KR20000069028A - 피리도스티그민의 다가염 및 관련 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다가 음이온, 또는 다중 일가 음이온과 착화된 4차 암모늄 콜린작용제에 관한 것이다. 본 발명의 착물은 통증을 치료하거나 또 다른 목적으로 환자에게 경구적으로 투여될 수 있다. 화합물의 고리 구조에 대한 변경, 고리의 치환 및 작용기화를 포함하는 여러 가지 변형이 있을 수 있다. 또 다른 가능한 변형에는 여러 가지 일가 및 다가 음이온, 및 유기산 및 무기산 둘다를 포함하는 상이한 음이온의 사용이 포함된다. 상기 화합물은 콜린작용제, 및 특히 중증근 무력증 및, 흉부 통증 및 수근 터널 증후군의 치료에 유용하다.
Description
피리도스티그민 3-[[(디메틸아미노)-카르보닐]옥시]-1-메틸피리디늄(메스티논(Mestinon:상품명)), 및 네오스티그민 3-[[(디메틸아미노)-카르보닐]옥시]-N,N,N-트리메틸벤젠아미늄(합성스티그민), 및 엔드로포늄 N-에틸-3 히드록시-N,N-디메틸벤젠아미늄은 모두 콜린작용제이다. 이들 화합물은 중증근 무력증, 식도흉통의 치료 및 화학전 신경제의 사전노출 해독제를 포함하는 몇몇 용도로 공지되어 있다. 이들 화합물은 또한 수근 터널 증후군의 치료에 유용할 수 있다.
피리도스티그민 및 네오스티그민은 일반적으로 환자에게 브로마이드 염으로서 투여되는 반면, 에드로포늄은 일반적으로 클로라이드 염으로서 투여된다. 공지된 일가 염이 일반적으로 적합한 것으로 간주되지만, 현재는 다가염이 보다 안정할 수 있어 특히 고형의 물리적 투여 형태로 보다 우수한 물리적 특성을 가질 수 있을 것으로 예상되고 있다. 또한, 일가염에 비해 약력학에서 유리할 수 있다. 추가로, 다중 4차 암모늄 자리를 가지는 화합물이 유용한 약제학적 이점을 가질 수 있는 것으로 여겨진다.
발명의 요약
본 발명에 따르는 4차 암모늄 콜린작용제는 다가 음이온 또는 다중 일가 음이온으로 착화된다. 이러한 착물은 콜린작용제로서 또는 또 다른 목적으로 환자에게 경구적으로 투여될 수 있다. 화합물의 고리 구조의 변형, 및 고리의 치환 및 작용기화를 포함하는 많은 변형이 있을 수 있다. 예기되는 또 다른 변형에는 다양한 일가 및 다가 음이온, 및 유기 및 무기 음이온 둘 모두를 포함하는 상이한 음이온의 사용이 포함된다.
본 발명은 콜린작용제에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 일면에 따른 제 1류의 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염에 대한 일반화된 화학식이다.
도 2는 본 발명의 도 다른 일면에 따른 제 2류의 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염에 대한 일반화된 화학식이다.
도 3은 본 발명의 또 다른 일면에 따른 제 3류의 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염에 대한 일반화된 화학식이다.
도 4는 본 발명의 또 다른 일면에 따른 제 4류의 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염에 대한 일반화된 화학식이다.
도 5는 본 발명의 또 다른 일면에 따른 제 5류의 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염에 대한 일반화된 화학식이다.
도 6은 본 발명의 또 다른 일면에 따른 제 6류의 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염에 대한 일반화된 화학식이다.
도 7은 본 발명의 또 다른 일면에 따른 제 7류의 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염에 대한 일반화된 화학식이다.
도 8은 본 발명의 또 다른 일면에 따른 제 8류의 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염에 대한 일반화된 화학식이다.
도 9는 본 발명의 또 다른 일면에 따른 제 9류의 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염에 대한 일반화된 화학식이다.
도 10은 본 발명의 또 다른 일면에 따른 제 10류의 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염에 대한 일반화된 화학식이다.
본원에서 사용되는 용어, "4차 암모늄 콜린작용제"는 일반적으로 피리도스티그민, 네오스티그민, 에드로포늄 및 치환되거나 작용기화된 이들 화합물의 유사체를 의미한다.
도 1 내지 10에 기재된 수개의 예와 같이 본원에는 다수개의 화합물이 예상된다. 이들 화합물은 모두 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서,
M은 일가 음이온, 다수개의 일가 음이온 또는 다가 음이온이고,
R은 고리 또는 고리계이고,
Y는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬 또는 NR3R4R5이고, R1, R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고,
x는 1보다 큰 정수이고,
(LINK)는 임의의 링커(lingker)이다.
고리 또는 고리계는 치환되지 않은 탄소이거나, 하나 이상의 황, 질소 또는 기타 치환기를 갖는 헤테로고리일 수 있는 하나 이상의 5 또는 6원 고리를 포함할 수 있다. 이러한 고리(들)는 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 바람직한 고리에는 피리딘, 피리미딘, 아자 피리미딘 및 벤젠이 포함된다.
바람직한 음이온에는 무기 및 유기 이온이 포함되며, 구체적으로, 트리브로아미드(Br3)-3, 카르보네이트 CO3 -2, 니트레이트 NO2 -2, 인산수소 HPO4 -2, 포스파이트 PO3 -2, 포스페이트 PO4 -3, 및 옥살산, 말론산, 숙신산 및 프탈산의 음이온과 같은 디카르복실산 음이온을 포함하는 유기산 음이온이 포함된다.
바람직한 링커에는 원자수 1 내지 10의 지방족 사슬이 포함된다. 주쇄는 전체가 탄소를 구성되거나 구성되지 않을 수 있고, 치환 또는 분지화되거나 그렇지 않을 수 있다. 그러나, 매우 바람직한(LINK)는 -S- 또는 -(CH2)n-(n은 1 내지 4의 정수이다)일 것이다. (LINK)는 일반적으로 고리 성분에서 밑에 있는 분자를 직접적으로 커플링하지 않고, 고리로부터 연장되어 있는 작용기를 통해서 커플링한다.
도 1 내지 10은 본원에서 고려되는 10개의 상이한 류의 화합물을 도시한 것이다. 이들 구조는 자체 설명될 것으로 여겨진다.
합성
다가 4차 암모늄 콜린작용제 염의 합성은 간단하다. 한 방법에서, 활성 부분의 일가염(피리도스티그민 브로마이드와 같은)이 양이온 교환 칼럼을 통해 흐르게 된다. 이러한 목적으로 적합한 수지는 암버라이트(Amberlite)이다. 이는 하기 반응을 발생시킨다:
수지SO3 -Na++ Pyr+Br_→ 수지SO3 -Pyr++ Na+Br_
수지SO-Pyr++ 2NaCO3 -2→ 2수지SO3 -Na++ Pyr+2CO3 2_
상기 공정은 3g의 피리도스티그민 브로마이드에 대해 23 밀리당량의 수지와 23 밀리당량 내지 12ml의 수지층을 사용한다. 보다 자세한 과정은 하기와 같다: (1) 유리솜 플러그가 있는 25ml 들이 플라스틱 피펫으로 12ml의 수지층 암버라이트 IR-116(NA+형)를 준비한다. (2) 맑아질 때까지 탈이온수로 칼럼을 헹군다. (3) 피리도스티그민 브로마이드 6g을 잰다. 10ml의 탈이온수에 용해시킨다. (4) 6.7ml(3g)의 피리도스티그민 브로마이드 용액을 수지층에 피펫팅한다. (5) 칼럼을 통해 용액을 흘러가게 한다(층이 건조되지 않음). (6) 모아진 방울들이 AgNO3용액으로 더 이상 침전되지 않을 때까지 약 30ml 탈이온수로 칼럼을 헹군다. 4ml(10밀리당량)의 Na2CO3용액을 수지층에 피펫팅하고, 20ml 탈이온수로 헹군다. 250ml 들이 플라스크에 모은다. (8) 플라스크내 용액을 진공 회전 증발기로 증발 건조시킨다. (9) 고체 물질을 유리로 된 저장용 바이알로 모든다.
시험 결과
피리도스티그민 카르보네이트를 상기와 같이 합성하였다. HCl 중에 넣었을 때, 생성물은 상응하는 피리도스티그민으로 해리하였으며, 이는 269nm에서의 흡수 스펙트럼에 의해 입증되었다.
약제 제형
다른 약제 제형에서와 같이, 다가 4차 암모늄 콜린작용성 염은 경구, 정맥내, 근육내, 복강내, 국부적 투여 등을 포함하는 선택된 투여 방법에 적합한 다수의 방법으로 신체에 투여하도록 변형될 수 있다. 하나 이상의 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염을 포함하는 것 이외에, 환자의 약제 제형은 하나 이상의 비생물학적 활성 화합물, 즉, 안정화제(장기간의 저장을 증진시키기 위해), 유화제, 결합제, 농후제, 염, 방부제 등과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
다가 4차 암모늄 콜린작용성 염은 기초가 되는 4차 암모늄 콜린작용제 또는 4차 암모늄 콜린작용제 유사 화합물에 대한 당해 통상적인 투여 및 양으로 사용될 수 있지만, 보다 효과적인 흡수, 전달 및 세포 흡수로 조절될 수 있다. 따라서, 일일 1회 또는 2회 1 내지 3개의 180mg의 정제가 경구로 투여되는 피리도스티그민에 대해, 상응하는 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염의 투여량은 일일 1 내지 3개의 180mg 짜리 정제를 1회 또는 2회 투여하는 것이다. 일일 투여량은 모두 한번에 투여되거나 소정의 간격을 두고 소량씩 수회 나누어 투여될 수 있다.
투여량 섭생은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 가장 바람직한 투여량은 선택된 특정 시제에 따라 달라질 것이며, 투여 과정 동안에, 투여량은 치료 상황의 사정에 따라 지시되는 바와 같이 비례적으로 증가되거나 감소될 수 있다.
다가 4차 암모늄 콜린작용제 염은 경구적, 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하 또는 기타 공지된 경로와 같은 통상적인 어떠한 방식으로도 투여될 수 있다. 경구 투여에 있어서, 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염은 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 투여되거나, 규정식에 직접 혼입될 수 있다. 경구적으로 투여되는 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염은 부형제와 함께 혼입되어 소화가능한 정제, 구강용 정제, 알약, 캡슐, 일릭서, 현탁액 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다.
정제, 알약, 환약 및 캡슐 등은 또한 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘 포스포네이트와 같은 부형제, 옥수수 전분, 토마토 전분 및 알긴산 등과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 수크로스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트, 노루발풀(wintergreen)의 오일, 또는 체리 향미제와 같은 향미제를 함유할 수 있다. 투여 단위가 캡슐인 경우, 캡슐은 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 여러 가지 다른 물질도 피복물로서 존재하거나 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환약 또는 캡슐은 셸랙(shellac), 당 또는 이둘 모두로 피복될 수 있다. 시럽 또는 일릭서는 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미료를 함유할 수 있다. 이러한 추가 물질은 사용되는 양에 있어서 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염은 서방성 제제 및 제형에 혼입될 수 있다.
비경구 투여용 제형으로는 살균 수용액 또는 분산액, 및 살균의 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제제를 위한 살균 분말이 포함될 수 있다. 이들 용액 또는 분산액은 또한 완충액, 희석제 및 기타 적합한 첨가제를 함유할 수 있으며, 조성물중에서 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염의 세포 흡수를 촉진시키도록 고안될 수 있다. 예를 들어, 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염은 적합한 리포좀으로 캡슐화될 수 있다. 비경구 투여를 위한 용액 및 분산액은 적절한 투여를 위해 살균되고 충분히 유동성이며, 제조 및 사용을 위해 충분히 안정되고, 세균 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되는 것이 바람직하다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어 렉시틴과 같은 피복물을 사용하므로써, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지시키므로써, 그리고 계면활성제를 사용하므로써 유지될 수 있다.
살균 주사 용액은 활성 성분을 상기 기재된 하나 이상의 여러 가지 다른 성분과 함께 적합한 용매 중에서 필요량으로 혼입한 후 살균화시키므로써 제조된다. 분산액은 일반적으로 여러 살균된 활성 성분을 염기성 분산 매질과 상기 기재된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 살균 비히클에 혼입하므로써 제조될 수 있다. 살균 주사 용액을 제조하는 데 사용되는 살균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 함께 사전 살균 여과된 용액으로부터의 추가의 목적 성분의 분말을 수득하게 하는 진공 건조 및 냉동 건조 기법이다.
국부적 투여를 위한 제약 제형은 국부 치료를 위한 특정 생물 활성 화합물을 사용하는 것이 특히 유용할 수 있다. 국부 치료용 제형에는 연고, 스프레이, 겔, 현탁액, 로션 및 크림 등이 포함된다. 국부 치료용 제형에는 본 발명의 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염 이외에 이소프로판올, 글리세롤, 파라핀, 스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 공지된 담체 물질이 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 또한 공지된 화학 약품 흡수 촉진제가 포함될 수 있다. 흡수 촉진제의 예로는 디메틸아세트아미드(미국 특허 제 3,472,931호), 트리클로로-에탄올 또는 트리플루오로에탄올(미국 특허 제 3,891,757호), 특정 알코올류 및 이들의 혼합물(영국 특허 제 1,001,949호), 및 영국 특허 명세서 제 1,464,975호가 있다.
다가 4차 암모늄 콜린작용제 염 용액은 수중에서 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합되어 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 이들 조성물 및 제제는 유리하게는 미생물의 성장을 억제하기 위한 방부제를 함유할 수 있다.
미생물 작용은 여러 가지 항세균제 및 항균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 티메로살 등에 의해 억제될 수 있다. 많은 경우에, 염화나트륨과 같은 등장제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 장기간 공급은 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 시제를 사용하므로써 이루어질 수 있다.
기술된 조성물 및 제제는 활성 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염을 0.1% 이상 함유하는 것이 바람직하다. 조성물 및 제제의 %는 변화될 수 있으며, 투여량의 2 내지 60중량%를 함유할 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 및 제제에서 활성 성분의 양은 적합한 투여가 달성되도록 하는 양이다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체"에는 모든 용매, 분산 매질, 피복물, 항세균제 및 항균제, 등장제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약제 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 시제의 사용은 당해 널리 공지되어 있다. 통상적인 매질 또는 시제가 치료 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고, 치료 조성물 및 제제에서의 사용이 예기된다. 보충 활성 성분 또한 조성물 및 제제에 혼입될 수 있다.
질병과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "치료법" 또는 "치료"는 개인이 이미 앓고 있는 증상의 호전 및 예방을 의미한다. 당해 통상의 기술자들은 치료가 질병 개시를 예방하거나 질병과 관련된 증상을 경감시키는 데 완전하게 효과적일 필요는 없음을 인지할 것이다. 환자에게는 증상 중증도의 인지된 감소, 증상 발병의 지연 또는 증상 중증도의 진행 지연이 바람직하다. 본원 발명의 다가 4차 암모늄 콜린작용제 염은 치료적 용도 이외에 또한 흡수, 분포, 세포 흡수 및 효능에 대한 실험 기구로서 사용될 수 있다.
등가물
상기 기술된 명세서는 당해 기술자들이 본 발명을 실시하기에 충분한 것으로 간주된다. 사실상, 상기 기재된 내용의 여러 가지 변형은 유기 화학 분야에 있는 당업자들에게 자명하거나 관련 분야가 하기 청구의 범위내에 있는 것으로 의도되는 본 발명을 수행하게 한다.
Claims (19)
- 하기 구조를 가지는 화합물:상기 식에서, M은 일가 음이온, 다수개의 일가 음이온 또는 다가 음이온이고, R은 고리 또는 고리계이고, Y는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬 또는 NR3R4R5이고, R1, R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고, x는 1보다 큰 정수이고, (LINK)는 임의의 링커이다.
- 제 1 항에 있어서, R이 6원 헤테로고리임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R이 6원 헤테로고리이고, Y가 질소에서 X에 공유 결합됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R이 피리미딘임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R이 아자 피리미딘임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R이 페닐이고, Y가 NR3R4R5임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R이 5원 헤테로고리임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 일가 음이온이 트리브로마이드를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 다가 음이온이 카르보네이트, 니트레이트 및 술페이트중 하나를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 다가 음이온이 인산수소, 포스파이트 및 포스페이트중 하나를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 다가 음이온이 유기산 음이온을 포함함을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 음이온이 카르보네이트, 니트레이트, 술페이트, 인산수소, 포스파이트, 포스페이트 및 유기산 음이온중 하나를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, (LINK)가 탄소수 1 내지 10의 지방족 사슬을 포함함을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, (LINK)가 탄소수 1 내지 10의 지방족 사슬을 포함하고, 음이온이 카르보네이트, 니트레이트, 술페이트, 인산수소, 포스파이트, 포스페이트 및 유기산 음이온중 하나를 포함함을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7항중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 콜린작용제에 반응하는 상태를 치료하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 7항중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 중증근 무력증을 치료하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 7항중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 수근 터널 증후군을 치료하는 방법.
- 제 12항에 따른 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 콜린작용제에 반응하는 상태를 치료하는 방법.
- 제 14항에 따른 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 콜린작용제 반응하는 상태를 치료하는 방법.
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