JP2001505561A - ピリドスチグミンの多価塩および関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 第四級アンモニウムコリン作用薬を、１つの多価アニオン、または複数の一価アニオンと組み合わせる。この複合物を、痛みの治療、またはいくつかの他の目的のために、患者に経口投与する。化合物の環構造への変更、環の置換および官能化を包含する多くの修飾が考えられる。他に考えられる修飾は、種々の一価および多価アニオンならびに有機および無機アニオンを包含する種々のアニオンの使用を包含する。該化合物はコリン作用薬として、特に、重症筋無力症、胸痛、および手根管症候群の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリドスチグミンの多価塩および関連化合物 発明の分野 本発明の分野はコリン作用薬である。背景 ピリドスチグミン３−［［（ジメチルアミノ）−カルボニル］オキシ］−１− メチルピリジニウム（Ｍｅｓｔｉｎｏｎ^TM）およびネオスチグミン３−［［（ジ メチルアミノ）−カルボニル］オキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼアミニ ウム（ｓｙｎｓｔｉｇｍｉｎ）、ならびにエドロホニウムＮ−エチル−３−ヒド ロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミニウムはすべてコリン作用薬である。こ れらの化合物は、重症筋無力症、食道胸痛、および化学戦争神経薬への曝露前解 毒の処置を含むいくつかの既知の使用法を有する。これらの化合物は、手根管症 候群の治療にも有効である。 ピリドスチグミンおよびネオスチグミンは一般にブロミド塩として患者に投与 され、一方、エドロホニウムは一般にクロリド塩として投与される。これらの既 知の一価塩が適切であると 一般に考えられているが、多価塩がより潜在的に安定であり、特に固体物理投与 形態において、より良好な物理的性質を有すると考えられる。一価塩より好都合 な薬物動態も有する。さらに、多数の第四級アンモニウム部位を有する化合物が 、医薬的有効性を有すると考えられる。発明の要旨 本発明によれば、第四級アンモニウムコリン作用薬が、１つの多価アニオンま たは複数の一価アニオンと組み合わされる。これらの複合体は、コリン作用薬と して、またはいくつかの他の目的のために、患者に経口投与される。この化合物 の環構造への変更、環の置換および官能化を含む多くの修飾が考えられる。他に 考えられる修飾は、種々の一価および多価アニオンならびに有機および無機アニ オンを含む種々のアニオンの使用を包含する。図面の簡単な説明 図１は、本発明の１つの態様によるあるクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図２は、本発明の他の態様による第二のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図３は、本発明の他の態様による第三のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図４は、本発明の他の態様による第四のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図５は、本発明の他の態様による第五のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図６は、本発明の他の態様による第六のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図７は、本発明の他の態様による第七のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図８は、本発明の他の態様による第八のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図９は、本発明の他の態様による第九のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図１０は、本発明の他の態様による第十のクラスの多価第四級アンモニウムコ リン作用薬塩の一般式である。詳細な説明 本明細書において使用される「第四級アンモニウムコリン作用薬」という語は 一般に、ピリドスチグミン、ネオスチグミン、 エドロホニウム、およびこれらの化合物の置換類似体または官能化類似体を意味 する。したがって、これらの化合物の多価塩が、本明細書において多価第四級ア ンモニウムコリン作用薬塩と称される場合もある。他の化学用語はそれらが一般 に認められている意味を有する。 本発明に含まれる多くの化合物が存在し、それらのいくつかの例が図１〜１０ に示されている。これらの化合物は全て下記の構造を有する： （式中、 Ｍは、１つの一価アニオン、複数の一価アニオン、または１つの多価アニオン であり、 Ｒは、環または環系であり、 Ｙは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換 アラルキル、またはＮＲ₃Ｒ₄Ｒ₅であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅はそれぞ れ、Ｈ、アルキル、置 換アルキル、アリール、または置換アリールであり、 ｘは、１より大きい整数であり、および （ＬＩＮＫ）は、随意のリンカーである。） 該環または環系は、少なくとも１つの５員または６員の環を包含し、非置換炭 素であってもよく、または１つまたはそれ以上の硫黄、窒素または他の置換基を 有する複素環であってもよい。環は芳香環であっても非芳香環であってもよい。 好ましい環は、ピリジン、ピリミジン、アザピリミジンおよびベンゼンを含む。 好ましいアニオンは、無機および有機イオンを包含し、特に、トリブロミド（ Ｂｒ₃）^-3、炭酸ＣＯ₃ ^-2、硝酸ＮＯ₂ ^-2、硫酸ＳＯ₄ ^-2、リン酸水素ＨＰＯ₄ ^-2、 亜リン酸ＰＯ₃ ^-2、リン酸ＰＯ₄ ^-3、ならびに蓚酸、マロン酸、琥珀酸およびフタ ル酸のアニオンのようなジカルボシキルアニオンを包含する有機酸アニオンを包 含する。複数の一価アニオンが使用される場合は、アニオンが、ハロゲン、ＨＣ Ｏ₃ ^-、ＣＨ₃ＣＯＯ^-、ＣＨ₃ＳＯ₄ ^-、ＣＨ₃ＳＯ₃ ^-、およびＣ₄Ｈ₅Ｏ₆ ^-を含んでも よい。 好ましいリンカーは、１個〜１０個の原子の脂肪鎖を包含する。その鎖の主鎖 は、炭素のみから成っても又成っていなくて もよく、置換されていても分岐していてもよい。しかし、最も好ましい（ＬＩＮ Ｋ）は、−Ｓ−または−（ＣＨ₂）_n−［ｎは１〜４の整数である］である。（Ｌ ＩＮＫ）は一般に、基礎分子（ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）を 環員に直接に結合させず、環から延在する官能基を介して結合させる。 図１〜１０は、本発明に含まれる１０クラスの化合物を示している。それらの 構造は説明するまでもないと考える。合成 一価第四級アンモニウムコリン作用薬塩の合成は、簡単である。１つの方法に おいては、活性成分（例えば、臭化ピリドスチグミン）の一価塩を、カチオン交 換カラムに通す。この目的に好適な樹脂は、Ａｍｂｅｒｉｔｅである。これは下 記の反応を生じる： 樹脂ＳＯ₃ ^-Ｎａ⁺＋Ｐｙｒ⁺Ｂ^-→樹脂ＳＯ₃ ^-Ｐｙｒ⁺＋Ｎａ⁺Ｂｒ^- 樹脂ＳＯ₃ ^-Ｐｙｒ⁺＋２ＮａＣＯ₃ ^-2→２樹脂ＳＯ₃ ^-Ｎａ⁺＋Ｐｙｒ⁺²ＣＯ₃ ^-2 この方法は、３ｇの臭化ピリドスチグミンに対して約２３ｍｅｑの樹脂、および ２３ｍｅｑ．１２ｍｌ樹脂床を使用する。より詳細な手順は以下の通りである： （１）グラスウール栓を有する２５ｍｌプラスチックピペット中に１２ｍｌの樹 脂床Ａｍｂ ｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１１６（ＮＡ⁺形態）を準備する。（２）カラムを脱イオ ン水で透明になるまで濯ぐ。（３）６ｇの臭化ピリドスチグミンを計量する。１ ０ｍｌの脱イオン水に溶解する。最終容量約１３．５ｍｌ。（４）６．７ｍｌ（ ３ｇ）の臭化ピリドスチグミン溶液を、樹脂床にピペットで加える。（５）溶液 をカラムから排水する（床は乾燥しない）。（６）集めた水滴がＡｇＮＯ₃溶液 による沈殿物を示さなくなるまで、カラムを約３０ｍｌの脱イオン水で濯ぐ。４ ｍｌ（１０ｍｅｑ．）のＮａ₂ＣＯ₃溶液を樹脂床にピペットで加え、２０ｍｌの 脱イオン水で濯ぐ。２５０ｍｌフラスコに採集する。（８）フラスコ中の溶液を 、真空回転蒸発器で蒸発乾固する。（９）固形物を、ガラス保存瓶に採集する。試験結果 炭酸ピリドスチグミンを前記のように合成した。ＨＣｌに入れると、生成物が 対応するピリドスチグミンに解離し、これは２６９ｎｍにおける吸収スペクトル で立証された。医薬製剤 他の医薬製剤に関して、多価第四級アンモニウムコリン作用性塩を、経口投与 、静脈内投与、筋肉内投与、腹膜内投与、局 所投与などを包含する選択された投与方法に適した多くの方法において、身体へ の投与のために適合させることができる。１つまたはそれ以上の種々の多価第四 級アンモニウムコリン作用薬塩を含んで成る他に、目的とする医薬製剤が、１つ またはそれ以上の非生物学的活性化合物、即ち、安定剤（長期保存を促進するた め）、乳化剤、結合剤、増粘剤、塩、保存剤などのような賦形剤を含んで成るこ とができる。 多価第四級アンモニウムコリン作用性塩は、基礎の第四級アンモニウムコリン 作用薬または第四級アンモニウムコリン作用薬様化合物に関して当分野で慣習的 な投与回数および量において使用することができるが、より有効な吸収、輸送お よび細胞取り込みのために調整することができる。したがって、１〜３個の１８ ０ｍｇ錠剤を１日に１回または２回で経口投与することができるピリドスチグミ ンに関しては、対応する多価第四級アンモニウムコリン作用薬塩の投与量は、１ 〜３個の１８０ｍｇ錠剤を１日に１回〜２回としてもよい。１日の投与量を１回 で投与することもでき、または複数のより少ない投与量に分割し、時間の間隔を 開けて投与することもできる。 投与計画は、最適な治療応答が得られるように調整すること ができる。例えば、最も好ましい投与は、選択された特定の薬剤に応じて変化し 、および、投与の期間中に、治療状況の必要性によって比例的に増加または減少 させることもできる。 多価第四級アンモニウムコリン作用薬塩は、経口、静脈内、腹膜内、筋肉内ま たは皮下あるいは他の既知の経路などの、いずれかの好都合な方法によって投与 することができる。経口投与に関しては、多価第四級アンモニウムコリン作用薬 塩を不活性稀釈剤または同化性食用担体と一緒に投与することができ、または多 価第四級アンモニウムコリン作用薬塩を治療食の食物に直接に組み込むこともで きる。経口投与される多価第四級アンモニウムコリン作用薬塩を賦形剤と共に組 み込み、経口摂取可能な錠剤、口内錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸 濁シロップ、ウエハースなどの形態で使用することもできる。 錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは下記のものを含有することができる： トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合 剤；リン酸ジカリウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）のような賦 形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などのような崩壊剤、ステ アリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース、 ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、冬緑油、またはチ ェリー風味料のような香味剤。投与単位がカプセルである場合は、前記の物質の 他に液体担体を含有してもよい。種々の他の物質が、皮膜として存在してもよく 、または投与単位の物理的形態を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤 、丸剤またはカプセルを、シェラック、糖またはそれらの両方で被覆してもよい 。シロップまたはエリキシルは、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチル およびプロピルパラベン、着色料、ならびにチェリーまたはオレンジフレーバー のような香味剤を含有してもよい。そのような追加的物質は、使用される量にお いて実質的に非毒性でなければならない。さらに、多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩は、持効性調剤および製剤に組み込むこともできる。 非経口投与のための製剤は、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液ま たは分散液の即席製剤（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏ ｎ）のための滅菌粉末を包含する。溶液または分散液は、緩衝剤、稀釈剤および 他の適切な添加剤を含有することができ、および、組成物中の多価第四級アンモ ニウムコリン作用薬塩の細胞取り込みを促進するよう にデサインすることができ、例えば、多価第四級アンモニウムコリン作用薬塩を 適切なリポソームに封入することができる。非経口投与のための溶液および分散 液は、滅菌され、適正な投与のために充分に流動性であり、製造および使用のた めに充分に安定であり、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護 されるのが好ましい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、 グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、好 適なそれらの混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体である。適切 な流動性は、例えば、レシチンのような皮膜の使用、分散液の場合は要求される 粒子寸法の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。 滅菌注射溶液は、必要とされる量の活性化合物を、１つまたはそれ以上の前記 の種々の他の成分と一緒に適切な溶媒に組み込み、次に滅菌することによって製 造される。分散液は一般に、種々の滅菌有効成分を、基礎的（ｂａｓｉｃ）分散 媒体および前記の他の必要成分を含有する滅菌賦形剤に組み込むことによって製 造される。滅菌注射溶液を製造するために使用される滅菌粉末の場合に、好まし い製造方法は、予め滅菌濾過された溶 液から、活性成分および追加的所望成分の粉末を製造する真空乾燥法および凍結 乾燥法である。 局所投与のための医薬製剤は、局所治療用のある種の生体活性化合物にとって 、特に有効である。局所治療のための製剤は、軟膏、スプレー、ゲル、懸濁液、 ローション、クリームなどを包含する。局所投与のための製剤は、目的とする多 価第四級アンモニウムコリン作用薬塩の他に、イソプロパノール、グリセロール 、パラフィン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコールなどのような既 知の担体物質を含有する。医薬的に許容される担体は、既知の化学吸収促進剤を も包含する。吸収促進剤の例は、例えば、ジメチルアセトアミド（米国特許第３ ４７２９３１号）、トリクロロエタノールまたはトリフルオロェタノール（米国 特許第３８９１７５７号）、ある種のアルコールおよびそれらの混合物（英国特 許第１００１９４９号）、および英国出願第１４６４９７５号である。 多価第四級アンモニウムコリン作用薬塩の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロ ースのような界面活性剤と適切に混合された水において製造することができる。 分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物 において、 ならびに油において製造することができる。これらの組成物および製剤は、微生 物の増殖を防止するために保存剤を含有するのが好都合である。 微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤または抗真菌剤、例えば、パラベン、ク ロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって行うこと ができる。多くの場合、塩化ナトリウムのような等張剤を含有するのが好ましい 。注射組成物の長時間輸送は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの ような、吸収を遅らせる薬剤の使用によって行うことができる。 前記の組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性多価第四級アンモニウ ムコリン作用薬塩を含有するのが好ましい。組成物および製剤におけるパーセン テージは当然ながら変化させることができ、投与量の約２〜６０重量％の量で含 有することができる。そのような治療的に有効な組成物および製剤における活性 化合物の量は、適切な投薬が得られるような量である。 本明細書において使用される「医薬的に許容される担体」は、全ての溶媒、分 散媒体、皮膜、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する 。医薬的に活性な物質のため のそのような媒体および薬剤の使用は、当分野においてよく知られている。従来 の媒体または薬剤が、治療的有効成分と不相溶性である場合以外は、治療組成物 および製剤でのその使用が考えられる。補足的有効成分も、組成物および製剤に 組み込むことができる。 本明細書において疾患に関して使用される「治療」または「治療する」という 語は、個人において既に存在する症状の予防および改善の両方を意味する。治療 は、疾患の開始の予防において、または疾患に伴う症状の減少において、完全に 有効である必要はないことを当業者は理解するであろう。知覚される症状の重篤 度の低下、症状の開始の遅延、または症状の程度の進行の遅延が、患者にとって 望ましい。目的とする多価第四級アンモニウムコリン作用薬塩の治療的使用の他 に、多価第四級アンモニウムコリン作用薬塩を、吸収、分布、細胞取り込み、お よび効力の研究に関する実験室ツールとして使用することもできる。同等物 前記の説明は、当業者が本発明を実施するのに充分であると考えられる。実際に 、有機化学分野または関連分野の専門者に明 白な、本発明を実施するための前記構成の種々の変更が、請求の範囲に含まれる ことを意図している。

【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項 【提出日】平成１０年７月２日（１９９８．７．２） 【補正内容】 請求の範囲 １．式［Ｙ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ₁Ｒ₂］⁺ （式中、Ｒは、環または環系であり、Ｙは、アルキル、置換アルキル、アリール 、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、またはＮＲ₃Ｒ₄Ｒ₅であり、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール 、または置換アリールである。） で示される複数のカルバメート化学配置を有する医薬的に有効なコリン作用性化 合物であって、該化学配置が下記の、 （ａ） カルバメートカルボニルにα位置の窒素原子を介する、および （ｂ） Ｒの環構造中の第四窒素原子を介する、 のいずれかの方法によって共有結合する化合物。 ２． Ｒが６員の複素環である請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒが６員の複素環であり、Ｙが窒素部位においてＲに共有結合している請 求項１に記載の化合物。 ４． Ｒがピリミジンである請求項１に記載の化合物。 ５． Ｒがアザピリミジンである請求項１に記載の化合物。 ６． Ｒがフェニルであり、ＹがＮＲ₃Ｒ₄Ｒ₅である請求項１に記載の化合物。 ７． Ｒが５員の複素環である請求項１に記載の化合物。 ８． トリブロミドをさらに含んで成る請求項１〜７のいずれか１つに記載の化 合物。 ９． 炭酸、硝酸および硫酸から成る群から選択されるアニオンをさらに含んで 成る請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。 １０． リン酸水素、亜リン酸およびリン酸から成る群から選択されるアニオン をさらに含んで成る請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。 １１． 有機酸アニオンをさらに含んで成る請求項１〜７のいずれか１つに記載 の化合物。 １２． 炭酸、硝酸、硫酸、リン酸水素、亜リン酸、リン酸および有機酸アニオ ンから成る群から選択されるアニオンをさらに含んで成る請求項１〜７のいずれ か１つに記載の化合物。 １３． 該化学配置が、１〜１０個の原子の脂肪鎖を介して共有結合している請 求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。 １４． 該化学配置が、１〜１０個の原子の脂肪鎖を介して共 有結合し、および、炭酸、硝酸、硫酸、リン酸水素、亜リン酸、リン酸および有 機酸アニオンから成る群から選択されるアニオンをさらに含んで成る請求項１〜 ７のいずれか１つに記載の化合物。 １５． 請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物の有効量を患者に投与する ことを含んで成るコリン作用薬に応答性の症状の治療方法。 １６． 請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物の有効量を患者に投与する ことを含んで成る重症筋無力症の治療方法。 １７． 請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物の有効量を患者に投与する ことを含んで成る手根管症候群の治療方法。 １８． 生理学的条件下に解離してピリドスチグミンを生成する請求項１〜７の いずれか１つに記載の化合物。 １９． 生理学的条件下に解離してネオスチグミンを生成する請求項１〜７のい ずれか１つに記載の化合物。 ２０． 生理学的条件下に解離してエドロホニウムを生成する請求項１〜７のい ずれか１つに記載の化合物。 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年９月２８日（１９９８．９．２８） 【補正内容】 明細書 ピリドスチグミンの多価塩および関連化合物 発明の分野 本発明の分野はコリン作用薬である。背景 ピリドスチグミン３−［［（ジメチルアミノ）−カルボニル］オキシ］−１− メチルピリジニウム（Ｍｅｓｔｉｎｏｎ^TM）およびネオスチグミン３−［［（ジ メチルアミノ）−カルボニル］オキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼアミニ ウム（ｓｙｎｓｔｉｇｍｉｎ）、ならびにエドロホニウムＮ−エチル−３ヒドロ キシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミニウムはすべてコリン作用薬である。これ らの化合物は、重症筋無力症、食道胸痛、および化学戦争神経薬への曝露前解毒 の処置を含むいくつかの既知の使用法を有する。これらの化合物は、手根管症候 群の治療にも有効である。 ピリドスチグミンおよびネオスチグミンは一般にブロミド塩として患者に投与 され、一方、エドロホニウムは一般にクロリド塩として投与される。これらの既 知の一価塩が適切であると 一般に考えられているが、多価塩か潜在的により安定であり、特に固体物理投与 形態において、より良好な物理的性質を有すると考えられる。一価塩より有利な 薬物動態も有する。さらに、多数の第四級アンモニウム部位を有する化合物が、 医薬的有効性を有すると考えられる。発明の要旨 本発明によると、第四級アンモニウムコリン作用薬が、１つの多価アニオンま たは複数の一価アニオンと組み合わされる。 これらの複合体は、コリン作用薬として、またはいくつかの他の目的のために、 患者に経口投与される。この化合物の環構造への変更、置換、および環の官能化 を含む多くの修飾が考えられる。他に考えられる修飾は、種々の一価および多価 アニオン、ならびに有機および無機アニオンを含む種々のアニオンの使用を包含 する。図面の簡単な説明 図１は、本発明の１つの態様によるあるクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図２は、本発明の他の態様による第二のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図３は、本発明の他の態様による第三のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図４は、本発明の他の態様による第四のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図５は、本発明の他の態様による第五のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図６は、本発明の他の態様による第六のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図７は、本発明の他の態様による第七のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図８は、本発明の他の態様による第八のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。 図９は、本発明の他の態様による第九のクラスの多価第四級アンモニウムコリ ン作用薬塩の一般式である。詳細な説明 本明細書において使用される「第四級アンモニウムコリン作用薬」という語は 一般に、ピリドスチグミン、ネオスチグミン、エドロホニウム、およびこれらの 化合物の置換類似体または官能化類似体を意味する。したかって、これらの化合 物の多価塩 は、本明細書において、多価第四級アンモニウムコリン作用薬塩と称される場合 もある。他の化学用語はそれらが通常認められている意味を有する。 本発明に含まれる多くの化合物が存在し、それらのいくつかの例が図１〜９に 示されている。これらの化合物は全て以下の構造を有する：請求の範囲 １．式［Ｙ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ₁Ｒ₂］⁺ で示される複数のカルバメート化学配置を有する医薬的に有効なコリン作用性化 合物であって、該化学配置が下記の、 （ａ） カルバメートカルボニルにα位置の窒素原子を介する、および （ｂ） Ｒの環構造中の第四窒素原子を介する、 のいずれかの方法によって共有結合し、 該化学配置において、Ｒは、環または環系であり、Ｙは、アルキル、置換アルキ ル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、またはＮＲ₃Ｒ₄Ｒ₅ であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキ ル、アリール、または置換アリールであり、 該化学配置において、２つのＲの外部にある、それらを共有結合によって連結さ せる全ての原子が、中性電荷を有する化合物。 ２． Ｒが６員の複素環である請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒが６員の複素環であり、Ｙが窒素部位においてＲに共有結合している請 求項１に記載の化合物。 ４． Ｒがピリミジンである請求項１に記載の化合物。 ５． Ｒがアザピリミジンである請求項１に記載の化合物。 ６． Ｒがフェニルであり、ＹがＮＲ₃Ｒ₄Ｒ₅である請求項１に記載の化合物。 ７． Ｒが５員の複素環である請求項１に記載の化合物。 ８． トリブロミドをさらに含んで成る請求項１〜７のいずれか１つに記載の化 合物。 ９． 炭酸、硝酸および硫酸から成る群から選択されるアニオンをさらに含んで 成る請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。 １０． リン酸水素、亜リン酸およびリン酸から成る群から選択されるアニオン をさらに含んで成る請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。 １１． 有機酸アニオンをさらに含んで成る請求項１〜７のいずれか１つに記載 の化合物。 １２． 炭酸、硝酸、硫酸、リン酸水素、亜リン酸、リン酸および有機酸アニオ ンから成る群から選択されるアニオンをさらに含んで成る請求項１〜７のいずれ か１つに記載の化合物。 １３． 該化学配置が、１〜１０個の原子の脂肪鎖を介して共 有結合している請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。 １４． 該化学配置が、１〜１０個の原子の脂肪鎖を介して共有結合し、および 、炭酸、硝酸、硫酸、リン酸水素、亜リン酸、リン酸および有機酸アニオンから 成る群から選択されるアニオンをさらに含んで成る請求項１〜７のいずれか１つ に記載の化合物。 １５． 請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物の有効量を患者に投与する ことを含んで成るコリン作用薬に応答性の症状の治療方法。 １６． 請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物の有効量を患者に投与する ことを含んで成る重症筋無力症の治療方法。 １７． 請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物の有効量を患者に投与する ことを含んで成る手根管症候群の治療方法。 １８． 生理学的条件下に解離してピリドスチグミンを生成する請求項１〜７の いずれか１つに記載の化合物。 １９． 生理学的条件下に解離してネオスチグミンを生成する請求項１〜７のい ずれか１つに記載の化合物。 ２０． 生理学的条件下に解離してエドロホニウムを生成する請求項１〜７のい ずれか１つに記載の化合物。 【図１】【図２】 【図３】 【図４】 【図５】 【図６】 【図７】 【図８】 【図９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 213/64 Ｃ０７Ｄ 213/64 213/65 213/65 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，Ａ Ｚ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ラマサミー，カンダサミー アメリカ合衆国、カリフオルニア・92653、 ラグーナ・ヒルズ、ロツキー・クリーク・ レイン・５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 構造式： （式中、 Ｍは、１つの一価アニオン、複数の一価アニオン、または１つの多価アニオン であり、 Ｒは、環または環系であり、 Ｙは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換 アラルキル、またはＮＲ₃Ｒ₄Ｒ₅であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立に 、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり、 ｘは、１より大きい整数であり、および （ＬＩＮＫ）は、随意のリンカーである。） で示される化合物。 ２． Ｒが６員の複素環である請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒが６員の複素環であり、Ｙが窒素部位においてＸに共有結合している請 求項１に記載の化合物。 ４． Ｒがピリミジンである請求項１に記載の化合物。 ５． Ｒがアザピリミジンである請求項１に記載の化合物。 ６． Ｒがフェニルであり、ＹがＮＲ₃Ｒ₄Ｒ₅である請求項１に記載の化合物。 ７． Ｒが５員の複素環である請求項１に記載の化合物。 ８． 一価アニオンがトリブロミドを含んで成る請求項１〜７のいずれか１つに 記載の化合物。 ９． 多価アニオンが、炭酸、硝酸および硫酸の１つを含んで成る請求項１〜７ のいずれか１つに記載の化合物。 １０． 多価アニオンが、リン酸水素、亜リン酸およびリン酸の１つを含んで成 る請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。 １１． 多価アニオンが、有機酸アニオンを含んで成る請求項１〜７のいずれか １つに記載の化合物。 １２． アニオンが、炭酸、硝酸、硫酸、リン酸水素、亜リン酸、リン酸、およ び有機酸アニオンの１つを含んで成る請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合 物。 １３． （ＬＩＮＫ）が、１〜１０個の原子の脂肪鎖を含んで成る請求項１〜７ のいずれか１つに記載の化合物。 １４． （ＬＩＮＫ）が１〜１０個の原子の脂肪鎖を含んで成り、アニオンが、 炭酸、硝酸、硫酸、リン酸水素、亜リン酸、リン酸、および有機酸アニオンの１ つを含んで成る請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。 １５． 請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物の有効量を患者に投与する ことを含んで成るコリン作用薬に応答性の症状の治療方法。 １６． 請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物の有効量を患者に投与する ことを含んで成る重症筋無力症の治療方法。 １７． 請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物の有効量を患者に投与する ことを含んで成る手根管症候群の治療方法。 １８． 請求項１２に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含んで成る コリン作用薬に応答性の症状の治療方法。 １９． 請求項１４に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含んで成る コリン作用薬に応答性の症状の治療方法。