CN113277961B - 一种溴新斯的明的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种溴新斯的明的合成方法。所述合成方法包括以下步骤：1)选用式(1)的间氨基苯酚与卤代甲烷反应，得到式(2)的卤代季铵盐甲醚；2)式(2)的卤代季铵盐甲醚加入催化剂，脱甲醚得到式(3)的间酚羟基季铵盐；3)式(3)的间酚羟基季铵盐在强碱条件下形成式(4)化合物；4)式(4)化合物与二甲氨基甲酰溴酯化反应得到式(5)的溴新斯的明。本发明采用间氨基苯酚为起始原料，其价格仅仅为间二甲氨基苯酚的100分之一，用间氨基苯酚来合成溴新斯的明可以大大降低溴新斯的明的成本，而且可以做到大量生产。

Description

一种溴新斯的明的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种溴新斯的明的合成方法。
背景技术
溴新斯的明是抗胆碱酯酶药物。临床上用于重症肌无力，腹部术后的肠麻痹和尿潴留。兽药常常用于促进动物肠胃蠕动，帮助牛等动物消化。溴新斯的明为白色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在水中极易溶解，熔点：171～176℃，熔融时同时分解。
现有的溴新斯的明合成路线如下：
Figure BDA0003013794310000011
具体方法：采用间二甲氨基苯酚为原料，先和强碱成钠盐，再和二甲胺甲酰氯做成酯，再与溴甲烷反应做成溴季铵盐，得到溴新斯的明。这个方法优点是路线短。但是，这个方法成本高。因为起始原料间二甲氨基苯酚价格昂贵，生产难度大，市场上产品少，不容易买到这个原材料。这个原材料制约了溴新斯的明的生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溴新斯的明的合成方法，采用间氨基苯酚为起始原料，其价格仅仅为间二甲氨基苯酚的100分之一，用间氨基苯酚来合成溴新斯的明可以大大降低溴新斯的明的成本，而且可以做到大量生产。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种溴新斯的明的合成方法，所述合成方法的反应路线包括：
Figure BDA0003013794310000021
其中，X为卤素原子，为氟、氯、溴或碘中的任意一种，优选溴甲烷。M为碱金属，优选氢氧化钠或者氢氧化钾；
所述合成方法包括以下步骤：
1)选用式(1)的间氨基苯酚与卤代甲烷反应，得到式(2)的卤代季铵盐甲醚；结构式如下：
Figure BDA0003013794310000031
X为卤素原子，为氟，氯，溴，碘中的任意一种，优选溴甲烷。
2)式(2)的卤代季铵盐甲醚加入催化剂，脱甲醚得到式(3)的间酚羟基季铵盐；结构式如下：
Figure BDA0003013794310000032
X为卤素原子，为氟、氯、溴或碘中的任意一种，优选溴。
3)式(3)的间酚羟基季铵盐在强碱条件下形成式(4)化合物；结构式如下：
Figure BDA0003013794310000033
M为碱金属，优选氢氧化钠或者氢氧化钾；
4)式(4)化合物与二甲氨基甲酰溴酯化反应得到式(5)的溴新斯的明，结构式如下：
Figure BDA0003013794310000034
进一步，步骤1)中，间氨基苯酚的丙酮溶液加入碱剂，在25～30℃下搅拌2～5小时，再在25～30℃下滴加卤代甲烷的丙酮溶液，滴加完成后继续保温搅拌4～5小时；减压浓缩回收丙酮，加水重结晶，过滤，洗涤滤饼，滤饼在60～65℃下减压过滤，得到式(2)的卤代季铵盐甲醚。所述卤素原子为氟、氯、溴或碘中的一种，优选为溴。
再进一步，步骤1)中，所述间氨基苯酚和所述卤代甲烷的质量比为1：3.8～4；所述间氨基苯酚与所述碱剂的质量比为1：1.1～1.6；所述碱剂为碳酸钠或氢氧化钠。
进一步，步骤2)中，所述催化剂为三氯化铝，将所述卤代季铵盐甲醚溶解在二氯甲烷溶液中，冷却至0～10℃，分批加入无水三氯化铝，控制温度在20～25℃，加入完毕后，在35～38℃下搅拌5～6小时，冷却至20～25℃；再滴加水，滴加完成后，在25～30℃下搅拌1～3小时；静置分层后，取二氯甲烷层洗涤，再通过减压浓缩回收二氯甲烷，加入异丙醇进行重结晶，过滤，得到滤饼后洗涤，再在50～60℃对滤饼进行减压干燥，得到式(3)的间酚羟基季铵盐。
再进一步，步骤2)中，所述卤代季铵盐甲醚与催化剂的重量比为2～2.3：1。
进一步，步骤3)中，所述间酚羟基季铵盐的丙酮溶液加入强碱后，在25～30℃下搅拌1～2小时，然后在-15～-10℃下搅拌4～6小时，过滤后，将滤饼在30～35℃下减压干燥，得到式(4)化合物。
再进一步，步骤3)中，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。所述间酚羟基季铵盐与强碱的质量比为4～5.6：1。
进一步，步骤4)中，所述式(4)化合物溶解在丙酮溶液中，在25～30℃下滴加二甲胺基甲酰溴，继续保温搅拌2～3小时；然后在30～35℃下回流0.5～1小时，过滤，滤液在0～5℃搅拌6～8小时，得到结晶，过滤，得到滤饼后加入丙酮重结晶，过滤，得到滤饼后在40～45℃下减压干燥，得到溴新斯的明。
再进一步，步骤4)中，所述式(4)化合物与所述二甲胺基甲酰溴的质量比为1.1～1.3：1。
进一步，所述式(4)化合物为钠盐或钾盐。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明采用间氨基苯酚为起始原料，其价格仅仅为间二甲氨基苯酚的100分之一，是染料行业的大宗原料，市场上容易买到，原料来源充足。用间氨基苯酚仅需要四步即可合成溴新斯的明，而且无需采用对人体或环境具有危险性的试剂和设备，不仅可以大大降低溴新斯的明的成本，还可以满足工业大量生产的需求。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
本发明提供一种溴新斯的明的合成方法，所述合成方法的反应路线包括：
Figure BDA0003013794310000051
其中，R为碱金属；
所述合成方法包括以下步骤：
1)选用式(1)的间氨基苯酚与卤代甲烷反应，得到式(2)的卤代季铵盐甲醚；
2)式(2)的卤代季铵盐甲醚加入催化剂，脱甲醚得到式(3)的间酚羟基季铵盐；
3)式(3)的间酚羟基季铵盐在强碱条件下形成式(4)化合物；
4)式(4)化合物与二甲氨基甲酰溴酯化反应得到式(5)的溴新斯的明。
实施例1
一种溴新斯的明的合成方法，包括以下步骤：
1)在10L三口烧瓶中，加入5L丙酮，500g间氨基苯酚，再加入碳酸钠790g，在25℃搅拌2小时。然后在25℃滴加1.9kg溴甲烷和1L丙酮组成的混合溶液，滴毕，在25℃搅拌4小时。减压浓缩回收丙酮，加入5L水重结晶。过滤，300ml冰水洗涤滤饼。滤饼在60-65℃减压干燥，得到915g溴季铵盐甲醚。纯度98.3％(HPLC归一法)，收率：80.0％。
2)在10L三口烧瓶中，加入6L二氯甲烷，800g溴季铵盐甲醚，搅拌溶解后，冷却至5℃，分批缓慢加入无水三氯化铝350g，控制加料温度为25℃。加毕，控制温度在35℃搅拌6小时。冷却至25℃，滴加2kg水，滴毕，在25℃搅拌1小时。分层，二氯甲烷层用1L水洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，加入5L异丙醇重结晶。过滤，200ml异丙醇洗涤滤饼。滤饼在50℃减压干燥，得到680g间酚羟基季铵盐。纯度99.0％(HPLC归一法)，收率：89.3％；
3)在10L三口烧瓶中，加入5L丙酮，1000g间酚羟基季铵盐，再加入氢氧化钠180g，在25℃搅拌2小时。然后在-15-℃搅拌4小时。过滤，滤饼在30℃减压干燥，得到725g如下式的化合物(钠盐)。纯度99.5％(HPLC归一法)，收率：95.8％；
Figure BDA0003013794310000071
4)在10L三口烧瓶中，加入7L丙酮，600g步骤3)所得的钠盐，搅拌，在25℃滴加530g二甲氨基甲酰溴，在25℃搅拌2小时。然后升温，回流0.5小时。趁热过滤，滤液在0℃搅拌结晶6小时。过滤，滤饼再用6L丙酮重结晶。过滤，滤饼在40℃减压干燥，得到860g溴新斯的明。纯度99.9％(HPLC归一法)，收率：82.5％。
实施例2
一种溴新斯的明的合成方法，包括以下步骤：
1)在10L三口烧瓶中，加入5L丙酮，500g间氨基苯酚，再加入氢氧化钠560g，在30℃搅拌2小时。然后在30℃滴加2.0kg氟甲烷和1L丙酮组成的混合溶液，滴毕，在30℃搅拌5小时。减压浓缩回收丙酮，加入5L水重结晶。过滤，300ml冰水洗涤滤饼。滤饼在65℃减压干燥，得到930g氟季铵盐甲醚。纯度98.8％(HPLC归一法)，收率：81.7％；
2)在10L三口烧瓶中，加入6L二氯甲烷，800g氟季铵盐甲醚，搅拌溶解后，冷却至0℃，分批缓慢加入无水三氯化铝350g，控制加料温度为20℃。加毕，控制温度在38℃搅拌5小时。冷却至20℃，滴加2kg水，滴毕，30℃搅拌3小时。分层，二氯甲烷层用1L水洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，加入5L异丙醇重结晶。过滤，200ml异丙醇洗涤滤饼。滤饼在60℃减压干燥，得到680g间酚羟基季铵盐。纯度99.0％(HPLC归一法)，收率：89.3％；
3)在10L三口烧瓶中，加入5L丙酮，1000g间酚羟基季铵盐，再加入氢氧化钾245g，在30℃搅拌3小时。然后在-10℃搅拌6小时。过滤，滤饼在35℃减压干燥，得到805g如下式的化合物(钾盐)。纯度99.6％(HPLC归一法)，收率：97.5％。
Figure BDA0003013794310000081
4)在10L三口烧瓶中，加入7L丙酮，700g步骤3)所得的钾盐，搅拌，在-30℃滴加580g二甲氨基甲酰溴，在30℃搅拌2小时。然后升温，回流0.5小时。趁热过滤，滤液在5℃搅拌结晶8小时。过滤，滤饼再用6L丙酮重结晶。过滤，滤饼在45℃减压干燥，得到940g溴新斯的明。纯度99.9％(HPLC归一法)，收率：84.4％。
实施例3
一种溴新斯的明的合成方法，包括以下步骤：
1)在10L三口烧瓶中，加入5L丙酮，500g间氨基苯酚，再加入氢氧化钠790g，在25-30℃搅拌2小时。然后在25-30℃滴加1.9kg氯甲烷和1L丙酮组成的混合溶液，滴毕，25-30℃搅拌4小时。减压浓缩回收丙酮，加入5L水重结晶。过滤，300ml冰水洗涤滤饼。滤饼在60-65℃减压干燥，得到930g氯季铵盐甲醚。纯度98.2％(HPLC归一法)，收率：81.3％。
2)在10L三口烧瓶中，加入6L二氯甲烷，800g氯季铵盐甲醚，搅拌溶解后，冷却至10℃以下，分批缓慢加入无水三氯化铝350g控制加料温度不超过25℃。加毕，控制温度在35-38℃搅拌6小时。冷却至25℃以下，滴加2kg水，滴毕，25-30℃搅拌1小时。分层，二氯甲烷层用1L水洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，加入5L异丙醇重结晶。过滤，200ml异丙醇洗涤滤饼。滤饼在50-60℃减压干燥，得到703g间酚羟基季铵盐。纯度99.3％(HPLC归一法)，收率：92.3％；
3)在10L三口烧瓶中，加入5L丙酮，1000g间酚羟基季铵盐，再加入氢氧化钠180g，在25-30℃搅拌2小时。然后在零下15-零下10℃搅拌4小时。过滤，滤饼在30-35℃减压干燥，得到711g如下式的化合物(钠盐)。纯度99.9％(HPLC归一法)，收率：94.1％；
Figure BDA0003013794310000091
4)在10L三口烧瓶中，加入7L丙酮，600g步骤3)所得的钠盐，搅拌，在25-30℃滴加530g二甲氨基甲酰溴，在25-30℃搅拌2小时。然后升温，回流0.5小时。趁热过滤，滤液在0-5℃搅拌结晶6小时。过滤，滤饼再用6L丙酮重结晶。过滤，滤饼在40-45℃减压干燥，得到863g溴新斯的明。纯度99.2％(HPLC归一法)，收率：82.8％。
实施例4
一种溴新斯的明的合成方法，包括以下步骤：
1)在10L三口烧瓶中，加入5L丙酮，500g间氨基苯酚，再加入氢氧化钠560g，在28℃搅拌1小时。然后在26℃滴加2.0kg碘甲烷和1L丙酮组成的混合溶液，滴毕，在30℃搅拌5小时。减压浓缩回收丙酮，加入5L水重结晶。过滤，400ml冰水洗涤滤饼。滤饼在66℃减压干燥，得到915g碘季铵盐甲醚。纯度99.2％(HPLC归一法)，收率：80.6％；
2)在10L三口烧瓶中，加入6L二氯甲烷，800g碘季铵盐甲醚，搅拌溶解后，冷却至2℃，分批缓慢加入无水三氯化铝350g，控制加料温度为23℃。加毕，控制温度在34℃搅拌5小时。冷却至22℃，滴加2kg水，滴毕，25℃搅拌2小时。分层，二氯甲烷层用1L水洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，加入5L异丙醇重结晶。过滤，200ml异丙醇洗涤滤饼。滤饼在50℃减压干燥，得到670.9g间酚羟基季铵盐。纯度98.8％(HPLC归一法)，收率：88.1％；
3)在10L三口烧瓶中，加入5L丙酮，1000g间酚羟基季铵盐，再加入氢氧化钾245g，在30℃搅拌3小时。然后在-10℃搅拌6小时。过滤，滤饼在35℃减压干燥，得到799g如下式的化合物(钾盐)。纯度99.4％(HPLC归一法)，收率：96.8％。
Figure BDA0003013794310000101
4)在10L三口烧瓶中，加入7L丙酮，700g步骤3)所得的钾盐，搅拌，在30℃滴加580g二甲氨基甲酰溴，在30℃搅拌2小时。然后升温，回流0.5小时。趁热过滤，滤液在5℃搅拌结晶8小时。过滤，滤饼再用6L丙酮重结晶。过滤，滤饼在45℃减压干燥，得到949g溴新斯的明。纯度99.8％(HPLC归一法)，收率：85.3％。
实施例5
一种溴新斯的明的合成方法，包括以下步骤：
1)在10L三口烧瓶中，加入5L丙酮，500g间氨基苯酚，再加入碳酸钠560g，在25℃搅拌3小时。然后在25℃滴加2.0kg溴甲烷和1L丙酮组成的混合溶液，滴毕，在26℃搅拌3小时。减压浓缩回收丙酮，加入5L水重结晶。过滤，100ml冰水洗涤滤饼。滤饼在60℃减压干燥，得到946g溴季铵盐甲醚。纯度99.1％(HPLC归一法)，收率：83.1％；
2)在10L三口烧瓶中，加入6L二氯甲烷，800g溴季铵盐甲醚，搅拌溶解后，冷却至3℃，分批缓慢加入无水三氯化铝350g，控制加料温度为21℃。加毕，控制温度在35℃搅拌4小时。冷却至25℃，滴加2kg水，滴毕，在28℃搅拌4小时。分层，二氯甲烷层用1L水洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，加入5L异丙醇重结晶。过滤，300ml异丙醇洗涤滤饼。滤饼在65℃减压干燥，得到664g间酚羟基季铵盐。纯度98.9％(HPLC归一法)，收率：87.2％；
3)在10L三口烧瓶中，加入5L丙酮，1000g间酚羟基季铵盐，再加入氢氧化钾245g，在26℃搅拌2小时。然后在-12℃搅拌8小时。过滤，滤饼在30℃减压干燥，得到761g如下式的化合物(钾盐)。纯度99.9％(HPLC归一法)，收率：92.2％。
Figure BDA0003013794310000111
4)在10L三口烧瓶中，加入7L丙酮，700g步骤3)所得的钾盐，搅拌，在26℃滴加580g二甲氨基甲酰溴，在26℃搅拌1小时。然后升温，回流1小时。趁热过滤，滤液在5℃搅拌结晶5小时。过滤，滤饼再用6L丙酮重结晶。过滤，滤饼在50℃减压干燥，得到943g溴新斯的明。纯度99.6％(HPLC归一法)，收率：84.8％。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种溴新斯的明的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应路线包括：
Figure FDA0004116335590000011
其中，X为卤素原子，M为碱金属；
所述合成方法包括以下步骤：
1)选用式(1)的间氨基苯酚与卤代甲烷反应，得到式(2)的卤代季铵盐甲醚；所述间氨基苯酚和所述卤代甲烷的质量比为1：3.8～4；
2)式(2)的卤代季铵盐甲醚加入催化剂，脱甲醚得到式(3)的间酚羟基季铵盐；
3)式(3)的间酚羟基季铵盐在强碱条件下形成式(4)化合物；
4)式(4)化合物与二甲氨基甲酰溴酯化反应得到式(5)的溴新斯的明。
2.如权利要求1所述的溴新斯的明的合成方法，其特征在于，步骤1)中，间氨基苯酚的丙酮溶液加入碱剂，在25～30℃下搅拌2～5小时，再在25～30℃下滴加卤代甲烷的丙酮溶液，滴加完成后继续保温搅拌4～5小时；减压浓缩回收丙酮，加水重结晶，过滤，洗涤滤饼，滤饼在60～65℃下减压过滤，得到式(2)的卤代季铵盐甲醚；所述卤素原子为氟、氯、溴或碘中的一种。
3.如权利要求2所述的溴新斯的明的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述间氨基苯酚与所述碱剂的质量比为1：1.1～1.6；所述碱剂为碳酸钠或氢氧化钠。
4.如权利要求1所述的溴新斯的明的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述催化剂为三氯化铝，将所述卤代季铵盐甲醚溶解在二氯甲烷溶液中，冷却至0～10℃，分批加入无水三氯化铝，控制温度在20～25℃，加入完毕后，在35～38℃下搅拌5～6小时，冷却至20～25℃；再滴加水，滴加完成后，在25～30℃下搅拌1～3小时；静置分层后，取二氯甲烷层洗涤，再通过减压浓缩回收二氯甲烷，加入异丙醇进行重结晶，过滤，得到滤饼后洗涤，再在50～60℃对滤饼进行减压干燥，得到式(3)的间酚羟基季铵盐。
5.如权利要求1或4所述的溴新斯的明的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述卤代季铵盐甲醚与催化剂的重量比为2～2.3：1。
6.如权利要求1所述的溴新斯的明的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述间酚羟基季铵盐的丙酮溶液加入强碱后，在25～30℃下搅拌1～2小时，然后在-15～-10℃下搅拌4～6小时，过滤后，将滤饼在30～35℃下减压干燥，得到式(4)化合物。
7.如权利要求1或6所述的溴新斯的明的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述间酚羟基季铵盐与强碱的质量比为4～5.6：1。
8.如权利要求1所述的溴新斯的明的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述式(4)化合物溶解在丙酮溶液中，在25～30℃下滴加二甲胺基甲酰溴，继续保温搅拌2～3小时；然后在30～35℃下回流0.5～1小时，过滤，滤液在0～5℃搅拌6～8小时，得到结晶，过滤，得到滤饼后加入丙酮重结晶，过滤，得到滤饼后在40～45℃下减压干燥，得到溴新斯的明。
9.如权利要求1或8所述的溴新斯的明的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述式(4)化合物与所述二甲胺基甲酰溴的质量比为1.1～1.3：1。
10.如权利要求1或8所述的溴新斯的明的合成方法，其特征在于，所述式(4)化合物为钠盐或钾盐。
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