CZ172799A3 - Vícemocné soli pyridostigminu a příbuzných sloučenin - Google Patents

Vícemocné soli pyridostigminu a příbuzných sloučenin Download PDF

Info

Publication number
CZ172799A3
CZ172799A3 CZ991727A CZ172799A CZ172799A3 CZ 172799 A3 CZ172799 A3 CZ 172799A3 CZ 991727 A CZ991727 A CZ 991727A CZ 172799 A CZ172799 A CZ 172799A CZ 172799 A3 CZ172799 A3 CZ 172799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
anion
compound
compound according
polyvalent
anions
Prior art date
Application number
CZ991727A
Other languages
English (en)
Inventor
Colin D. Granger
Robert Orr
Kandasamy Ramasamy
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icn Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Icn Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ172799A3 publication Critical patent/CZ172799A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky:
Oblastí techniky tohoto vynálezu jsou cholinergní činidla.
Dosavadní stav techniky:
Pyridostigmin 3-dimethylaminokarbonyloxy- 1-methylpyridinium (Mestinon™), Neostigmin 3-dimethyIaminokarbonyloxy-N,N,N-trimethylanilinium (synstigmin) a Edrophonium N-ethyl-3-hydroxy-N,N-dimethylanilinium jsou cholinergní činidla. Tyto sloučeniny mají několik známých použití zahrnujících léčbu mysasthenia gravis, ezofágové bolesti na hrudi a podávání před expozicí jako protijed proti chemickým bojovým nervovým činidlům. Tyto sloučeniny mohou být také užitečné v léčbě syndromu karpálního tunelu.
Pyridostigmin a neostigmin jsou obvykle pacientovi podávány jako bromidové soli, zatímco Edrophonium je obvykle podáván jako chloridová sůl. Ačkoli jsou tyto jednomocné soli pokládány za postačující, tak se očekává, že vícemocné soli by měly být možná více stabilní a mohou mít lepší fyzikální vlastností, zvláště v pevné dávkovači formě. Oproti jednomocným solím mohou být také farmakokineticky výhodnější. Dále se ještě očekává, že sloučeniny mající několikanásobná amoniová místa mohou mít užitečné farmaceutické výhody.
Podstata vynálezu:
Podle předloženého vynálezu se komplexují kvarterní amoniová cholinergní činidla s vícemocným anionem nebo s několika jednomocnými anionty. Komplexy se mohou pacientovi podávat perorálně jako cholinergní činidlo, nebo za nějakým jiným účelem. Uvažuje se o mnoha modifikacích zahrnujících modifikace v kruhové struktuře sloučenin, substituci a funkcionalizaci kruhu. Další zamýšlené modifikace zahrnují použití různých aniontů zahrnujících různé jednomocné a mnohomocné anionty a organické i anorganické anionty.
Krátký popis obrázků
Obr. 1 je zobecněný vzorec pro třídu mnohomocných solí kvarterního amoniového cholinergního činidla podle jednoho hlediska předloženého vynálezu.
• · · · · · ··· ···
Obr. 2 je zobecněný vzorec pro druhou třídu mnohomocných solí kvartemího amoniového cholinergního činidla podle dalšího hlediska předloženého vynálezu.
Obr. 3 je zobecněný vzorec pro třetí třídu mnohomocných solí kvartemího amoniového cholinergního činidla podle dalšího hlediska předloženého vynálezu.
Obr. 4 je zobecněný vzorec pro čtvrtou třídu mnohomocných solí kvartemího amoniového cholinergního činidla podle dalšího hlediska předloženého vynálezu.
Obr. 5 je zobecněný vzorec pro pátou třídu mnohomocných solí kvartemího amoniového cholinergního činidla podle dalšího hlediska předloženého vynálezu.
Obr. 6 je zobecněný vzorec pro šestou třídu mnohomocných solí kvartemího amoniového cholinergního činidla podle dalšího hlediska předloženého vynálezu.
Obr. 7 je zobecněný vzorec pro sedmou třídu mnohomocných solí kvartemího amoniového cholinergního činidla podle dalšího hlediska předloženého vynálezu.
Obr. 8 je zobecněný vzorec pro osmou třídu mnohomocných solí kvartemího amoniového cholinergního činidla podle dalšího hlediska předloženého vynálezu.
Obr. 9 je zobecněný vzorec pro devátou třídu mnohomocných solí kvartemího amoniového cholinergního činidla podle dalšího hlediska předloženého vynálezu.
Obr. 10 je zobecněný vzorec pro desátou třídu mnohomocných solí kvartemího amoniového cholinergního činidla podle dalšího hlediska předloženého vynálezu.
Detailní popis
Termín „kvarterní amoniová cholinergní činidla“, jak byl použit na tomto místě, se používá všeobecně k označení Pyridostigminu, Neostigminu, Edrophonia a substitučních nebo funkcionalizovaných analogů těchto sloučenin. Podle toho jsou zde vícemocné soli jakékoli z těchto sloučenin občas uvedené jako vícemocné soli kvarterních amoniových cholinergních činidel. Ostatní chemické termíny mají normálně uznané významy.
Existuje množství sloučenin zde zvážených, jejichž několik příkladů je zobrazeno na obrázcích 1 až 10. Všechny tyto sloučeniny mají následující strukturu:
R-O
O
4N-R,
I
M-x (LINK) • · • 4 ve které
M je jednomocný anion, množství jednomocných aniontů nebo mnohomocných aniontů;
R je kruh nebo kruhový útvar;
Y je alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina, nebo NR3R4R5, kde Rj, R2, R3, R4 a R5 je nezávisle H, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, nebo substituovaná arylová skupina;
x je celé číslo větší než 1 a (LINK) je volitelná spojka.
Předpokládá se, že kruh nebo kruhový útvar obsahuje alespoň jeden pětičlenný nebo šestičlenný kruh, kterým je uhlíkatý kruh, nebo heterocyklus obsahující jeden nebo více atomů síry, dusíku nebo jinou substituci. Kruh(y) mohou být aromatické nebo nearomatické. Výhodné kruhy zahrnují pyridin, pyrimidin, azapyrimidin a benzen.
Výhodné anionty zahrnují anorganické a organické ionty, přesněji zahrnují tribromidový anion (Bp)3’, uhličitanový anion CO32’, dusitanový anion NO22, síranový anion SO42', hydrogenfosforečnanový anion HPO42', fosforičitý anion PO32', fosforečnanový anion PO43 a anionty anorganických kyselin zahrnujících dikarboxylátové anionty jako například anionty kyseliny šťavelové, malonové, jantarové a fialové. Kde se používá množství jednomocných aniontů, tam se předpokládá, že tyto anionty mohou obsahovat halogenidové anionty, HCO3', CH3C00; CH3SO4-, CH3SO3· a C4H5O6‘.
Výhodné spojky zahrnují alifatické řetězce od jednoho do deseti atomů. Hlavní řetězec může nebo nemusí obsahovat pouze uhlík a může nebo nemusí být substituovaný nebo rozvětvený. Nejvýhodnější (LINK) bude nicméně -S- nebo -(CH2),,-, kde n je celé číslo od 1 do 4. (LINK) typicky nespojuje základní molekuly přímo přes atomy kruhu, ale přes funkční skupiny umístěné na kruzích.
Obrázky 1 až 10 zobrazují různé třídy zde zvažovaných sloučenin. Struktury se považují za sebevysvětlující.
Syntéza
Syntéza vícernocných solí kvartemích amoniových cholinergních činidel je přímá. V jedné metodě prochází jednomocná sůl aktivní části (jako např. pyridostigmin bromid) přes iontoměničovou kolonu. Vhodnou pryskyřicí pro tento účel je Amberlit. To má za následek následující reakce:
• · · · · · φφφ · · • · φ · · φ φ φφ φ φ φ · φφ φ · ΦΦΦΦΦΦ· • ΦΦ φφφ φ φ φφφφφφ φφφ φφφφ
PryskyřiceSO3Na+ + Pyr+Br PryskynceSChTyď + Na+Br
PryskyřiceSO3Tyr+ + 2NaCO3' -► 2PryskynceSO3-Na+ + Pyr2+CO32’
Způsob používá přibližně 23 mmol.l'1 pryskyřice na 3 g pyridostigmin bromidu, přičemž 23 mmol.l·1 odpovídá 12 ml vrstvy pryskyřice. Detailnější postup je následující: 1) Připraví se 12 ml vrstvy pryskyřice Amberlit IR-116 (v Na+ cyklu) v 25 ml plastikové pipetě se zátkou ze skelné vaty. 2) Kolona se vyplachuje deionizovanou vodou dokud není čirá. 3) Naváží se 6 g pyridostigmin bromidu, který se rozpustí v 10 ml deionizované vody. Celkový objem je přibližně
13,5 ml. 4) Na vrstvu pryskyřice se odpipetuje 6,7 ml (3 g) roztoku pyridostigmin bromidu. 5) Roztok se nechá protéct kolonou (dokud vrstva pryskyřice nezačíná vysychat). 6) Kolona se propláchne přibližně 30 ml deionizované vody, dokud odcházející kapky nevytvářejí sraženinu s roztokem AgNO3. 7) Na vrstvu pryskyřice se odpipetují 4 ml (10 mmol.l·1) roztoku Na3CO3 a vrstva se propláchne 20 ml deionizované vody. Roztok se shromažďuje do 250 ml baňky.
8) Roztok se odpaří dosucha na rotační vakuové odparce. 9) Pevná látka se shromáždí do skleněné zásobní lahvičky.
Test výsledků
Pyridostigmin karbonát byl připraven podle výše uvedeného popisu. Když se umístí do HCI, tak disociuje na odpovídající pyridostigmin, který byl potvrzen absorpčním spektrem při 269 nm.
Farmaceutické formulace
Vícemocné kvarterní amoniové cholinergní soli mohou být, jako ostatní farmaceutické formulace, upraveny pro podávání mnoha způsoby vhodnými pro vybranou metodu podávání zahrnující perorální, nitrožilní, nitrosvalové, intraperitoneální, lokální a jiné podávání. Kromě obsahu jedné nebo vice různých vícemocných kvarterních amoniových cholinergních solí, obsahuje farmaceutická formulace jednu nebo více biologicky neaktivních sloučenin, tj. excipienty jako např. stabilizátory (k zajištění delší skladovací doby), emulgátory, pojivá, zahušťovadla, soli, konzervační prostředky a podobné.
Vícemocné kvarterní amoniové cholinergní soli mohou být použity v dávkách a množstvích, která jsou obvyklá v technice, jejíž základem je kvarterní amoniové cholinergní činidlo nebo sloučenina podobná kvarternímu amoniovému cholinergnímu činidlu, ale upravené pro účinnější absorpci, transport a buněčný příjem. Tak pro pyridostigmin, který může být ·· ·· ·· ···· ·· ·· ·'·''♦ · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · ·· ·· · ······ · ·· · · · · · ·· ···· ·· · ·· ·· podáván perorálně po I až 3 180 mg tabletách jednou nebo dvakrát denně, je dávka odpovídající vícemocné soli kvartemího amoniového cholinergního činidla ještě 1 až 3 180 mg tablety jednou nebo dvakrát denně. Denní dávka může být podávána najednou, nebo rozdělena do několika menších dávek, které se podávají po časových intervalech..
Dávkovači režim se upravuje tak, aby poskytl optimální terapeutickou odezvu. Například nej výhodnější dávkování se bude měnit s výběrem konkrétního činidla a v průběhu podávání může být dávka úměrně zvyšována nebo snižována podle terapeutických nároků.
Vícemocné soli kvartemích amoniových cholinergních činidel se podávají jakýmkoli výhodným způsobem jako např. perorálně, nitrožilně, intraperitoneálně, nitrosvalově nebo podkožně nebo jinými známými cestami. Při perorálním podávání se vícemocné soli kvartemích amoniových cholinergních činidel podávají s inertním ředidlem nebo s asímilovatelným poživatelným nosičem, nebo se vícemocné soli kvartemích amoniových cholinergních činidel přímo smíchají se stravou. Perorálně podávané vícemocné soli kvartemích amoniových cholinergních činidel se smíchávají s excipienty a používají ve formě polikatelných tablet, ústních tablet, pastilek, kapslí, tinktur, suspenzí, sirupů, oplatek a podobných.
Tablety, pastilky, pilulky, kapsle a podobné obsahují také následující: pojivo jako např. tragant, arabskou gumu, kukuřičný škrob nebo želatinu; excipienty jako např. hydrogenfosforečnan vápenatý; rozmělňovací činidla jako např. kukuřičný škrob, bramborový škrob, alginová kyselina a podobné; maziva jako např. stearát horečnatý; a sladidla jako např. sacharózu, laktózu nebo sacharin; a ochucovadla jako např. mentol, olej zwintergreen (Gaultheria procumbens), nebo třešňová příchuť. Když je dávkovači jednotkou kapsle, tak obsahuje, kromě výše zmíněných materiálů, kapalný nosič. Různé další materiály jsou přítomny jako povlaky nebo jinak modifikují fyzickou formu dávkovači jednotky. Například tablety, pilulky nebo kapsle se potahují šelakem, cukrem nebo obojím. Sirupy a tinktury obsahují jako sladidlo sacharózu, jako konzervační činidlo methyl a propyl-p-hydroxybenzoaty, jako barvivo a ochucovadlo třešňovou a pomerančovou příchuť. Tyto přídavné materiály by měly být v použitých množstvích značně netoxické. Kromě toho mohou být vícemocné soli kvartemích amoniových cholinergních činidel zahrnuty do trvale uvolňujících preparátů a formulací.
Formulace pro parenterální podávání zahrnují sterilní roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro nouzovou přípravu sterilních, pro injekci vhodných roztoků a disperzí. Tyto roztoky a disperze obsahují také pufry, ředidla a jiné vhodné přísady a jsou navrženy pro zvýšení buněčného příjmu vícemocných solí kvarterního amoniového cholinergního činidla v přípravku, např. vícemocné soli kvartemích amoniových cholinergních činidel jsou uzavřeny do vhodných • 4
4 4 · · 4 · 4' 4 4 4
4 4 4 4 4 4 44 4
4 4 44 4 4 4 444444
444 444 4 4
4444 44 4 44 44 lipozomů. Roztoky a disperze pro parenterální podávání jsou s výhodou sterilní a dostatečně tekuté pro správné podávání, dostatečně stabilní pro výrobu a použití a ochráněny proti infekci mikroorganismy jako např. bakteriemi a plísněmi. Nosičem může být roztokové nebo disperzní médium např. voda, ethanol, polyol (např. glycerol, propylenglykol, kapalný polyethylenglykol a podobné), vhodné směsi těchto médií a jedlé oleje. Správná tekutost se může udržovat např. použitím povlaku jako např. lecitinu, udržením požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím povrchově aktivních činidel.
Sterilní roztoky vhodné pro injekci se připravují spojením aktivních sloučenin v požadovaném množství v příslušném rozpouštědle s jednou nebo více přísadami popsanými výše a následně sterilizací. Disperze se obecně připravují začleněním různých sterilizovaných aktivních přísad do sterilního vehikula, které obsahuje základní disperzní médium a další požadované přísady z těch výše uvedených. V případě sterilních prášků použitých k přípravě sterilních roztoků vhodných pro injekci jsou výhodné metody přípravy sušení za vakua nebo lyofílizace, které poskytují prášek aktivní přísady navíc s jakoukoli doplňkovou přísadou z předtím sterilně zfíltrovaných roztoků.
Farmaceutické formulace pro lokální podávání jsou obzvláště užitečné s určitými bioaktivními sloučeninami pro lokalizovanou léčbu. Formulace pro lokální léčbu zahrnují masti, spreje, gely, suspenze, roztoky, krémy a podobné. Formulace pro lokální podávání mohou zahrnovat kromě vicemocných solí kvarterních amoniových cholinergních činidel známé nosiče jako např. isopropanol, glycerol, parafin, stearylalkohol, polyethylenglykol atd. Farmaceuticky přijatelné nosiče mohou obsahovat známé chemické absorpční promotory. Příklady absorpčních promotorů jsou např. dimethylacetamid (U.S. patent č. 3,472,931), trichlorethanol nebo trifluorethanol (U.S. patent č. 3,891,757), určité alkoholy a jejich směsi (britský patent č. 1,001,949) a popis britského patentu č. 1,464,975.
Roztoky vicemocných solí kvarterních amoniových cholinergních činidel se připravují ve vodě vhodně smíchané s povrchově aktivním činidlem jako např. hydroxypropylcelulózou. Disperze se mohou také připravovat vglycerolu, kapalných polyethylenglykolech, v jejich směsích a v olejích. Tyto přípravky a preparáty mohou s výhodou obsahovat konzervační činidlo, aby se zabránilo bujení mikroorganismů.
Zabránění účinku mikroorganismů může být způsobeno různými antibakteriálními a protiplísňovými činidly např, p-hydroxybenzoaty, chlorbutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou, thimerosalem a podobnými. V mnoha případech bude výhodnější, aby obsahovalo izotonická
AA ···· • · · · · · A A · A • A · ·· · · A AAAAAA
AA A ··· A A ······ AAA AAAA činidla jako např. chlorid sodný. Prodloužené dodávání přípravků vhodných pro injekci může být způsobeno použitím činidel, které zpožďují absorpci jako např. stearát hlinitý a želatina.
Popsané přípravky a preparáty s výhodou obsahují alespoň 0,1 % aktivní vícemocné soli kvarterního amoniového cholinergního činidla. Obsah v procentech u přípravků a preparátů může samozřejmě kolísat a může být mezi 2 až 60 % hmotnostními podávaného množství. Množství aktivní sloučeniny v takových farmaceuticky vhodných přípravcích a preparátech je takové, že je dosaženo přiměřené dávky.
Jak je na tomto místě použito „farmaceuticky přijatelný nosič“ zahrnuje jakákoli a všechna rozpouštědla, disperzní média, povlaky, antibakteriální a protiplísňová činidla, izotonická činidla, činidla zpožďující absorpci a jiná. Použití takových médií a činidel pro farmaceuticky aktivní látky je dobře známé v technice. Jejich použití v terapeutických přípravcích a preparátech je kromě jakéhokoli běžného média nebo činidla neslučitelného s terapeuticky aktivními přísadami očekávané. Do přípravků a preparátů mohou být začleněny také dodatečné aktivní přísady.
Termíny „léčba“ nebo „léčení“ jak jsou zde použity s odkazem na nemoc se týkají prevence i zlepšení příznaků v jedinci již přítomných. Běžným odborníkem bude uznáno, že léčba nemusí být zcela účinná v prevenci začátku nemoci nebo ve snížení příznaků spojených s nemocí. Jakékoli postřehnutelné snížení závažnosti příznaků, zpoždění začátku příznaků nebo zpoždění v růstu závažnosti příznaků je pro pacienta žádoucí. Kromě terapeutických použití vícemocných solí kvarterních amoniových cholinergních činidel mohou být vícemocné soli kvarternich amoniových cholinergních činidel použity také jako laboratorní prostředek ke studiu absorpce, distribuce, buněčného příjmu a účinnosti.
Analogie
Předchozí popis se považuje za dostatečný, aby umožnil odborníkovi uplatnění vynálezu.
V rozsahu následujících nároků jsou zamýšleny různé modifikace výše popsaných způsobů provedení vynálezu, které jsou jasné odborníkům v organické chemii nebo příbuzných oborech.
Průmyslová využitelnost:
Nárokované sloučeniny jsou využitelné jako cholinergní činidla a zvláště v léčbě mysasthenia gravis, bolesti na hrudi a syndromu karpálního tunelu.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina mající strukturu:
    /
    N-R,
    I &2
    M-x (LINK) ve které
    M je jednomocný anion, množství jednomocných aniontů nebo mnohomocných aniontů;
    R je kruh nebo kruhový útvar;
    Y je alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina, nebo NR3R4R5, kde Ri, R2, R3, R4 a R5 je nezávisle H, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, nebo substituovaná arylová skupina;
    x je celé číslo větší než 1 a (LINK) je volitelná spojka.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R je šestičlenný heterocyklus.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R je šestičlenný heterocyklus a Y je kovalentně vázán k X na dusíku.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R je pyrimidin.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R je azapyrimidin.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R je fenyl a Y je NR3R4R5.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde R je pětičlenný heterocyklus.
    4« 4 4 4 4
    44 44 • · · · 4
    4 · · 4
    4 4 4 4 4 ♦ 4 · ·
    44 4444 44
    44 44
    4 4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 444 444
    4 4
    44 44
  8. 8. Sloučenina podle jakéhokoli z nároků 1 až 7, ve které jednomocný anion zahrnuje tribromidový anion.
  9. 9. Sloučenina podle jakéhokoli z nároků 1 až 7, ve které mnohamocný anion zahrnuje jeden z uhličitanového, dusičnanového a síranového anionu.
  10. 10. Sloučenina podle jakéhokoli z nároků 1 až 7, ve které mnohamocný anion zahrnuje jeden z hydrogenfosforečnanového, fosforičitého a fosforečnanového anionu.
  11. 11. Sloučenina podle jakéhokoli z nároků 1 až 7, ve které mnohamocný anion zahrnuje anion organické kyseliny.
  12. 12. Sloučenina podle jakéhokoli z nároků 1 až 7, ve které mnohamocný anion zahrnuje jeden z uhličitanového, dusičnanového, síranového, hydrogenfosforečnanového, fosforičitého, fosforečnanového anionu a anionu organické kyseliny.
  13. 13. Sloučenina podle jakéhokoli z nároků 1 až 7, ve které (LINK) zahrnuje alifatický řetězec od jednoho do deseti atomů.
  14. 14. Sloučenina podle jakéhokoli z nároků 1 až 7, ve které (LINK) zahrnuje alifatický řetězec od jednoho do deseti atomů a anion zahrnuje jeden z uhličitanového, dusičnanového, síranového, hydrogenfosforečnanového, fosforičitého, fosforečnanového anionu a anionu organické kyseliny.
  15. 15. Způsob léčení stavu citlivého na cholinergní činidlo, vyznačující se tím, že se pacientovi podává účinné množství sloučeniny podle jakéhokoli z nároků 1 až 7.
  16. 16. Způsob léčení mysasthenia gravis, vyznačující se tím, že se pacientovi podává účinné množství sloučeniny podle jakéhokoli z nároků 1 až 7.
  17. 17. Způsob léčení syndromu karpálního tunelu, vyznačující se tím, že se pacientovi podává účinné množství sloučeniny podle jakéhokoli z nároků 1 až 7.
    • · ft · • · · • · · · · 4 • ♦ · · « • ft ···· ·· ·· ··· · ·· ftft • ftft · ft ftft · ft ftftft ftftft • · • ft ··
  18. 18. Způsob léčení stavu citlivého na cholinergní činidlo, vyznačující se tím, že se pacientovi podává účinné množství sloučeniny podle nároku 12.
  19. 19. Způsob léčení stavu citlivého na cholinergní činidlo, vyznačující se tím, že se pacientovi podává účinné množství sloučeniny podle nároku 14.
CZ991727A 1996-11-19 1997-11-10 Vícemocné soli pyridostigminu a příbuzných sloučenin CZ172799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3118696P 1996-11-19 1996-11-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ172799A3 true CZ172799A3 (cs) 1999-10-13

Family

ID=21858083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991727A CZ172799A3 (cs) 1996-11-19 1997-11-10 Vícemocné soli pyridostigminu a příbuzných sloučenin

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6211201B1 (cs)
EP (1) EP0941224A4 (cs)
JP (1) JP2001505561A (cs)
KR (1) KR20000069028A (cs)
CN (1) CN1237969A (cs)
AU (1) AU717740B2 (cs)
BR (1) BR9713112A (cs)
CA (1) CA2271786A1 (cs)
CZ (1) CZ172799A3 (cs)
HU (1) HUP9904040A3 (cs)
IL (1) IL129619A0 (cs)
NO (1) NO992384L (cs)
NZ (1) NZ335419A (cs)
PL (1) PL333414A1 (cs)
SI (1) SI20018A (cs)
SK (1) SK64399A3 (cs)
WO (1) WO1998022458A1 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1390032A4 (en) * 2001-05-11 2004-12-29 Marvin B Bacaner NOVEL QUATERNARY AMMONIUM COMPOSITIONS COUPLED WITH AUXILIARY ANIONS, USES THEREOF IN KITS AND THE USE THEREOF FOR PREVENTING AND TREATING CERTAIN CONDITIONS
CN100408556C (zh) 2002-10-07 2008-08-06 加利福尼亚大学董事会 通过阻断花生四烯酰乙醇酰胺的水解调节焦虑
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
WO2015123352A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
CN107854428A (zh) * 2016-12-20 2018-03-30 成都医学院 一种溴吡斯的明糖浆剂及其制备方法
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
CN113277961B (zh) * 2021-04-09 2023-05-09 深圳市新浩瑞医药科技有限公司 一种溴新斯的明的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692530A (en) * 1967-03-07 1987-09-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Chemical agents
US4686293A (en) * 1967-05-29 1987-08-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Chemical agents
US4672120A (en) * 1967-07-03 1987-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Chemical agents
US4246416A (en) * 1967-12-01 1981-01-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Chemical agents
US4677222A (en) * 1968-01-22 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Ketobenzylcarbamates
US5534623A (en) * 1993-01-21 1996-07-09 Du Pont (Uk) Limited Process for preparing a polyunsaturated diazonium compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL333414A1 (en) 1999-12-06
WO1998022458A1 (en) 1998-05-28
NO992384L (no) 1999-07-16
US6211201B1 (en) 2001-04-03
BR9713112A (pt) 2000-04-11
KR20000069028A (ko) 2000-11-25
SI20018A (sl) 2000-02-29
HUP9904040A2 (hu) 2000-05-28
JP2001505561A (ja) 2001-04-24
HUP9904040A3 (en) 2000-09-28
IL129619A0 (en) 2000-02-29
CA2271786A1 (en) 1998-05-28
EP0941224A4 (en) 2000-01-12
EP0941224A1 (en) 1999-09-15
SK64399A3 (en) 2000-05-16
CN1237969A (zh) 1999-12-08
NZ335419A (en) 2000-05-26
AU6236798A (en) 1998-06-10
NO992384D0 (no) 1999-05-18
AU717740B2 (en) 2000-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dash et al. Cobalt bis (dicarbollide) anion and its derivatives
AU703340B2 (en) Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition series elements, and their use in medical therapy and diagnosis
JP2016020365A (ja) ベンダムスチンの製剤
CZ79296A3 (en) Water soluble nimesulfide salt, aqueous solution thereof and pharmaceutical composition containing thereof, process for preparing such salt combination based on nimesulfide, pharmaceutical composition containing thereof and the use of the salt combination
US8877215B2 (en) Compounds with modifying activity enhanced under hypoxic conditions
AU2004220053A1 (en) Weak base salts
BG64599B1 (bg) Платинов комплекс, метод за получаването му и терапевтичното му приложение
CZ172799A3 (cs) Vícemocné soli pyridostigminu a příbuzných sloučenin
US20210023059A1 (en) Liquid pharmaceutical formulation
US3962447A (en) Novel pro-drug derivatives of pyridinium aldoxime type cholinesterase reactivators and method of using same
HU183130B (en) Process for producing antracene-9,10-bis-aracket-carbonyl-hydrazon-bracket closed derivatives
US4544759A (en) Platinum complexes of antitumor agents
HU215129B (hu) Daganatellenes hatású, trinukleáris kationos platinakomplexek, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU193339B (en) Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes
US20070043070A1 (en) Weak base salts
AU2003212534B2 (en) Formulations of anthraquinone derivatives
US4505925A (en) N,N-diethyl-5-methyl-2H-1-benzothiopyrano-4,3,2-cd-indazole-2-ethanamine compositions and methods for their use
ES2893849T3 (es) Complejo de oro(III), conjugado del complejo de oro(III), composición farmacéutica que comprende el complejo de oro(III) y usos y un proceso de preparación del complejo de oro(III)
MXPA99004608A (en) Multivalent salts of pyridostigmine and related compounds
AU2005216862A1 (en) Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
JP7159177B2 (ja) ３’デアミノ－３’－（２”－ピロリン－１”－イル）－５－イミノ－１３－デオキシアントラサイクリンおよび調製方法
Reviriego et al. Self-assembly of 3, 5-bis (ethoxycarbonyl) pyrazolate anions and ammonium cations of β-phenylethylamine or homoveratrylamine into hetero-double-stranded helical structures
JPS6153267A (ja) 酸化および湿気に抵抗性のプロカテロ−ル誘導体およびその製法
WO2021252874A1 (en) Xpo1 inhibitors for use in treating cancer
NZ194144A (en) Hydrazones of 3-formylrifamycin sv and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic