 100 항 내지 제 105 항 중의 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
  110. 제 109 항에 있어서,
    상기 심혈관 질환, 장애 또는 병태는 이상 지질 혈증 또는 죽상 동맥 경화증인 것인, 방법.
  111. 제 109 항 또는 제 110 항에 있어서,
    상기 심혈관 질환, 장애 또는 병태는 고지혈증인 것인, 방법.
  112. 필요로 하는 대상체에, 제 1 항 내지 제 99 항 중의 어느 한 항의 화합물을 투여하거나, 또는 제 100 항 내지 제 105 항 중의 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈중 지질 농도를 변경시키는 방법.
  113. 필요로 하는 대상체에, 제 1 항 내지 제 99 항 중의 어느 한 항의 화합물을 투여하거나, 또는 제 100 항 내지 제 105 항 중의 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HMG-CoA 환원 효소를 억제시키는 방법.
  114. 제 106 항 내지 제 114 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 포유동물인 것인, 방법.
  115. 제 106 항 내지 제 114 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 인간인 것인, 방법.
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