JP3213687B2 - アルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸との付加塩およびその製造法、ならびに抗菌剤 - Google Patents
アルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸との付加塩およびその製造法、ならびに抗菌剤Info
- Publication number
- JP3213687B2 JP3213687B2 JP26182295A JP26182295A JP3213687B2 JP 3213687 B2 JP3213687 B2 JP 3213687B2 JP 26182295 A JP26182295 A JP 26182295A JP 26182295 A JP26182295 A JP 26182295A JP 3213687 B2 JP3213687 B2 JP 3213687B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- hemi
- arbekacin
- formula
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、高い抗菌活性を示
すが腎毒性が低い新規な抗菌性物質であるアルベカシン
と（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸
またはそのヘミ塩との新規な付加塩に関し、また本発明
はその新規な付加塩の製造法ならびにそれを有効成分と
する抗菌剤に関する。
すが腎毒性が低い新規な抗菌性物質であるアルベカシン
と（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸
またはそのヘミ塩との新規な付加塩に関し、また本発明
はその新規な付加塩の製造法ならびにそれを有効成分と
する抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アルベカシン(Arbekacin) は１−Ｎ−
〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル〕ジベ
カシンの一般名であり、アルベカシンはＭＲＳＡ（メチ
シリン耐性黄色ぶどう球菌）に有効な数少ないアミノ配
糖体抗生物質の１つであり、臨床の場で広く用いられて
いる薬剤である。アルベカシンの製造法は「ジャーナル
・オブ・アンチビオチクス」(J. Antibiotics)26巻 412
頁（1973年）、特開昭49−62442 号および特開昭55− 8
1897号公報等に記載されている。また、ホスホマイシン
も安全性の高い抗菌剤として長く使用されており、特公
昭45−9828号、特公昭47− 44634号および特公昭48−77
99号公報等に記載されているようにストレプトマイセス
・フラディアエ(Streptomyces fradiae)を用いる発酵法
によっても製造できるし、特公昭46− 43206号公報等に
記載されている化学合成法によっても製造できる。ホス
ホマイシンの化学名は（−）−シス−１，２−エポキシ
プロピルホスホン酸である。
〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル〕ジベ
カシンの一般名であり、アルベカシンはＭＲＳＡ（メチ
シリン耐性黄色ぶどう球菌）に有効な数少ないアミノ配
糖体抗生物質の１つであり、臨床の場で広く用いられて
いる薬剤である。アルベカシンの製造法は「ジャーナル
・オブ・アンチビオチクス」(J. Antibiotics)26巻 412
頁（1973年）、特開昭49−62442 号および特開昭55− 8
1897号公報等に記載されている。また、ホスホマイシン
も安全性の高い抗菌剤として長く使用されており、特公
昭45−9828号、特公昭47− 44634号および特公昭48−77
99号公報等に記載されているようにストレプトマイセス
・フラディアエ(Streptomyces fradiae)を用いる発酵法
によっても製造できるし、特公昭46− 43206号公報等に
記載されている化学合成法によっても製造できる。ホス
ホマイシンの化学名は（−）−シス−１，２−エポキシ
プロピルホスホン酸である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ジベカシンおよびアル
ベカシン等のアミノ配糖体抗生物質は副作用の１つとし
て腎毒性を有することが知られており、特に腎機能に障
害のある患者には注意深い使用が必要とされている。ア
ミノ配糖体抗生物質の腎毒性軽減の手段としては、ポリ
アクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸
およびポリマレイン酸からなる単独重合体あるいはこれ
らの共重合体とアミノ配糖体抗生物質との併用（特開平
２−289522号）や、キサンチン誘導体を配合されたアミ
ノ配糖体抗生物質組成物（特開平４−282315号）等が知
られている。
ベカシン等のアミノ配糖体抗生物質は副作用の１つとし
て腎毒性を有することが知られており、特に腎機能に障
害のある患者には注意深い使用が必要とされている。ア
ミノ配糖体抗生物質の腎毒性軽減の手段としては、ポリ
アクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸
およびポリマレイン酸からなる単独重合体あるいはこれ
らの共重合体とアミノ配糖体抗生物質との併用（特開平
２−289522号）や、キサンチン誘導体を配合されたアミ
ノ配糖体抗生物質組成物（特開平４−282315号）等が知
られている。
【０００４】前記の問題を解決する１つの手段として、
本発明者らは、アミノ配糖体抗生物質用の腎毒性軽減剤
としてのホスホマイシンを併用投与することを提唱し、
動物実験でその有用性を証明した（特開昭57− 50919
号）。しかしながら、併用投与時に要するホスホマイシ
ン量が多いこと、また臨床的に用いられているアミノ配
糖体抗生物質との混合時に、人体に悪影響を与えると考
えられる大量の無機塩が生じること等が問題となってい
た。
本発明者らは、アミノ配糖体抗生物質用の腎毒性軽減剤
としてのホスホマイシンを併用投与することを提唱し、
動物実験でその有用性を証明した（特開昭57− 50919
号）。しかしながら、併用投与時に要するホスホマイシ
ン量が多いこと、また臨床的に用いられているアミノ配
糖体抗生物質との混合時に、人体に悪影響を与えると考
えられる大量の無機塩が生じること等が問題となってい
た。
【０００５】また、本発明者らはホスホマイシンの立体
異性体であるが抗菌活性をもたない（＋）−（１Ｓ，２
Ｒ）−１，２−エポキシプロピルホスホン酸または（１
Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸
あるいはこれらの塩とアミノ配糖体抗生物質例えばジベ
カシンとの混合物または反応物を用いる腎毒性の軽減を
試みた（特公昭64−5574号公報、参照）が、その軽減の
効果はアミノ配糖体抗生物質とホスホマイシンとの併用
投与に優るものではなかった。従って、アルベカシンを
投与する場合に、アルベカシンの腎毒性を著るしく軽減
できる新規な物質を提供することが現在も要望されてい
る。本発明の目的は、アルベカシンから誘導されるが高
い抗菌活性を維持し且つ腎毒性が著るしく軽減された新
規な抗菌性物質を創製することであり、またそのような
新規な抗菌性物質を効率よく且つ確実に製造できる方法
を提供することである。また、本発明の目的は、そのよ
うな新規な抗菌性物質を抗菌剤として利用することであ
る。
異性体であるが抗菌活性をもたない（＋）−（１Ｓ，２
Ｒ）−１，２−エポキシプロピルホスホン酸または（１
Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸
あるいはこれらの塩とアミノ配糖体抗生物質例えばジベ
カシンとの混合物または反応物を用いる腎毒性の軽減を
試みた（特公昭64−5574号公報、参照）が、その軽減の
効果はアミノ配糖体抗生物質とホスホマイシンとの併用
投与に優るものではなかった。従って、アルベカシンを
投与する場合に、アルベカシンの腎毒性を著るしく軽減
できる新規な物質を提供することが現在も要望されてい
る。本発明の目的は、アルベカシンから誘導されるが高
い抗菌活性を維持し且つ腎毒性が著るしく軽減された新
規な抗菌性物質を創製することであり、またそのような
新規な抗菌性物質を効率よく且つ確実に製造できる方法
を提供することである。また、本発明の目的は、そのよ
うな新規な抗菌性物質を抗菌剤として利用することであ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために、種々研究を行った。その結果、アルベ
カシン遊離塩基を水溶液中でホスホマイシンのヘミ塩と
１：１〜５モル比で反応させることによって、新規で腎
毒性の低いアルベカシンとホスホマイシンとの付加塩を
製造できることを見い出した。ホスホマイシンは２塩基
性の酸である。アルベカシン遊離塩基を水溶液中でホス
ホマイシンのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン
塩と１：１〜５モル比で反応させる場合にも、新規で腎
毒性の低いアルベカシンとホスホマイシンのヘミ−アン
モニウム塩またはヘミ−アミン塩との付加塩を製造でき
ることが見い出された。
解決するために、種々研究を行った。その結果、アルベ
カシン遊離塩基を水溶液中でホスホマイシンのヘミ塩と
１：１〜５モル比で反応させることによって、新規で腎
毒性の低いアルベカシンとホスホマイシンとの付加塩を
製造できることを見い出した。ホスホマイシンは２塩基
性の酸である。アルベカシン遊離塩基を水溶液中でホス
ホマイシンのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン
塩と１：１〜５モル比で反応させる場合にも、新規で腎
毒性の低いアルベカシンとホスホマイシンのヘミ−アン
モニウム塩またはヘミ−アミン塩との付加塩を製造でき
ることが見い出された。
【０００７】生成されたアルベカシンとホスホマイシン
との付加塩は、それが高い水溶性と高い安定性を示すた
めには、アルベカシンのアミノ基に付加結合しているホ
スホマイシン部分の２個の水酸基のうちの一方がナトリ
ウム塩（またはカリウム塩）の形、すなわちヘミ−ナト
リウム塩（またはヘミ−カリウム塩）の形であることが
望ましい。従って、アルベカシンのアミノ基にホスホマ
イシンのヘミ−ナトリウム塩（またはヘミ−カリウム
塩）が結合した形であるアルベカシンとホスホマイシン
・ヘミ−アルカリ金属塩との付加塩を確実に且つ高純度
に製造できる方法を工夫することが望まれる。他方、こ
の付加塩を得る方法としては、アルベカシン遊離塩基に
ホスホマイシン・ヘミ−アルカリ金属塩を反応させるこ
とが考えられるけれども、ホスホマイシン・ヘミ−アル
カリ金属塩は極めて不安定であるので高純度で単離、収
得することは困難であることが認められている。
との付加塩は、それが高い水溶性と高い安定性を示すた
めには、アルベカシンのアミノ基に付加結合しているホ
スホマイシン部分の２個の水酸基のうちの一方がナトリ
ウム塩（またはカリウム塩）の形、すなわちヘミ−ナト
リウム塩（またはヘミ−カリウム塩）の形であることが
望ましい。従って、アルベカシンのアミノ基にホスホマ
イシンのヘミ−ナトリウム塩（またはヘミ−カリウム
塩）が結合した形であるアルベカシンとホスホマイシン
・ヘミ−アルカリ金属塩との付加塩を確実に且つ高純度
に製造できる方法を工夫することが望まれる。他方、こ
の付加塩を得る方法としては、アルベカシン遊離塩基に
ホスホマイシン・ヘミ−アルカリ金属塩を反応させるこ
とが考えられるけれども、ホスホマイシン・ヘミ−アル
カリ金属塩は極めて不安定であるので高純度で単離、収
得することは困難であることが認められている。
【０００８】前記の付加塩を製造できる新しい方法を開
発するために研究を続けた。その結果、アルベカシン遊
離塩基を水溶液中で１〜５モル比のホスホマイシンのヘ
ミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩と反応させ、
その反応生成物として得られたアルベカシンとホスホマ
イシンのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩と
の付加塩を更に水酸化ナトリウム（または水酸化カリウ
ム）で処理すると、アンモニウムまたはアミン部分がナ
トリウム・カチオン（またはカリウム・カチオン）と交
換され、これによりアンモニウムまたはアミンが遊離さ
れると共に、アルベカシンとホスホマイシンのヘミ−ナ
トリウム塩（またはヘミ−カリウム塩）との付加塩が生
成されることが見い出された。上記の遊離されたアンモ
ニウムまたはアミンを反応液から塩基性条件下で有機溶
剤抽出法で除去した後には、反応液から目的のアルベカ
シンとホスホマイシン・ヘミ−アルカリ金属塩との付加
塩を高い純度で且つ高い収率で回収できることが知見さ
れた。前記の諸知見に基いて、本発明は完成されたもの
である。
発するために研究を続けた。その結果、アルベカシン遊
離塩基を水溶液中で１〜５モル比のホスホマイシンのヘ
ミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩と反応させ、
その反応生成物として得られたアルベカシンとホスホマ
イシンのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩と
の付加塩を更に水酸化ナトリウム（または水酸化カリウ
ム）で処理すると、アンモニウムまたはアミン部分がナ
トリウム・カチオン（またはカリウム・カチオン）と交
換され、これによりアンモニウムまたはアミンが遊離さ
れると共に、アルベカシンとホスホマイシンのヘミ−ナ
トリウム塩（またはヘミ−カリウム塩）との付加塩が生
成されることが見い出された。上記の遊離されたアンモ
ニウムまたはアミンを反応液から塩基性条件下で有機溶
剤抽出法で除去した後には、反応液から目的のアルベカ
シンとホスホマイシン・ヘミ−アルカリ金属塩との付加
塩を高い純度で且つ高い収率で回収できることが知見さ
れた。前記の諸知見に基いて、本発明は完成されたもの
である。
【０００９】従って、第１の本発明においては、次の一
般式（Ｉ）： 〔式中、表示される５個のＸのうちの１〜５個は、アル
ベカシンのアミノ基に付加結合している次式（IIａ）： （式中、Ｍは水素原子、またはナトリウム・カチオンま
たはカリウム・カチオンを示すか、あるいはＭはアンモ
ニウム・カチオンまたは次式 ＜但し、Ｒは（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基またはシクロア
ルキル基であり、ｎは１〜４の整数である＞で表される
モノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アン
モニウム・カチオンを示す）で表される（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ
−アルカリ金属塩、ヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−
アミン塩を示すが、但し上記の（−）−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ−塩を示
すＸ以外の残りのＸがある場合、そのようなＸはアルベ
カシンのアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示
す〕で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ塩との付
加塩が提供される。
般式（Ｉ）： 〔式中、表示される５個のＸのうちの１〜５個は、アル
ベカシンのアミノ基に付加結合している次式（IIａ）： （式中、Ｍは水素原子、またはナトリウム・カチオンま
たはカリウム・カチオンを示すか、あるいはＭはアンモ
ニウム・カチオンまたは次式 ＜但し、Ｒは（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基またはシクロア
ルキル基であり、ｎは１〜４の整数である＞で表される
モノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アン
モニウム・カチオンを示す）で表される（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ
−アルカリ金属塩、ヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−
アミン塩を示すが、但し上記の（−）−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ−塩を示
すＸ以外の残りのＸがある場合、そのようなＸはアルベ
カシンのアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示
す〕で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ塩との付
加塩が提供される。
【００１０】第１の本発明による一般式（Ｉ）の付加塩
中に存在する上記の式（Ａ）のモノ−、ジ−、トリ−ま
たはテトラ−アルキル置換−アンモニウム・カチオンと
しては、メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシル
アミン、等の１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン等の２級アミン；トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、等の３級アミンから誘
導されたものが使用できる。
中に存在する上記の式（Ａ）のモノ−、ジ−、トリ−ま
たはテトラ−アルキル置換−アンモニウム・カチオンと
しては、メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシル
アミン、等の１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン等の２級アミン；トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、等の３級アミンから誘
導されたものが使用できる。
【００１１】一般式（Ｉ）の付加塩は次式（Ｉａ）： 〔式中、表示される５個のＸaのすべてがアルベカシン
のアミノ基に付加結合している次式（IIｂ）： で示される（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホ
スホン酸ヘミ−ナトリウム塩である〕で表されるアルベ
カシンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホス
ホン酸ヘミ−ナトリウム塩の５分子との付加塩（後記の
実施例１、参照）、あるいは次式（Ｉｂ）： 〔式中、表示される５個のＸbのうちの何れか３個はア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｂ）： で示される（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホ
スホン酸ヘミ−ナトリウム塩を示し、但し該ヘミ−ナト
リウム塩を示すそれらの３個のＸb以外の２個のＸbはア
ルベカシンのアミノ基に付加結合する化合物が無いこと
を示す〕で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，
２−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩の
３分子との付加塩（後記の実施例２、参照）であるのが
好ましい。
のアミノ基に付加結合している次式（IIｂ）： で示される（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホ
スホン酸ヘミ−ナトリウム塩である〕で表されるアルベ
カシンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホス
ホン酸ヘミ−ナトリウム塩の５分子との付加塩（後記の
実施例１、参照）、あるいは次式（Ｉｂ）： 〔式中、表示される５個のＸbのうちの何れか３個はア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｂ）： で示される（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホ
スホン酸ヘミ−ナトリウム塩を示し、但し該ヘミ−ナト
リウム塩を示すそれらの３個のＸb以外の２個のＸbはア
ルベカシンのアミノ基に付加結合する化合物が無いこと
を示す〕で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，
２−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩の
３分子との付加塩（後記の実施例２、参照）であるのが
好ましい。
【００１２】第１の本発明による一般式（Ｉ）の付加塩
のうち、アルベカシンのアミノ基に結合するＸが（−）
−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸の遊離酸
（以下、単にホスホマイシンと言う）であるか又はホス
ホマイシンのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−（モノ
−、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換アンモニ
ウム）塩であるような付加塩は、対応するホスホマイシ
ンまたはそのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン
塩とアルベカシン遊離塩基を水溶液中で所望の付加塩を
形成する理論的な割合で、すなわち前者が１〜５モルで
後者が１モルである割合で混合し、次いで反応液の水層
を凍結乾燥あるいは濃縮乾固することによってアルベカ
シンとホスホマイシンとの付加塩を得ることから成る方
法で製造できる。
のうち、アルベカシンのアミノ基に結合するＸが（−）
−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸の遊離酸
（以下、単にホスホマイシンと言う）であるか又はホス
ホマイシンのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−（モノ
−、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換アンモニ
ウム）塩であるような付加塩は、対応するホスホマイシ
ンまたはそのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン
塩とアルベカシン遊離塩基を水溶液中で所望の付加塩を
形成する理論的な割合で、すなわち前者が１〜５モルで
後者が１モルである割合で混合し、次いで反応液の水層
を凍結乾燥あるいは濃縮乾固することによってアルベカ
シンとホスホマイシンとの付加塩を得ることから成る方
法で製造できる。
【００１３】従って、第２の本発明においては、次式
(III)： で表わされるアルベカシン遊離塩基と次式（IIｃ）： 〔式中、Ｍ1は水素原子を示すか、あるいはアンモニウ
ム・カチオンまたは次式 （但し、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはシクロアル
キル基であり、ｎは１〜４の整数である）で表されるモ
ノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アンモ
ニウム・カチオンを示す〕で表される（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ
−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を、アルベカシ
ンの１モル当りに式（IIｃ）のホスホン酸またはこれの
ヘミ−塩が１〜５モルの量である割合で反応させること
を特徴とする、次の一般式(Ｉｃ)： 〔式中、表示される５個のＸCのうちの１〜５個は、ア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｃ）： （但しＭ1は前記と同じ意味をもつ）で表される（−）
−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこ
れのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を示す
が、但し前記の式（IIｃ）のホスホン酸またはこれのヘ
ミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を示すＸc以
外の残りのＸcがある場合、そのようなＸcはアルベカシ
ンのアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示す〕
で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポ
キシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ−塩との付加
塩の製造法が提供される。
(III)： で表わされるアルベカシン遊離塩基と次式（IIｃ）： 〔式中、Ｍ1は水素原子を示すか、あるいはアンモニウ
ム・カチオンまたは次式 （但し、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはシクロアル
キル基であり、ｎは１〜４の整数である）で表されるモ
ノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アンモ
ニウム・カチオンを示す〕で表される（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ
−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を、アルベカシ
ンの１モル当りに式（IIｃ）のホスホン酸またはこれの
ヘミ−塩が１〜５モルの量である割合で反応させること
を特徴とする、次の一般式(Ｉｃ)： 〔式中、表示される５個のＸCのうちの１〜５個は、ア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｃ）： （但しＭ1は前記と同じ意味をもつ）で表される（−）
−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこ
れのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を示す
が、但し前記の式（IIｃ）のホスホン酸またはこれのヘ
ミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を示すＸc以
外の残りのＸcがある場合、そのようなＸcはアルベカシ
ンのアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示す〕
で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポ
キシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ−塩との付加
塩の製造法が提供される。
【００１４】他方、第１の本発明による一般式（Ｉ）の
付加塩のうち、アルベカシンのアミノ基に結合するＸが
ホスホマイシンのヘミ−ナトリウム塩またはヘミ−カリ
ウム塩であるような付加塩は、単にアルベカシン遊離塩
基を水溶液中でホスホマイシンのヘミ−ナトリウム塩ま
たはヘミ−カリウム塩と理論的な割合で混合することか
ら成る単純な方法では製造できない。このことは本明細
書で先に説明したとおりであり、上記のようなヘミ−ア
ルカリ金属塩の型の本発明付加塩の製造には、本発明者
によって今回新しく工夫された方法を必要としたのであ
る。
付加塩のうち、アルベカシンのアミノ基に結合するＸが
ホスホマイシンのヘミ−ナトリウム塩またはヘミ−カリ
ウム塩であるような付加塩は、単にアルベカシン遊離塩
基を水溶液中でホスホマイシンのヘミ−ナトリウム塩ま
たはヘミ−カリウム塩と理論的な割合で混合することか
ら成る単純な方法では製造できない。このことは本明細
書で先に説明したとおりであり、上記のようなヘミ−ア
ルカリ金属塩の型の本発明付加塩の製造には、本発明者
によって今回新しく工夫された方法を必要としたのであ
る。
【００１５】従って、第３の本発明においては、次式
(III)： で表わされるアルベカシン遊離塩基と次式（IIｄ）： 〔式中、Ｙは次式 で示される（＋）−α−フェネチルアンモニウム・カチ
オンであるか、または次式 （但しＲ1は低級アルキル基である）で示される第４級
ピリジニウムであるか、あるいはＹは次式 （但し、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはシクロアル
キル基であり、ｎは１〜４の整数である）で表されるモ
ノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アンモ
ニウム・カチオンである〕で表される（−）−シス−
１，２−エポキシホスホン酸ヘミ−アミン塩とをアルベ
カシンの１モル当りに式（IIｄ）のホスホン酸ヘミ−ア
ミン塩が１〜５モルの量である割合で水媒質中で反応さ
せて次の一般式（IV）： 〔式中、表示される５個のＸdのうちの１〜５個は、ア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｄ）： （但しＹは前記と同じ意味を有する）の（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩を
示すが、但し上記の式（IIｄ）の（−）−シス−１，２
−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩を示すＸ
d以外の残りのＸdがある場合、そのようなＸdはアルベ
カシンのアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示
す〕で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩との付加塩
を生成させ、次いで、得られた含水の反応液中で一般式
（IV）の付加塩を次式（Ｖ）： Ｍ2−ＯＨ （Ｖ） （式中、Ｍ2はナトリウムまたはカリウムを示す）の水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと反応させ、しか
もこの反応に際して反応混合物に揮発性の塩基として水
酸化アンモニウムまたはモノ−（低級）アルキルアミン
を、反応混合物を塩基性条件、好ましくはpH８〜11に保
つに足る量で加えて水酸化アンモニウムまたは該モノ−
（低級）アルキルアミンの存在下に反応を行い、これに
よって次式（Ｉｄ）： 〔式中、５個のＸeのうちの１〜５個は、次式（IIｅ） （式中、Ｍ2は前記と同じナトリウムまたはカリウム・
カチオンである）で示される（−）−シス−１，２−エ
ポキシプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩またはヘ
ミ−カリウム塩を示すが、但し上記の式（IIｅ）のヘミ
−ナトリウム塩またはヘミ−カリウム塩を示すＸe以外
の残りのＸeがある場合、そのようなＸeはアルベカシン
のアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示す〕で
表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキ
シプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩またはヘミ−
カリウム塩との付加塩を生成し、式（Ｉｄ）の付加塩を
含む得られた含水の反応液を水非混和性の有機溶媒で洗
浄し、これにより、式(IV)の付加塩から遊離された
（＋）−α−フェネチルアミンまたはその他のアミンを
該有機溶媒中に抽出、除去し、さらに抽出された反応液
の水性相から一般式(Ｉｄ)の付加塩を採取することを特
徴とする、前記の一般式（Ｉｄ）で表されるアルベカシ
ンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン
酸ヘミ−ナトリウムまたはヘミ−カリウム塩との付加塩
の製造法が提供される。
(III)： で表わされるアルベカシン遊離塩基と次式（IIｄ）： 〔式中、Ｙは次式 で示される（＋）−α−フェネチルアンモニウム・カチ
オンであるか、または次式 （但しＲ1は低級アルキル基である）で示される第４級
ピリジニウムであるか、あるいはＹは次式 （但し、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはシクロアル
キル基であり、ｎは１〜４の整数である）で表されるモ
ノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アンモ
ニウム・カチオンである〕で表される（−）−シス−
１，２−エポキシホスホン酸ヘミ−アミン塩とをアルベ
カシンの１モル当りに式（IIｄ）のホスホン酸ヘミ−ア
ミン塩が１〜５モルの量である割合で水媒質中で反応さ
せて次の一般式（IV）： 〔式中、表示される５個のＸdのうちの１〜５個は、ア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｄ）： （但しＹは前記と同じ意味を有する）の（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩を
示すが、但し上記の式（IIｄ）の（−）−シス−１，２
−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩を示すＸ
d以外の残りのＸdがある場合、そのようなＸdはアルベ
カシンのアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示
す〕で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩との付加塩
を生成させ、次いで、得られた含水の反応液中で一般式
（IV）の付加塩を次式（Ｖ）： Ｍ2−ＯＨ （Ｖ） （式中、Ｍ2はナトリウムまたはカリウムを示す）の水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと反応させ、しか
もこの反応に際して反応混合物に揮発性の塩基として水
酸化アンモニウムまたはモノ−（低級）アルキルアミン
を、反応混合物を塩基性条件、好ましくはpH８〜11に保
つに足る量で加えて水酸化アンモニウムまたは該モノ−
（低級）アルキルアミンの存在下に反応を行い、これに
よって次式（Ｉｄ）： 〔式中、５個のＸeのうちの１〜５個は、次式（IIｅ） （式中、Ｍ2は前記と同じナトリウムまたはカリウム・
カチオンである）で示される（−）−シス−１，２−エ
ポキシプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩またはヘ
ミ−カリウム塩を示すが、但し上記の式（IIｅ）のヘミ
−ナトリウム塩またはヘミ−カリウム塩を示すＸe以外
の残りのＸeがある場合、そのようなＸeはアルベカシン
のアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示す〕で
表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキ
シプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩またはヘミ−
カリウム塩との付加塩を生成し、式（Ｉｄ）の付加塩を
含む得られた含水の反応液を水非混和性の有機溶媒で洗
浄し、これにより、式(IV)の付加塩から遊離された
（＋）−α−フェネチルアミンまたはその他のアミンを
該有機溶媒中に抽出、除去し、さらに抽出された反応液
の水性相から一般式(Ｉｄ)の付加塩を採取することを特
徴とする、前記の一般式（Ｉｄ）で表されるアルベカシ
ンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン
酸ヘミ−ナトリウムまたはヘミ−カリウム塩との付加塩
の製造法が提供される。
【００１６】上記の第３の本発明の方法は、１槽の反応
器内で操作できる。また、式（IV）の付加塩に反応させ
られる式（Ｖ）の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムは、次式（IV）の付加塩に含有された式（IIｄ）のア
ミン塩の量と等しいモル比の量で用いるのが良い。
器内で操作できる。また、式（IV）の付加塩に反応させ
られる式（Ｖ）の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムは、次式（IV）の付加塩に含有された式（IIｄ）のア
ミン塩の量と等しいモル比の量で用いるのが良い。
【００１７】第３の本発明の方法においてアルベカシン
遊離塩基と反応させるのに用いる式（IIｄ）のホスホマ
イシンのヘミ−アミン塩は、アルベカシン遊離塩基より
塩基性が弱く、水溶液中でアルベカシン遊離塩基と付加
結合することが可能なホスホマイシン・ヘミ−塩であれ
ばよいが、ホスホマイシンと１級アミンとのヘミ塩の場
合はアルベカシンより塩基性の強いアミンの塩でもよ
い。例えば、式（IIｄ）のホスホマイシンのヘミ−アミ
ン塩としては、アンモニウム；メチルアミン、エチルア
ミン、シクロヘキシルアミン、フェネチルアミン等の１
級アミンとのヘミ塩；ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン等の２級アミンとのヘミ
塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン等の３級アミ
ンとのヘミ塩、あるいはテトラエチルアンモニウムまた
はピリジニウム等の４級アンモニウムとのヘミ塩が使用
できる。
遊離塩基と反応させるのに用いる式（IIｄ）のホスホマ
イシンのヘミ−アミン塩は、アルベカシン遊離塩基より
塩基性が弱く、水溶液中でアルベカシン遊離塩基と付加
結合することが可能なホスホマイシン・ヘミ−塩であれ
ばよいが、ホスホマイシンと１級アミンとのヘミ塩の場
合はアルベカシンより塩基性の強いアミンの塩でもよ
い。例えば、式（IIｄ）のホスホマイシンのヘミ−アミ
ン塩としては、アンモニウム；メチルアミン、エチルア
ミン、シクロヘキシルアミン、フェネチルアミン等の１
級アミンとのヘミ塩；ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン等の２級アミンとのヘミ
塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン等の３級アミ
ンとのヘミ塩、あるいはテトラエチルアンモニウムまた
はピリジニウム等の４級アンモニウムとのヘミ塩が使用
できる。
【００１８】第３の本発明の方法を実施するに当っては
式（IIｄ）のホスホマイシンのヘミ−アミン塩を水溶液
中でアルベカシン遊離塩基と理論的に所望の付加塩を形
成する割合で混合し、形成された式（IV）の付加塩を含
む反応液に対して、通常の減圧濃縮により容易に除去可
能な揮発性の塩基例えば水酸化アンモニウム、あるいは
モノメチルアミンのような低級アルキルアミンを加え反
応液のｐＨを塩基性条件、好ましくはpH８〜11に調整す
る。さらに水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶
液を加えて式（IV）の付加塩と反応させる。次いで水非
混和性の有機溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ヘキサン等で反応液を洗
浄後、反応液の水層を凍結乾燥あるいは濃縮乾固するこ
とによって一般式（Ｉｄ）で表されるアルベカシンとホ
スホマイシンのヘミ−ナトリウム塩またはヘミ−カリウ
ム塩との付加塩を得ることができる。こゝで用いる水酸
化アルカリの量は、先に用いたホスホマイシンのヘミ−
アミン塩と等モルの量であることができる。
式（IIｄ）のホスホマイシンのヘミ−アミン塩を水溶液
中でアルベカシン遊離塩基と理論的に所望の付加塩を形
成する割合で混合し、形成された式（IV）の付加塩を含
む反応液に対して、通常の減圧濃縮により容易に除去可
能な揮発性の塩基例えば水酸化アンモニウム、あるいは
モノメチルアミンのような低級アルキルアミンを加え反
応液のｐＨを塩基性条件、好ましくはpH８〜11に調整す
る。さらに水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶
液を加えて式（IV）の付加塩と反応させる。次いで水非
混和性の有機溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ヘキサン等で反応液を洗
浄後、反応液の水層を凍結乾燥あるいは濃縮乾固するこ
とによって一般式（Ｉｄ）で表されるアルベカシンとホ
スホマイシンのヘミ−ナトリウム塩またはヘミ−カリウ
ム塩との付加塩を得ることができる。こゝで用いる水酸
化アルカリの量は、先に用いたホスホマイシンのヘミ−
アミン塩と等モルの量であることができる。
【００１９】
【発明の実施の形態】以下に、上記の一般式（Ｉｄ）で
表されるアルベカシンとホスホマイシンヘミ−ナトリウ
ム塩との付加塩の製造法の実施例を示すが、本発明によ
って明かにされた物質の性状に基づいて種々の製造法を
考案することができる。従って本発明は実施例に限定さ
れるものではない。
表されるアルベカシンとホスホマイシンヘミ−ナトリウ
ム塩との付加塩の製造法の実施例を示すが、本発明によ
って明かにされた物質の性状に基づいて種々の製造法を
考案することができる。従って本発明は実施例に限定さ
れるものではない。
【００２０】実施例１ ホスホマイシンと（＋）−α−フェネチルアミンとのヘ
ミ塩１水和物(100mg)の水溶液(1.5ml) 中に、アルベカ
シン遊離塩基(40.0mg)の水溶液(1.5ml) を加えて良く攪
拌した。こゝで得られた反応液に対して次いで１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液(360μｌ) を加え、それと同時に、
１Ｎアンモニア水(720μｌ) を加えてpH10に調整し、室
温で15分間攪拌した。その後反応液に水(0.9ml) を加
え、塩化メチレン（５ml）で３回洗浄して遊離したフェ
ネチルアミンを除去した。残った水層を20時間凍結乾燥
した後、更に室温で91時間減圧乾燥を行うとアルベカシ
ンとホスホマイシン・ヘミ−ナトリウム塩との付加塩(9
7.5mg)が得られた。ここで得られた付加塩は、その中の
アルベカシン：ホスホマイシン：ナトリウムのモル比が
１：５：５のものであり、前出の式（Ｉａ）の付加塩に
相当したものである。
ミ塩１水和物(100mg)の水溶液(1.5ml) 中に、アルベカ
シン遊離塩基(40.0mg)の水溶液(1.5ml) を加えて良く攪
拌した。こゝで得られた反応液に対して次いで１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液(360μｌ) を加え、それと同時に、
１Ｎアンモニア水(720μｌ) を加えてpH10に調整し、室
温で15分間攪拌した。その後反応液に水(0.9ml) を加
え、塩化メチレン（５ml）で３回洗浄して遊離したフェ
ネチルアミンを除去した。残った水層を20時間凍結乾燥
した後、更に室温で91時間減圧乾燥を行うとアルベカシ
ンとホスホマイシン・ヘミ−ナトリウム塩との付加塩(9
7.5mg)が得られた。ここで得られた付加塩は、その中の
アルベカシン：ホスホマイシン：ナトリウムのモル比が
１：５：５のものであり、前出の式（Ｉａ）の付加塩に
相当したものである。
【００２１】この実施例１で得られた付加塩は下記の分
子式：− （但しＡＢＫはアルベカシンの１分子を示す）でも表示
できる。
子式：− （但しＡＢＫはアルベカシンの１分子を示す）でも表示
できる。
【００２２】前出の式（Ｉａ）、または上記の分子式
（Ｉｆ）で表示される付加塩は下記の理化学的性状を有
するものである。
（Ｉｆ）で表示される付加塩は下記の理化学的性状を有
するものである。
【００２３】(1) 色および形状：白色粉末 (2) 比旋光度：〔α〕D 25＋33.3°（ｃ 1.03,水） (3) 赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ錠）：添付図面の図
１に示したとおりである。主な吸収波数を下記に示す。 3413, 1647, 1541, 1456, 1414, 1375, 1339, 1267, 10
71, 1011,982, 943, 845, 722 (cm-1) (4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：添付図面の図２に示すと
おりである。 (5) 13Ｃ−ＮＭＲスペクトル：添付図面の図３に示し
た。各シグナルの化学シフトは次の通りである。 δ(ppm) ：14.3, 21.8, 26.7, 31.7, 32.7, 37.6, 43.
5, 49.4, 49.7, 49.9,54.7, 55.3, 55.9, 56.4, 60.6,
66.5, 66.8, 69.0, 70.2, 72.8,75.8, 79.2, 80.5, 95.
1, 98.7, 176.3 (6) 溶解性：水に溶け易く、メタノールに僅かに溶け、
クロロホルム、酢酸エチルに不溶である。 (7) ｐＨ：１％（Ｗ／Ｖ）の濃度の水溶液のｐＨ値はpH
6.75である。
１に示したとおりである。主な吸収波数を下記に示す。 3413, 1647, 1541, 1456, 1414, 1375, 1339, 1267, 10
71, 1011,982, 943, 845, 722 (cm-1) (4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：添付図面の図２に示すと
おりである。 (5) 13Ｃ−ＮＭＲスペクトル：添付図面の図３に示し
た。各シグナルの化学シフトは次の通りである。 δ(ppm) ：14.3, 21.8, 26.7, 31.7, 32.7, 37.6, 43.
5, 49.4, 49.7, 49.9,54.7, 55.3, 55.9, 56.4, 60.6,
66.5, 66.8, 69.0, 70.2, 72.8,75.8, 79.2, 80.5, 95.
1, 98.7, 176.3 (6) 溶解性：水に溶け易く、メタノールに僅かに溶け、
クロロホルム、酢酸エチルに不溶である。 (7) ｐＨ：１％（Ｗ／Ｖ）の濃度の水溶液のｐＨ値はpH
6.75である。
【００２４】実施例２ ホスホマイシンと（＋）−α−フェネチルアミンとのヘ
ミ塩１水和物(100mg)の水溶液(1.5ml) 中に、アルベカ
シン遊離塩基(66.5mg)の水溶液(1.5ml) を加えて良く攪
拌した。こゝで得られた反応液に対して次いで１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液(360μｌ) を加え、それと同時に、
１Ｎアンモニア水(720μｌ) を加えてpH10以上に調整
し、室温で15分間攪拌した。その後反応液に水(0.9ml)
を加え、塩化メチレン（５ml）で３回洗浄して遊離した
フェネチルアミンを除去した。残った水層を24時間凍結
乾燥した後、更に室温で15時間減圧乾燥を行うとアルベ
カシンとホスホマイシン・ヘミナトリウム塩との付加塩
(126.1mg) が得られた。ここで得られた付加塩は、その
中のアルベカシン：ホスホマイシン：ナトリウムのモル
比が１：３：３のものであり、前出の式（Ｉｂ）の付加
塩に相当したものである。
ミ塩１水和物(100mg)の水溶液(1.5ml) 中に、アルベカ
シン遊離塩基(66.5mg)の水溶液(1.5ml) を加えて良く攪
拌した。こゝで得られた反応液に対して次いで１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液(360μｌ) を加え、それと同時に、
１Ｎアンモニア水(720μｌ) を加えてpH10以上に調整
し、室温で15分間攪拌した。その後反応液に水(0.9ml)
を加え、塩化メチレン（５ml）で３回洗浄して遊離した
フェネチルアミンを除去した。残った水層を24時間凍結
乾燥した後、更に室温で15時間減圧乾燥を行うとアルベ
カシンとホスホマイシン・ヘミナトリウム塩との付加塩
(126.1mg) が得られた。ここで得られた付加塩は、その
中のアルベカシン：ホスホマイシン：ナトリウムのモル
比が１：３：３のものであり、前出の式（Ｉｂ）の付加
塩に相当したものである。
【００２５】実施例２で得られた付加塩は下記の分子
式：− （但し、ＡＢＫはアルベカシンの１分子を示す）でも表
示できる。
式：− （但し、ＡＢＫはアルベカシンの１分子を示す）でも表
示できる。
【００２６】実施例２で得られた上記の分子式（Ｉｇ）
の付加塩は下記の理化学的性状を有する。
の付加塩は下記の理化学的性状を有する。
【００２７】(1) 色および形状：白色粉末 (2) 比旋光度：〔α〕D 27＝＋44.0°（ｃ 1.0, 水） (3) 赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ錠）：添付図面の図
４に示した。主な吸収波数は次の通りである。 3422, 1647, 1541, 1456, 1414, 1375, 1345, 1266, 10
69, 982,943, 845, 768, 720 (cm-1) (4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：図５に示した。 (5) 13Ｃ−ＮＭＲスペクトル：図６に示した。各シグナ
ルの化学シフトは次の通りである。 δ(ppm) ：14.4, 23.1, 27.0, 31.8, 34.5, 37.7, 43.
8, 49.8, 49.9, 50.3,54.9, 55.3, 55.4, 56.6, 61.0,
66.8, 68.5, 70.4, 70.7, 72.9,76.0, 81.4, 82.8, 96.
9, 99.1, 176.3 (6) 溶解性：水に溶け易く、メタノールに僅かに溶け、
クロロホルム、酢酸エチルに不溶である。 (7) ｐＨ：１％（Ｗ／Ｖ）の濃度の水溶液のｐＨ値はpH
8.30である。
４に示した。主な吸収波数は次の通りである。 3422, 1647, 1541, 1456, 1414, 1375, 1345, 1266, 10
69, 982,943, 845, 768, 720 (cm-1) (4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：図５に示した。 (5) 13Ｃ−ＮＭＲスペクトル：図６に示した。各シグナ
ルの化学シフトは次の通りである。 δ(ppm) ：14.4, 23.1, 27.0, 31.8, 34.5, 37.7, 43.
8, 49.8, 49.9, 50.3,54.9, 55.3, 55.4, 56.6, 61.0,
66.8, 68.5, 70.4, 70.7, 72.9,76.0, 81.4, 82.8, 96.
9, 99.1, 176.3 (6) 溶解性：水に溶け易く、メタノールに僅かに溶け、
クロロホルム、酢酸エチルに不溶である。 (7) ｐＨ：１％（Ｗ／Ｖ）の濃度の水溶液のｐＨ値はpH
8.30である。
【００２８】第１の本発明による一般式（Ｉ）のアルベ
カシン付加塩はアルベカシンそれ自体に匹敵する抗菌活
性を有しており、抗菌剤の有効成分として有用である。
例えば、実施例１で得られた式（Ｉａ）の付加塩、なら
びに比較のためのアルベカシン硫酸塩が各種バクテリア
に対して示す最小発育阻止濃度を測定した。その結果は
表１に示した通りである（アルベカシン遊離塩基として
換算）。
カシン付加塩はアルベカシンそれ自体に匹敵する抗菌活
性を有しており、抗菌剤の有効成分として有用である。
例えば、実施例１で得られた式（Ｉａ）の付加塩、なら
びに比較のためのアルベカシン硫酸塩が各種バクテリア
に対して示す最小発育阻止濃度を測定した。その結果は
表１に示した通りである（アルベカシン遊離塩基として
換算）。
【００２９】
【００３０】次に、上記の実施例１で得られた本発明に
よる式（Ｉａ）の付加塩の急性毒性試験と腎毒性評価試
験を行い、アルベカシン硫酸塩との毒性の違いを考察し
た。その試験例と結果は下記の通りである。
よる式（Ｉａ）の付加塩の急性毒性試験と腎毒性評価試
験を行い、アルベカシン硫酸塩との毒性の違いを考察し
た。その試験例と結果は下記の通りである。
【００３１】試験例１ 急性毒性試験は次のように行った。すなわち静脈内投与
による雄のＩＣＲマウス（４週齢、１群５匹）に対する
急性毒性試験を行い、Behrens-Karber法によりLD50値
（アルベカシン遊離塩基換算）を算出したところ、式
（Ｉａ）の付加塩は118mg／kgのLD50値を示し、同時試
験を行ったアルベカシン硫酸塩は 113mg／kgのLD50値を
示した。
による雄のＩＣＲマウス（４週齢、１群５匹）に対する
急性毒性試験を行い、Behrens-Karber法によりLD50値
（アルベカシン遊離塩基換算）を算出したところ、式
（Ｉａ）の付加塩は118mg／kgのLD50値を示し、同時試
験を行ったアルベカシン硫酸塩は 113mg／kgのLD50値を
示した。
【００３２】試験例２ 腎毒性試験は次のように行った。すなわち試験動物とし
て雄のフィッシャー系ラット（Ｆ344 ／Ｄｕ、６週齢、
１群６匹）を用いた。式（Ｉａ）の付加塩またはアルベ
カシン硫酸塩を生理食塩水で10mg力価／mlとなるように
溶解し、その溶液の５ml／kgを１日に２回で９日間に渡
り連日筋肉内投与した。最終投与の翌日に採血と腎摘出
を行い、血漿生化学検査と腎重量の測定および腎の病理
学的検査により腎毒性を評価した。血漿生化学検査と腎
重量の測定の結果を表２に示した。体重および腎重量は
10日目の値である。
て雄のフィッシャー系ラット（Ｆ344 ／Ｄｕ、６週齢、
１群６匹）を用いた。式（Ｉａ）の付加塩またはアルベ
カシン硫酸塩を生理食塩水で10mg力価／mlとなるように
溶解し、その溶液の５ml／kgを１日に２回で９日間に渡
り連日筋肉内投与した。最終投与の翌日に採血と腎摘出
を行い、血漿生化学検査と腎重量の測定および腎の病理
学的検査により腎毒性を評価した。血漿生化学検査と腎
重量の測定の結果を表２に示した。体重および腎重量は
10日目の値である。
【００３３】
【００３４】表２で明かなように、アルベカシン硫酸塩
投与群では顕著なＢＵＮおよびＣＲＥの増加と尿細管上
皮細胞の変性・壊死および体重の増加抑制等が認められ
た。これに対して本発明による式（Ｉａ）の付加塩の投
与群に於いては上記の所見は認められなかった。以上の
結果より、本発明による式（Ｉａ）の付加塩、また一般
的には一般式（Ｉ）のアルベカシン付加塩はアルベカシ
ン硫酸塩と比較して著しく腎毒性が低い薬剤であること
が証明された。
投与群では顕著なＢＵＮおよびＣＲＥの増加と尿細管上
皮細胞の変性・壊死および体重の増加抑制等が認められ
た。これに対して本発明による式（Ｉａ）の付加塩の投
与群に於いては上記の所見は認められなかった。以上の
結果より、本発明による式（Ｉａ）の付加塩、また一般
的には一般式（Ｉ）のアルベカシン付加塩はアルベカシ
ン硫酸塩と比較して著しく腎毒性が低い薬剤であること
が証明された。
【００３５】第４の本発明においては、前記の一般式
（Ｉ）で表されるアルベカシンと(−)−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ塩との付
加塩を有効成分として含有し、また有効成分と混和され
た製薬学的に許容できる担体を含有してなる抗菌剤組成
物が提供される。
（Ｉ）で表されるアルベカシンと(−)−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ塩との付
加塩を有効成分として含有し、また有効成分と混和され
た製薬学的に許容できる担体を含有してなる抗菌剤組成
物が提供される。
【００３６】第４の本発明による抗菌剤組成物において
は、通常の製薬学的に許容しうる固体または液状の担体
を配合できる。この抗菌剤組成物はバイアル剤、用時溶
解剤等の腸管外投与製剤、座剤等の直腸内投与用製剤、
軟膏等の局所用製剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経
口投与用製剤等に製剤化できる。これらの製剤の投与単
位体中には、有効成分として一般式（Ｉ）の化合物が約
20〜2000mg含まれるように調製できる。
は、通常の製薬学的に許容しうる固体または液状の担体
を配合できる。この抗菌剤組成物はバイアル剤、用時溶
解剤等の腸管外投与製剤、座剤等の直腸内投与用製剤、
軟膏等の局所用製剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経
口投与用製剤等に製剤化できる。これらの製剤の投与単
位体中には、有効成分として一般式（Ｉ）の化合物が約
20〜2000mg含まれるように調製できる。
【００３７】
【発明の効果】本発明による一般式（Ｉ）で表されるア
ルベカシンとホスホマイシンヘミ塩との付加塩は新規物
質であり、アルベカシンに匹敵する強い抗菌活性を有し
ているばかりでなく、アルベカシンを含む従来のアミノ
配糖体抗生物質に比べて著しく腎毒性が低い薬剤であ
る。従って、一般式（Ｉ）のアルベカシン付加塩、また
はこれを有効成分とする抗菌剤は臨床上極めて有用であ
る。
ルベカシンとホスホマイシンヘミ塩との付加塩は新規物
質であり、アルベカシンに匹敵する強い抗菌活性を有し
ているばかりでなく、アルベカシンを含む従来のアミノ
配糖体抗生物質に比べて著しく腎毒性が低い薬剤であ
る。従って、一般式（Ｉ）のアルベカシン付加塩、また
はこれを有効成分とする抗菌剤は臨床上極めて有用であ
る。
【図１】実施例１で得られた式（Ｉａ）の付加塩の臭化
カリウム錠での赤外部吸収スペクトルを示す。
カリウム錠での赤外部吸収スペクトルを示す。
【図２】同付加塩の重水中の400MHzでの1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルを示す。
ペクトルを示す。
【図３】同付加塩の重水中の100MHzでの13Ｃ−ＮＭＲス
ペクトルを示す。
ペクトルを示す。
【図４】実施例２で得られた式（Ｉｂ）の付加塩の臭化
カリウム錠での赤外部吸収スペクトルを示す。
カリウム錠での赤外部吸収スペクトルを示す。
【図５】同付加塩の重水中の400MHzでの1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルを示す。
ペクトルを示す。
【図６】同付加塩の重水中の100MHzでの13Ｃ−ＮＭＲス
ペクトルを示す。
ペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 新里 鉄太郎 神奈川県川崎市川崎区東門前一丁目14番 16号 (72)発明者 新榮 麗英 東京都渋谷区千駄ヶ谷五丁目３番６号 イトウマンション201 (72)発明者 五味 修一 東京都大田区上池台五丁目35番14号 Ｔ Ｓ上池台コータス304 (72)発明者 井上 重治 埼玉県秩父郡長瀞町井戸58番地 (72)発明者 近藤 信一 東京都大田区南六郷三丁目１番１号 ロ イヤルハイツ南六郷608 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号 ニューフジマンション701 (56)参考文献 特開 昭55−164696（ＪＰ，Ａ) 特公 昭64−5574（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 15/234 A61K 31/7036 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）： 〔式中、表示される５個のＸのうちの１〜５個は、アル
ベカシンのアミノ基に付加結合している次式（IIａ）： （式中、Ｍは水素原子、またはナトリウム・カチオンま
たはカリウム・カチオンを示すか、あるいはＭはアンモ
ニウム・カチオンまたは次式 ＜但し、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはシクロアル
キル基であり、ｎは１〜４の整数である＞で表されるモ
ノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アンモ
ニウム・カチオンを示す）で表される（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ
−アルカリ金属塩、ヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−
アミン塩を示すが、但し上記の（−）−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸またはこれの塩を示すＸ以
外の残りのＸがある場合、そのようなＸはアルベカシン
のアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示す〕で
表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキ
シプロピルホスホン酸またはこれの塩との付加塩。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）の付加塩が次式（Ｉａ）： 〔式中、表示される５個のＸaのすべてがアルベカシン
のアミノ基に付加結合している次式（IIｂ）： で示される（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホ
スホン酸ヘミ−ナトリウム塩である〕で表されるアルベ
カシンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホス
ホン酸ヘミ−ノナトリウム塩の５分子との付加塩である
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）の付加塩が次式（Ｉｂ）： 〔式中、表示される５個のＸbのうちの何れか３個はア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｂ）： で示される（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホ
スホン酸ヘミ−ナトリウム塩を示し、但し該ヘミ−ナト
リウム塩を示すそれらの３個のＸb以外の２個のＸbはア
ルベカシンのアミノ基に付加結合する化合物が無いこと
を示す〕で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，
２−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩の
３分子との付加塩である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 次式(III)： で表わされるアルベカシン遊離塩基と次式（IIｃ）： 〔式中、Ｍ1は水素原子を示すか、あるいはアンモニウ
ム・カチオンまたは次式 （但し、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはシクロアル
キル基であり、ｎは１〜４の整数である）で表されるモ
ノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アンモ
ニウム・カチオンを示す〕で表される（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ
−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を、アルベカシ
ンの１モル当りに式（IIｃ）のホスホン酸またはこれの
塩が１〜５モルの量である割合で反応させることを特徴
とする、次の一般式（Ｉｃ）： 〔式中、表示される５個のＸCのうちの１〜５個は、ア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｃ）： （但しＭ1は前記と同じ意味をもつ）で表される（−）
−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこ
れのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を示す
が、但し前記の式（IIｃ）のホスホン酸またはこれのヘ
ミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を示すＸc以
外の残りのＸcがある場合、そのようなＸcはアルベカシ
ンのアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示す〕
で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポ
キシプロピルホスホン酸またはこれの塩との付加塩の製
造法。 - 【請求項５】 次式 (III)： で表わされるアルベカシン遊離塩基と次式（IIｄ）： 〔式中、Ｙは次式 で示される（＋）−α−フェネチルアンモニウム・カチ
オンであるか、または次式 （但しＲ1は低級アルキル基である）で示される第４級
ピリジニウムであるか、あるいはＹは次式 （但し、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはシクロアル
キル基であり、ｎは１〜４の整数である）で表されるモ
ノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アンモ
ニウム・カチオンである〕で表される（−）−シス−
１，２−エポキシホスホン酸のヘミ−アミン塩とをアル
ベカシンの１モル当りに式（IIｄ）のホスホン酸ヘミ−
アミン塩が１〜５モルの量である割合で水媒質中で反応
させて次の一般式（IV）： 〔式中、表示される５個のＸdのうちの１〜５個は、ア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｄ）： （但しＹは前記と同じ意味を有する）の（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩を
示すが、但し上記の式（IIｄ）の（−）−シス−１，２
−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩を示すＸ
d以外の残りのＸdがある場合、そのようなＸdはアルベ
カシンのアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示
す〕で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩との付加塩
を生成させ、次いで、得られた含水の反応液中で一般式
（IV）の付加塩を次式（Ｖ）： Ｍ2−ＯＨ （Ｖ） （式中、Ｍ2はナトリウムまたはカリウムを示す）の水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと反応させ、しか
もこの反応に際して反応混合物に揮発性の塩基として水
酸化アンモニウムまたはモノ−（低級）アルキルアミン
を反応混合物を塩基性条件、好ましくはpH８〜11又はそ
れ以上に保つに足る量で加えて水酸化アンモニウムまた
は該モノ−（低級）アルキルアミンの存在下に反応を行
い、これによって次式（Ｉｄ）： 〔式中、５個のＸeのうちの１〜５個は、次式（IIｅ） （式中、Ｍ2は前記と同じナトリウムまたはカリウム・
カチオンである）で示される（−）−シス−１，２−エ
ポキシプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩またはヘ
ミ−カリウム塩を示すが、但し上記の式（IIｅ）のヘミ
−ナトリウム塩またはヘミ−カリウム塩を示すＸe以外
の残りのＸeがある場合、そのようなＸeはアルベカシン
のアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示す〕で
表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキ
シプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩またはヘミ−
カリウム塩との付加塩を生成し、式（Ｉｄ）の付加塩を
含む得られた含水の反応液を水非混和性の有機溶媒で洗
浄し、これにより、式(IV)の付加塩から遊離された
（＋）−α−フェネチルアミンまたはその他のアミンを
該有機溶媒中に抽出、除去し、さらに抽出された反応液
の水性相から一般式(Id)の付加塩を採取することを特徴
とする、前記の一般式（Ｉｄ）で表されるアルベカシン
と（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸
ヘミ−ナトリウムまたはヘミ−カリウム塩との付加塩の
製造法。 - 【請求項６】 式（IV）の付加塩に反応させられる式
（Ｖ）の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムは、式
（IV）の付加塩に含有された式（IIｄ）のアミン塩と等
しいモル比の量で用いられる請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 請求項１に記載される一般式（Ｉ）で表
されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキシ
プロピルホスホン酸またはこれのヘミ塩との付加塩を有
効成分として含有し、また有効成分と混和された製薬学
的に許容できる担体を含有してなる抗菌剤組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26182295A JP3213687B2 (ja) | 1995-10-09 | 1995-10-09 | アルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸との付加塩およびその製造法、ならびに抗菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26182295A JP3213687B2 (ja) | 1995-10-09 | 1995-10-09 | アルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸との付加塩およびその製造法、ならびに抗菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09104694A JPH09104694A (ja) | 1997-04-22 |
| JP3213687B2 true JP3213687B2 (ja) | 2001-10-02 |
Family
ID=17367218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26182295A Expired - Fee Related JP3213687B2 (ja) | 1995-10-09 | 1995-10-09 | アルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸との付加塩およびその製造法、ならびに抗菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3213687B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2567691B1 (en) * | 2011-09-12 | 2014-12-24 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Aqueous compositions comprising arbekacin |
| CN105246907B (zh) * | 2013-05-30 | 2017-12-01 | 明治制果药业株式会社 | 阿贝卡星衍生物及其制造和利用 |
-
1995
- 1995-10-09 JP JP26182295A patent/JP3213687B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09104694A (ja) | 1997-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1098898B1 (en) | Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate | |
| US11318129B2 (en) | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders | |
| RU2001101499A (ru) | Производные бензотиепин-1,1-диоксидов, способ их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение | |
| CN104640864A (zh) | 替格瑞洛与二价金属盐的加合物 | |
| JPH06511230A (ja) | ６，９−ビス（置換アミノ）ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオン類 | |
| JP3213687B2 (ja) | アルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸との付加塩およびその製造法、ならびに抗菌剤 | |
| AU599034B2 (en) | Furosemide salts | |
| US5821349A (en) | Derivatives of cyclodextrins, their preparation and their use for incorporating hydrophobic molecules into organized surfactant systems | |
| AU717740B2 (en) | Multivalent salts of pyridostigmine and related compounds | |
| EP0338092A1 (en) | Anti-hiv agent | |
| EP0923932B1 (en) | Composition containing antitumor agent | |
| US6784315B2 (en) | Stilbene derivative crystal and method for producing the same | |
| CN108264465A (zh) | 盐酸达泊西汀一水合物及其制备方法和用途 | |
| EP0644869A1 (en) | Ion pairs of hypericin compounds having antiviral activity | |
| EP0937089A1 (de) | Neue knoevenagel-kondensationsprodukte, verfahren zu deren herstellung und verwendung | |
| JP6887195B1 (ja) | 新規有機ゲルマニウム化合物 | |
| CN103183723B (zh) | 新颖的尿苷肽类抗生素及其用途 | |
| CA2247329C (en) | Composition containing antitumor agent | |
| CN114369136A (zh) | 一种Lupane三萜系衍生物的碱加成盐及其应用 | |
| EP0130862B1 (en) | N-methanesulfonic acid derivatives of 3-demethoxy-istamycin b and production thereof | |
| US7001886B2 (en) | Hot melt method for preparing diphenhydramine tannate | |
| CN1767827A (zh) | 肺部疾病的治疗及/或预防剂 | |
| PL87238B1 (ja) | ||
| NZ194144A (en) | Hydrazones of 3-formylrifamycin sv and pharmaceutical compositions | |
| JPS62207234A (ja) | ジイン化合物を含む制癌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080719 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080719 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090719 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |