SI20018A - Večvalentne soli piridostigmina in sorodnih spojin - Google Patents

Večvalentne soli piridostigmina in sorodnih spojin Download PDF

Info

Publication number
SI20018A
SI20018A SI9720075A SI9720075A SI20018A SI 20018 A SI20018 A SI 20018A SI 9720075 A SI9720075 A SI 9720075A SI 9720075 A SI9720075 A SI 9720075A SI 20018 A SI20018 A SI 20018A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
compound according
anion
compounds
multivalent
phosphate
Prior art date
Application number
SI9720075A
Other languages
English (en)
Inventor
Colin D. Granger
Robert Orr
Kandasamy Ramasamy
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icn Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Icn Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SI20018A publication Critical patent/SI20018A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Kvarterna amonijeva holinska spojina je kompleksirana z večvalentnim anionom ali z več enovalentnimi anioni. Kompleks je lahko predpisan pacientu oralno za zdravljenje bolečine ali zaradi česa drugega. Veliko modifikacij spojine je pričakovanih, vključno s spremembami strukture obroča spojine, substitucije in funkcijonalizacije obroča. Druge pričakovane modifikacije vključujejo uporabo različnih anionov, vključno z različnimi enovalentnimi ali večvalentnimi anioni in obeh organskih in anorganskih anionov. Spojine imajo uporabnost kot holinske spojine, še posebej pri zdravljenju miastenije in bolečine v prsih ter pri zdravljenju nepravilnosti označenih z bolečinami, oslabelostjo in odrevenelostjo v palcu in drugih prstih roke, povzročene z vnetjem ligamentov, ki pritiskajo na živce v zapestju.ŕ

Description

VEČVALENTNE SOLI PIRIDOSTIGMINA IN SORODNIH SPOJIN
PODROČJE IZUMA
Področje izuma so holinske spojine, ki so podobne acetilholinu po fiziološkem delovanju.
OZADJE IZUMA
Piridostigmin 3-[[(dimetilamino)-karbonil]oksi]-l-metilpiridinium (Mestinon ) in neostigmin 3-[[(dimetilamino)-karbonil]oksi]-N,N,N-trimetilbenzaminium (sinstigmin) in edrofonium N-etil-3-hidroksi-N,N-trimetilbenzaminium so vsi holinske spojine. Te spojine imajo nekaj poznanih načinov uporabe, vključno z zdravljenjem miastenije in bolečine v prsih v predelu požiralnika, uporablja se kot preventivno sredstvo pri zaščiti pred živčnimi strupi. Te spojine se lahko uporabljajo pri zdravljenju nepravilnosti označenih z bolečinami, oslabelostjo in odrevenelostjo v palcu in drugih prstih roke, povzročene z vnetjem ligamentov, ki pritiskajo na živce v zapestju.
Piridostigmin in neostigmin sta običajno predpisana pacientu v obliki bromovih soli, medtem ko je edrofonium običajno predpisan v obliki klorovih soli. Poznani enovalentni anioni so primerni za uporabo, vendar so sedaj opazili, da so večvalentne soli stabilnejše in imajo boljše fizikalne lastnosti, še posebej v trdnih dozirnih oblikah. Prav tako je nekaj prednosti v farmokinetiki v primerjavi z enovalentnimi solmi. Nadalje so opazili, da imajo lahko spojine z več kvartemimi amonijevimi mesti, izboljšane farmacevtske značilnosti.
POVZETEK IZUMA
Glede na prestavljeni izum so kvarteme amonijeve holinske spojine kompleksirane z večvalentnim anionom ali z več enovalentnimi anioni. Kompleksi so lahko predpisani pacientom oralno, kot holinske spojine ali za drug namen. Veliko modifikacij je bilo opaženih, vključno s spremembami v strukturi obroča spojine, substituciji in iunkcionalizaciji obroča. Druge opažene modifikacije vključujejo uporabo različnih anionov, vključno z različnimi enovalentnimi in večvalentnimi anioni in obojih organskih in anorganskih anionov.
KRATKA PREDSTAVITEV SLIK
Slika 1: Splošna formula razreda soli večvalentne kvarteme amonijeve holinske spojine po enem izmed vidikov predstavljenega izuma.
Slika 2: Splošna formula drugega razreda večvalentne kvarteme amonijeve holinske spojine po enem izmed vidikov predstavljenega izuma.
Slika 3: Splošna formula tretjega razreda soli večvalentne kvarteme amonijeve holinske spojine po enem izmed vidikov predstavljenega izuma.
Slika 4: Splošna formula četrtega razreda soli večvalentne kvarteme amonijeve holinske spojine po enem izmed vidikov predstavljenega izuma.
Slika 5: Splošna formula petega razreda soli večvalentne kvarteme amonijeve holinske spojine po enem izmed vidikov predstavljenega izuma.
Slika 6: Splošna formula šestega razreda soli večvalentne kvarteme amonijeve holinske spojine po enem izmed vidikov predstavljenega izuma.
Slika 7: Splošna formula sedmega razreda soli večvalentne kvarteme amonijeve holinske spojine po enem izmed vidikov predstavljenega izuma.
Slika 8: Splošna formula osmega razreda soli večvalentne kvarteme amonijeve holinske spojine po enem izmed vidikov predstavljenega izuma.
Slika 9: Splošna formula devetega razreda soli večvalentne kvarteme amonijeve holinske spojine po enem izmed vidikov predstavljenega izuma.
Slika 10: Splošna fomiula desetega razreda soli večvalentne kvarteme amonijeve holinske spojine po enem izmed vidikov predstavljenega izuma.
PODROBEN OPIS
Terminološki izraz uporabljen tukaj kvartema amonijeva holinska spojina na splošno pomeni piridostigmin, neostigmin, edrofonium in substituirani ali funkcionalni analogi teh spojin. Večvalentne soli katere koli od teh spojin so tukaj navedene kot večvalentna sol kvarteme amonijeve holinske spojine. Ostali kemijski izrazi imajo običajno prevzet pomen.
Veliko število spojin se poimenuje z omenjenim izrazom. Nekaj primerov od le teh je predstavljenih v slikah od 1 do 10. Vse te spojina imajo sledečo strukturo:
-X .0 ,R'‘X
Υ N—R,
I 1 r2 (POVEZAVA) kjer;
M je enovalentni anion, več enovalentnih anionov, večvalentni anion;
Rje obroč ali sistem obročev;
Y je alkil, substituiran alkil, aril, substituiran aril, aralkil, substituiran aralkil, ali NR3R4R5: kjer so Rb R2, R3, R4 in Rs neodvisno H, alkil, substituiran alkil, aril ali substituiran aril x je število večje od 1; in (POVEZAVA) je opcijski povezovalec.
Pričakovati je, da obroč ali sistem obročev vsebuje vsaj en pet ali šest členski obroč, kije lahko nesubstituiran ogljik, lahko je heterocikel, ki vsebuje enega ali več žveplovih, dušikovih ali drugih substituent. Obroč ali obroči so lahko aromatski ali nearomatski. Prednostno obroči vključujejo piridin, pirimidin, aza pirimidin in benzen.
Prednostni anioni so anorganski in organski ioni in bolj natančno: tribromidi (Br3)3', karbonati CO32', nitrati NO;2, sulfati SO42, hidrogen fosfati HPO42', fosfiti PO32', fosfati PO33’, in ioni organskih kislin, vključno z dikarboksilnimi ioni, kot so: anioni oksalne, malonske, sukcinatne ali ftalatne kisline. Kjer je uporabljenih več enovalentnih ionov, je pričakovati, da so anioni: halogeni, HCO3', CH3COO', CH3SO4·, CH3SO3' in C4HjO6'. Povezovalec je prednostno alifatska veriga enega do desetih atomov. Glavna veriga lahko vsebuje samo ogljike, in je lahko substituirana ali razvejana. Najbolj pogosta povezava naj bi bila -S- ali (CH2)„-, kjer je n število od 1 do 4. Značilna povezava ne povezuje molekul, ki izvirajo direktno iz obročev, med sabo, ampak preko funkcionalnih skupin, ki izhajajo iz obročev.
Slike od 1 do 10 predstavljajo deset različnih razredov spojin, ki so predstavljene tukaj. Strukture so samorazumljive.
Sinteza
Sinteza večvalentnih soli kvarteme amonijeve holinske spojine je enostavna. Po eni od metod, enovalentno sol aktivne skupine (kot je piridostigmin bromid) spustimo preko kolone s kationskim izmenjevalcem. Ustrezen nosilec za ta namen je amberlit. To privede do sledečih reakcij:
NosilecS03Na+ + Pyr*Br = NosilecS’O3'Pyr+ + Na Tri
2NosileeSO3'Pyr' + 2Na+.CO32' = 2NosilecSO3Na+ + 2Pyr+ CO3 2‘
Za ta proces je potrebnih 23 mili ekvivalentov nosilca za 3 g piridostigmin bromida. 23 mili ekvivalentov je približno 12 ml nosilca. Bolj natančen postopek je sledeč: (1) Priprava 12 ml nosilca Amberlit IR-116 (NA+ oblika) v 25 ml plastični pipeti z zaporo iz steklene volne. (2) Spiranje kolone z deionizirano vodo do čistosti. (3) Priprava 6 g piridostigmin bromida, ki ga raztopimo v 10 ml deionizirane vode. Končni volumen je približno 13.5 ml. (4) Odpipetiramo 6.7 ml (3 g) raztopine piridostigmin bromida na nosilec. (5) Raztopina naj vstopi v nosilec (nosilec se ne sme posušiti). (6) Kolono spiramo s približno 30 ml deionizirane vode, oziroma, toliko časa, da zbrane frakcije iz kolone ne vsebujejo oborine pri reakciji z raztopino srebrovega nitrata. Nato nanesemo 4 ml (10 mili ekvivalentov) Na2CO3 raztopine na nosilec v koloni in ga speremo z 20 ml deionizirane vode. Eluat zbiramo v 250 ml bučko. (8) Z evaporacijo vzorec v bučki izsušimo na vakuumskem evaporatorju. (9) Trden material zberemo v za to primerne posode.
Testiranje rezultatov
Piridostigmin karbonat je bil pripravljen na zgoraj omenjeni način. Ko je dan v HCL raztopino, produkt disociira na odgovatjajoč piridostigmin, ki je določen z adsorbcijskim spektrom pri 269 nm.
Farmacevtska formulacija
Kot pri drugih farmacevtskih formulacijah, so lahko tudi večvalentne kvarteme amonijeve holinske soli prirejene za administracijo v telo na veliko različnih načinov, ki ustrezajo za izbrano metodo administracije, to je: oralno, intravenozno, intramuskulatomo, intraperitonalno, površinsko in podobno. Poleg vsebnosti ene ali več različnih večvalentnih soli kvarteme amonijeve holinske spojine, lahko farmacevtska formulacija vsebuje eno ali več ne-biološko aktivnih komponent, dodatkov, kot so: stabilizatorji (omogočajo daljše shranjevanje), emulgatorji, vezivne spojine, zgoščevalne spojine, soli, preservative in podobno.
Večvalentne kvarteme amonijeve holinske soli so lahko uporabljene v dozirnih količinah, ki so v stroki poznane za kvartemo amonijevo holinsko spojino ali njej podobne komponente, vendar prirejene za boljšo absorpcijo, transport in prehod v celico. Za piridostigmin, katerega oralna količina je od 1 do 3 180 mg tablete enkrat do dvakrat dnevno, je doza odgovarjajoče večvalentne soli kvarteme amonijeve holinske spojine lahko še vedno 1 do 3 180 mg tablete enkrat do dvakrat dnevno. Dnevna doza je lahko predpisana v enkratni količini ali je lahko razporejena na večje število manjših količin, ki so predpisane v določenih časovnih intervalih.
Način doziranja je lahko prilagojen, da zagotovi optimalen terapevtski odziv. Na primer, doziranje se lahko spreminja glede na uporabljeno snov, v času zdravljenja se lahko količina proporcionalno poveča ali zmanjša v primerjavi z začetno količino in glede na zahtevano terapevtsko situacijo.
Večvalentne soli kvarteme amonijeve holinske spojine so lahko predpisane na kateri koli ustrezen način: oralno, intravenozno, intraperitonalno, intramuskulatomo ali subkutalno ali po kakšni drugi poti. Za oralno administracijo, so lahko večvalentne soli kvarteme amonijeve holinske spojine predpisane z inertnim razredčilom ali z asimilacijskim jedilnim nosilcem. Večvalentne soli kvartemega amonijevega holinske spojine so lahko vgrajene direktno z dietno hrano. Oralno predpisane večvalentne soh kvarteme amonijeve holinske spojine so lahko vgrajene skupaj z dodatki in uporabljene v obliki jedilnih tablet, ustnih tablete, kapsul, eliksirjev, suspenzijskih sirupov in podobno.
Tablete, pilule, kapsule in podobno lahko vsebujejo sledeče: veziva, kot so: tragakant (izloček iz leguminozne rastline rodu Astragalus), vezivo akacije, koruzni škrob, želatino; dodatke, kot je dikalcijev fosfat; spojine, ki omogočajo razpad, kot so: koruzni škrob, krompirjev škrob, alginatna kislina in podobno; lubrikante, kot je magnezijev stearat in sladila, kot so: saharoza, laktoza, saharin; spojine za okus, kot so: pepermint, metil ester salicilne kisline, okus češnje. Kadar je enota doze v obliki kapsule, lahko le ta vsebuje, poleg zgoraj naštetih substanc, tekoči nosilec. Tudi različni drugi materiali so lahko prisotni v obliki prevleke ali namenjeni za drugačno oblikovanje fizične oblike enote doze.
Na primer, tablete, pilule ali kapsule so lahko prevlečene s šelakom, sladkorjem ali v kombinaciji obeh. Sirup ali eliksir lahko vsebujeta saharozo za sladilo; metil in propil parabens kot konzervans; barvilo in spojine za okus, kot sta češnja in pomaranča. Tak dodaten material naj bi bil nestrupen v uporabljenih količinah. Nadalje vecvalentne soli kvarteme amonijeve holinske spojine se lahko vključujejo v preparate z nadzorovanim sproščanjem.
Formulacije za parentalno uporabo lahko vsebujejo sterilno vodno raztopino ali disperzijo, sterilne praške za nepripravljene preparacije sterilnih injicimih raztopin ali disperzij. Raztopina ali disperzija večvalentne soli kvarteme amonijeve holinske spojine v kompoziciji lahko vsebuje pufre, razredčila ali druge ustrezne aditive in je lahko oblikovana za povečano prehajanje v celice. Na primer, večvalentne soli kvarteme amonijeve holinske spojine so lahko enkapsulirane v ustreznih liposomih. Prednostno naj bi bila raztopina ali disperzija za parentalno administracijo sterilna in tekoča za primemo administracijo; stabilna za proizvodnjo in uporabo in konzervirana proti kontaminaciji z mikroorganizmi, kot so: bakterije in glive. Nosilec je lahko topilo ali disperzijski medij, ki vsebuje, na primer, vodo, etanol, poliol (na primer: glicerol, propilen glikol, tekoči polietilen glikol in podobno), njihove ustrezne mešanice in rastlinska olja. Primerna fluidnost je lahko ohranjena, na primer, z uporabo prevleke, kot je lecitin, v primem disperzije z ohranjevanjem velikosti delcev in z uporabo surfaktantov.
Sterilne injicime raztopine so pripravljene z vključevanjem aktivne komponente v željenih količinah v primernem topilu, z eno ali večimi drugimi dodatki, razloženimi zgoraj, in sterilizirane. Disperzija je praviloma lahko pripravljena z vključevanjem različnih sterilnih aktivnih dodatkov v sterilne nosilce, ki vsebujejo osnovni disperzijski medij in željene druge dodatke, razložene zgoraj. V primem sterilnih pudrov, uporabljenih za pripravo sterilne injicime raztopine, je prednostna metoda za pripravo le teh, tehnika vakuumskega sušenja ali sušenja z zmrzovanjem. Tehniki omogočata pridobivanje prahu aktivnega substance skupaj z dodatnimi sestavinami iz raztopin, ki so bile predhodno sterilizirane s filtriranjem.
Farmacevtska formulacija za površinsko uporabo je lahko še predvsem uporabna za lokalno zdravljenje z določenimi bioaktivnimi spojinami. Formulacije za površinsko uporabo vključujejo mazila, spreje, gele, suspenzije, losjone, kreme in podobno.
Formulacije za površinsko aplikacijo lahko vsebujejo poleg večvalentne soli kvarteme amonijeve holinske spojine, tudi poznane nosilne materiale, kot so: izopropanol, glicerol, parafin, stearil alkohol, polietilen glikol, itd. Farmacevtsko sprejemljiv nosilec lahko vključuje poznane pospeševalce kemične absorpcije. Primeri pospeševalcev kemične adsorbcije so: dimetilacetamid (Patent ZDA št.: 3,472,931), trikloro etanol ali trifluoro etanol (Patent ZDA št.: 3,891,757), določeni alkoholi in njihove mešanice (Patent Velike Britanije št.: 1,001,949 in Patentna specifikacija Velike Britanije št.: 1,464,975).
Raztopine večvalentne soli kvarteme amonijeve holinske spojine so lahko pripravljene z vodo, ustrezno mešane s surfaktanti (snovmi za zmanjšanje površinske napetosti), kot je hidroksipropil celuloza. Disperzije so lahko prav tako pripravljene v glicerolu, tekočih polietilen glikolih, njihovih mešanicah in v oljili. Te kompozicije in preparacije lahko vsebujejo konzervanse za preprečevanje rasti mikroorganizmov.
Za preprečevanje rasti mikroorganizmov je moč uporabiti različne antibakterijske agense in fungicide, na primer: parabens, klorobutanol, fenol, sorbinsko kislino, timerosal in podobno. V veliko primerih, bi bilo primemo vključevati izotonične spojine, kot je natrijev' klorid. Podaljšano dostopnost injicime kompozicije se lahko doseže z uporabo spojin, ki zavrejo absorpcijo, kot sta aluminijev monostearat in želatina.
Kompozicije in preparacije, na kratko razložene zgoraj, vsebujejo vsaj 0.1 % aktivne večvalentne soli kvarteme amonijeve holinske spojine. Procent kompozicij in preparacij se lahko spreminja in lahko vsebuje med okoli 2 % in 60 % (m/m) predpisane količine. Količina aktivnih spojin v imenovanih terapevtsko uporabnih kompozicijah in preparacijah je taka, daje moč doseči ustrezno dozirno količino.
Izraz farmacevtsko sprejemljiv nosilec uporabljen tukaj, vključuje katero koli ali vsa topila, disperzijski medij, prevleke, antibakterijske spojine, fungicide, izotonične spojine in spojine, ki zavrejo absorpcijo in podobno. Uporaba takega medija in spojin za farmacevtsko aktivno substanco je dobro poznana strokovnjakom. V primem, da je katero koli od konvencionalnih medijev nekompatibilno s terapevtsko aktivnimi dodatki, je njegova uporaba v terapevtski kompoziciji nezaželjena. Dodatne aktivne sestavine so lahko vgrajene v kompozicije in preparacije.
Terminološki izraz zdraviti in zdravljenje je tukaj uporabljeno nanašajoč na bolezni, na preprečevanje in na blaženje že prisotnih simptomov pri individualni osebi. Ni nujno, da je zdravljenje popolnoma učinkovito. Enako velja za preprečevanje začete bolezni ali blaženje simptomov povezanih z boleznijo, kar naj bi bilo strokovnjakom poznano. Vsako zmanjšanje simptomov, ali zavrtje nadaljevanja nevarnih simptomov je ugodno in zaželjeno za pacienta. Poleg terapevtske uporabe večvalentne soli kvarteme amonijeve holinske spojine, se lahko večvalentne soli kvarteme amonijeve holinske spojine uporablja kot laboratorijsko orodje za študij absoipcije, porazdeljevanja, vstopanja v celico in učinkovitosti.
Ekvivalenti
Mišljeno je, da je opisana specifikacija zadostna, da omogoča strokovnjaku s področja, da izum ponovi. Strokovnjakom s področja organske kemije ali sorodnih področji je poznano, da je izum moč izvesti z različnimi modifikacijami zgoraj opisanega, zato naj se le ta razume v obsegu sledečih zahtevkov.

Claims (20)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Farmacevtsko učinkovita holinska spojina, ki vsebuje več karbamatnih kemijskih skupin po formuli [Y-R-O-CO-NRiR2]+, skupine kovalentno vezane med seboj na katerega koli od sledečih načinov:
    (a) preko dušikovega alfa atoma na karbamat karbonil; in (b) preko kvartemega dušikovega atoma v strukturo obroča R;
    kjer je R obroč ali sistem obročev, Y je alkil, substituir an alkil, aril, substituiran aril, aralkil, substituiran aralkil, ali NR3R4R5: kjer so Rb R2, R3, R» in R5 neodvisno H, alkil, substituiran alkil, aril ali substituiran aril.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R šestčlenski heterocikel.
  3. 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R šestčlenski heterocikel in je Y kovalentno vezan na R pri dušiku.
  4. 4. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R pirimidin.
  5. 5. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R aza pirimidin.
  6. 6. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je R fenil in Y je NR3R4R5.
  7. 7. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R petčlenski heterocikel.
  8. 8. Spojina po katerem koli zahtevku od 1-7, označena s tem, da vsebuje tribromide.
  9. 9. Spojina po katerem koli zahtevku od 1-7, označena s tem, da nadalje vsebuje anion izbran v skupini, ki obsega karbonat, nitrat in sulfat.
  10. 10. Spojina po katerem koli zahtevku od 1-7, označena s tem, da nadalje vsebuje anion izbran v skupini, ki obsega hidrogen fosfat, fosfit in fosfat.
  11. 11. Spojina po katerem koli zahtevku od 1-7, označena s tem, da nadalje vsebuje anion organske kisline.
  12. 12. Spojina po katerem koli zahtevku od 1-7, označena s tem, da nadalje vsebuje anion izbran v skupini, ki obsega karbonat, nitrat, sulfat, hidrogen fosfat, fosfit, fosfat in anion organske kisline.
  13. 13. Spojina po katerem koli zahtevku od 1-7, označena s tem, da so skupine kovalentno vezane preko alifatske verige enega do desetih atomov.
  14. 14. Spojina po katerem koli zahtevku od 1-7, označena s tem, da so skupine kovalentno vezane preko alifatske verige enega do desetih atomov in nadalje vsebujejo anion izbran v skupini, ki obsega karbonat, nitrat, sulfat, hidrogen fosfat, fosfit, fosfat in anion organske kisline.
  15. 15. Spojina po zahtevku 1 za uporabo kot zdravilo za zdravljenje oblik obolenja, ki se odzivjo na holinske spojine.
  16. 16. Spojina po zahtevku 1 za uporabo kot zdravilo za zdravljenje miastenij e.
  17. 17. Spojina po zahtevku 1 za uporabo kot zdravilo za zdravljenje nepravilnosti označenih z bolečinami, oslabelostjo in odrevenelostjo v palcu in drugih prstih roke, povzročene z vnetjem ligamentov, ki pritiskajo na živce v zapestju (carpal tunnel syndrome).
  18. 18. Spojina po katerem koli zahtevku od 1-7, označena s tem, da se razkroji pod fiziološkimi pogoji, tako da nastane piridostigmin.
  19. 19. Spojina po katerem koli zahtevku od 1-7, označena s tem, da se razkroji pod fiziološkimi pogoji, tako da nastane neostigmin.
  20. 20. Spojina po katerem koli zahtevku od 1-7, označena s tem, da se razkroji pod fiziološkimi pogoji, tako da nastane edrofonium.
SI9720075A 1996-11-19 1997-11-10 Večvalentne soli piridostigmina in sorodnih spojin SI20018A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3118696P 1996-11-19 1996-11-19
PCT/US1997/020509 WO1998022458A1 (en) 1996-11-19 1997-11-10 Multivalent salts of pyridostigmine and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20018A true SI20018A (sl) 2000-02-29

Family

ID=21858083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9720075A SI20018A (sl) 1996-11-19 1997-11-10 Večvalentne soli piridostigmina in sorodnih spojin

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6211201B1 (sl)
EP (1) EP0941224A4 (sl)
JP (1) JP2001505561A (sl)
KR (1) KR20000069028A (sl)
CN (1) CN1237969A (sl)
AU (1) AU717740B2 (sl)
BR (1) BR9713112A (sl)
CA (1) CA2271786A1 (sl)
CZ (1) CZ172799A3 (sl)
HU (1) HUP9904040A3 (sl)
IL (1) IL129619A0 (sl)
NO (1) NO992384L (sl)
NZ (1) NZ335419A (sl)
PL (1) PL333414A1 (sl)
SI (1) SI20018A (sl)
SK (1) SK64399A3 (sl)
WO (1) WO1998022458A1 (sl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002092003A2 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Bacaner Marvin B Novel therapeutical quaternary ammonium compositions
KR20050088992A (ko) 2002-10-07 2005-09-07 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 아난드아미드 가수분해 차단을 통한 불안감의 조절
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
AU2015217221A1 (en) 2014-02-13 2016-08-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
CN107854428A (zh) * 2016-12-20 2018-03-30 成都医学院 一种溴吡斯的明糖浆剂及其制备方法
AU2019207625A1 (en) 2018-01-09 2020-07-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
CN113277961B (zh) * 2021-04-09 2023-05-09 深圳市新浩瑞医药科技有限公司 一种溴新斯的明的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692530A (en) * 1967-03-07 1987-09-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Chemical agents
US4686293A (en) * 1967-05-29 1987-08-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Chemical agents
US4672120A (en) * 1967-07-03 1987-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Chemical agents
US4246416A (en) * 1967-12-01 1981-01-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Chemical agents
US4677222A (en) * 1968-01-22 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Ketobenzylcarbamates
US5534623A (en) * 1993-01-21 1996-07-09 Du Pont (Uk) Limited Process for preparing a polyunsaturated diazonium compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK64399A3 (en) 2000-05-16
CZ172799A3 (cs) 1999-10-13
PL333414A1 (en) 1999-12-06
BR9713112A (pt) 2000-04-11
NO992384L (no) 1999-07-16
JP2001505561A (ja) 2001-04-24
AU717740B2 (en) 2000-03-30
WO1998022458A1 (en) 1998-05-28
NZ335419A (en) 2000-05-26
CA2271786A1 (en) 1998-05-28
IL129619A0 (en) 2000-02-29
NO992384D0 (no) 1999-05-18
EP0941224A4 (en) 2000-01-12
CN1237969A (zh) 1999-12-08
US6211201B1 (en) 2001-04-03
AU6236798A (en) 1998-06-10
HUP9904040A3 (en) 2000-09-28
KR20000069028A (ko) 2000-11-25
EP0941224A1 (en) 1999-09-15
HUP9904040A2 (hu) 2000-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60035440T2 (de) Verwendung von substituierten Pyridinopentaazamakrozyklen-Komplexen mit Superoxiddismutaseaktivität
DE69822659T2 (de) Formulierungen und Verfahren zur Verminderung der Toxizität von Anti-Neoplastischen Mitteln
DE60209145T2 (de) Pharmazeutische formulierungen mit platinderivaten
DD221459A5 (de) Verfahren zur herstellung von omeprazolsalzen
SI20018A (sl) Večvalentne soli piridostigmina in sorodnih spojin
US5393909A (en) Diamine platinum complexes as antitumor agents
CH642261A5 (de) Arzneipraeparat auf der basis eines salzes der acetylsalicylsaeure und einer basischen aminosaeure und verfahren zu seiner herstellung.
DE3408362C2 (de) Arzneimittel mit antineoplastischer Wirkung
DE69713763T2 (de) Binukleare platinkomplexe, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die diese komplexe enthalten
DE2923334A1 (de) Verwendung von cyclopentadienylmetall-acido-komplexen bei der krebsbekaempfung und diese komplexe enthaltende arzneimittel
DE10113185A1 (de) Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(III)-Komplex und einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex
MXPA99004608A (en) Multivalent salts of pyridostigmine and related compounds
EP1401425B1 (de) Metallorganisches antitumormittel
DE10114222C1 (de) Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE10138561B4 (de) Tumorhemmende Cerverbindungen sowie deren Verwendung
EP0054215B1 (de) (8-(Dialkylaminoalkoxy)-coffein)-Platinkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
WO1995020956A1 (en) Anti-tumour medical preparation on the basis of carboplatin and the method of its production
DD298052A5 (de) Verwendung von alkylphosphorsaeure-verbindungen zur bekaempfung von psoriasis-erkrankungen
DE19510229A1 (de) Antimikrobiell und antineoplastisch wirkende Bismutverbindungen mit Tropolon-, Thiosemicarbazon- und Dithiocarbazonsäureesterverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
DE2244265A1 (de) Neue imidazolderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten
EP1414830A1 (de) Tumorhemmende lanthanverbindungen
DE10116527C2 (de) Tumorhemmende Galliumverbindungen, deren Verwendung als Arzneimittel sowie ein Arzneimittel, diese enthaltend
DE2324633A1 (de) 2-eckige klammer auf (1-benzylcyclopentyl)-imino eckige klammer zu -pyrrolidin, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende therapeutische zubereitungen
JPS61186392A (ja) 金化合物
DE3390386T1 (de) Antitumor-Mittel, Verfahren zur Tumor-Therapie und Verwendung zur Tumor-Therapie

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060731