CN1589273A - 抗组胺药快速降低高颅内压的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型组胺受体拮抗剂及组胺受体拮抗剂在降低颅内压(ICP)中的用途，特别在预防和治疗特别因脑损伤造成、更特别因创伤性脑损伤(TBI)和非创伤性脑损伤造成的颅内压升高和/或继发性局部缺血中的用途。所述新型化合物包括通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物。特别是，优选的化合物为3－[2－[4－(11，12－二氢－6H－苯并咪唑并[2，1－b][3]苯并氮杂－6－基)－2－(苯甲基)－1－哌啶基]乙基]－2，10－二甲基嘧啶并[1，2－a]苯并咪唑－4(10H)－酮、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物；还要求保护市售H1和H2组胺受体拮抗剂在降低颅内压(ICP)中的新用途。
Description
本发明涉及一种新型组胺受体拮抗剂及组胺受体拮抗剂在降低颅内压(ICP)中的用途，特别在预防和治疗特别因脑损伤造成、更特别因创伤性脑损伤(TBI)和非创伤性脑损伤造成的颅内压升高和/或继发性局部缺血中的用途。
TBI在发达国家是个严重的问题。在美国，每年约有500,000例头部损伤病例因伤势太重需住院治疗。此病死亡率很高，且约有80,000名TBI患者会面临终身衰弱性功能丧失，5,000名患者会发展成癫痫症病人，2,000名患者变成植物人。TBI是当今青壮年死亡和残废的主要原因，估计1989年一年造成的损失达250亿美元以上。
脑创伤留下的主要的不可逆损害包括出血、挫伤、神经元坏死和弥散性轴突损伤。这种损害与可能发生的心血管和呼吸抑制一起可诱发急性继发性病征，包括水肿(血管性水肿和/或细胞水肿)、继发性出血、大脑血容量(CBV)改变、大脑血流量(CBF)自我调节紊乱和局部缺血。水肿、出血和CBV增加使总脑容量增加，从而导致颅内压(ICP)增高。这反过来又能进一步加重局部缺血、梗塞，在严重情况下可导致脑干突出并可能导致急性呼吸抑制和死亡。因此对TBI的治疗应着眼于切断病理级联，降低大脑容量及ICP。预防如在创伤后或心脏复苏后的后急性期经常出现的威胁生命的继发性ICP增加，也是药理治疗的目标。
目前，用以降低ICP的临床手段有限。标准的治疗程序包括脑室的外科引流、血压处理、甘露醇输注、过度换通气和大剂量巴比妥酸盐疗法。非外科治疗的副作用包括脑局部缺血、ICP的反跳效应及细菌感染和脓毒症危险增加。具有不同作用机制(如缓激肽拮抗作用、钙拮抗作用、氧化应激抑制、谷氨酸受体阻滞及抗癫痫)的各种化合物已在进行II期和III期临床试验或还正在进行研究(研究的重点在效果上，而不在于对ICP的作用)。到目前为止，尚未批准用于快速治疗颅内压的药物(K.K.Jain，第4章：急性创伤中的神经保护，‘
在 CNS疾病中的神经保护：商业机会’，A Jain PharmaBiotech Report：65-73，2000)。很明显，需要药物和/或疗法治疗特别是因脑损伤造成的、更特别是因创伤性脑损伤(TBI)造成的颅内压(ICP)升高和/或继发性局部缺血。
本发明人发现通式(I)的被取代的四环咪唑衍生物显示组胺H1和/或H2受体拮抗活性。此外这类化合物还显示对降低颅内压(ICP)特别有用，特别是对预防和治疗因脑损伤造成的、更特别因创伤性脑损伤(TBI)和非创伤性脑损伤造成的颅内压升高和/或继发性局部缺血特别有用。
进一步，本发明人还发现拮抗组胺H1-和/或H2-受体的化合物(通常称作抗组胺药物)对降低颅内压(ICP)也有用，特别是对预防和治疗因脑损伤造成的、更特别因创伤性脑损伤(TBI)和非创伤性脑损伤造成的颅内压升高和/或继发性局部缺血有用。
所有这些化合物的共同特征是，特别是通过静脉给药到哺乳动物血液中时，它们能快速降低颅内压。有利的和非常重要的是，所述化合物能降低ICP，但对血压有很少或没有影响，特别是无降血压作用，这是潜在药物最理想的性质。
迄今为止，组胺H1-和/或H2-受体拮抗剂尚未被开发用以降低ICP，特别在创伤后降低ICP。Mohanty等在
Journal of the Neurological Sciences，1989，90：87-97中观察到组胺在形成创伤引导的脑水肿中起作用。预先用组胺H2-受体拮抗剂西咪替丁治疗可防止脑积液容量增加、血浆和脑组胺水平升高。但是，美吡拉敏(meypyramine，组胺H1-受体拮抗剂)不能降低增加的脑积液容量，血浆核脑组胺水平仍然很高。还没有研究过组胺拮抗剂对颅内压的影响，特别是在ICP升高后对快速降低增加的ICP的作用，对血压的影响也未曾研究过。
尽管不想对其进行限定，本发明人还是认为，鉴于组胺受体拮抗剂在无脑水肿时也能够降低正常ICP的事实和鉴于组胺受体拮抗剂不能或仅轻微影响血压(血压降低与外周血管扩张有关)，得出其作用机理不是完全作用在脑水肿的降低，也不是通过血管舒张效应，和此前本领域已知的抗组胺物质的效应不同。
因此，本发明的目的是提供用作组胺拮抗剂、优选用作组胺H1-受体拮抗剂、更优选用作既有组胺H1-受体拮抗剂活性又有组胺H2-受体拮抗剂活性的拮抗剂的通式(I)的被取代的四环咪唑衍生物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物，其中：
m为1或2；
n为0、1或2；
a、b、c独立为单键或双键；
X为共价键或二价C1-6链烷二基，其中一个或多个-CH2-基团可任选被-O-、-S-、-CO-、或-NR7-置换；其中：
R7为氢、烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、甲酰基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羟烷氧基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷氧基羰基或烷基羰基氧基烷氧基烷基；
Y为二价C1-4链烷二基或C2-4链烯二基；
Z为N，此时a为双键，b为单键，或Z为N-R7，此时a为单键，b为双键，而R7定义如上；
R1、R2独立为氢、羟基、烷基、烷氧基、Ar、Ar-烷基、二(Ar-)烷基、Het或Het-烷基；
-A-B-独立为下式所示的二价基团：
-E-CR8＝CR8- (a-1)；
-CR8＝CR8-E- (a-2)；
-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (a-3)；
其中
各个R8独立为氢、卤基、羟基、烷基或烷氧基；
E为式-O-、-S-或-NR7-所示的二价基团，其中R7定义如上；-C-D-独立为下式所示的二价基团
-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (b-1)；
-N＝CR8-CR8＝CR8- (b-2)；
-CR8＝N-CR8＝CR8- (b-3)；
-CR8＝CR8-N＝CR8- (b-4)；
-CR8＝CR8-CR8＝N- (b-5)；
其中R8定义如上；
R3为氢、卤基、羟基、烷基、烷氧基、Ar、Ar-烷基、二(Ar-)烷基、Het或Het-烷基；
R4为氢、烷基、氨基、烷基氨基、Ar-氨基、Het-氨基、烷基羰基氨基、Ar-羰基氨基、Het-羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、Ar-氨基羰基氨基、Het-氨基羰基氨基、烷氧基烷基氨基、Ar-氧基烷基氨基或Het-氧基烷基氨基；
R5为氢或烷基；
或R4和R5一起可形成下式所示的二价基团
-M-CR9＝CR10- (c-1)；
-CR10＝CR9-M- (c-2)；
-M-CR9R8-CR10-R8- (c-3)；
-CR10R8-CR9R8-M- (c-4)；
-CR8＝N-NR7- (c-5)；
-NR7-N＝CR8- (c-6)；
-CR8＝CR9-CR10＝CR8- (c-7)；
-CR8R8-CR9R8-CR10R8-M- (c-8)；
-M-CR10R8-CR9R8-CR8R8- (c-9)；
-CR8R8-CR8＝N-NR7- (c-10)；
-NR7-N＝CR8-CR8R8- (c-11)；
其中
R7和R8定义如上；
R9、R10各独立为氢、烷基、卤基、卤代烷基；或R9和R10一起可形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-所示的二价基团；和
M为式-CH2-、-O-、-S-或-NR7-所示的二价基团，其中R7定义如上。
在本申请中，Ar为选自萘基和苯基的碳环，所述萘基和苯基分别可任选被1、2或3个取代基取代，所述各取代基独立选自羟基、卤基、氰基、硝基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基。优选Ar为萘基或苯基，它们分别可任选被一个取代基取代，所述各取代基独立选自卤基或烷基。
在本申请中，Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的双环杂环；各单环或双环杂环可任选在碳上被卤基、羟基、烷基或烷氧基取代。Het优选为吡啶基、吡嗪基或吲哚基。
在本申请中，烷基为含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或含有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或与含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基连接的含有3-6碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被被卤基、羟基、烷氧基或氧代基取代。烷基优选为甲基、乙基或环己基甲基。
在本申请中，卤基为选自氟、氯、溴和碘的取代基，而卤代烷基为含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或为含有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。卤基优选为氟基或氯基，而卤代烷基优选为三氟甲基。
优选的一类化合物为这样的式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物：其中-A-B-为式(a-1)或(a-3)所示的二价基团，其中E为式-O-、-S-或-NR7-的二价基团，其中R7为氢，R8为氢，-C-D-为式(b-1)或(b-2)所示的二价基团，其中R8为氢，而Y为式-CH2-、-CH2-CH2-或-CH＝CH-所示的二价基团。
优选的另一类式(I)化合物为这样的式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物：其中m和n都为1。
优选的另一类式(I)化合物为这样的式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物：其中R1和R2各独立为氢、烷基、Ar-烷基、Het或Het-烷基。
优选的又一类式(I)化合物为这样的式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物：其中X为式-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-所示的二价基团。
优选的又一类式(I)化合物为这样的式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物：其中R3为氢或烷基，Z为N-R7,其中R7为氢或烷基，a为单键而b为双键，R4和R5一起形成式(c-1)、(c-3)、(c-5)、(c-7)、(c-8)或(c-10)所示的二价基团，其中R7和R8为氢。
优选的又一类式(I)化合物为这样的式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物：其中R3为氢或烷基，Z为N-R7，其中R7为氢或烷基；a为单键而b为双键，R4和R5一起形成式(c-1)、(c-3)、(c-5)、(c-7)、(C-8)或(c-10)所示的二价基团，其中R7和R8为氢；而R9和R10一起形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-所示的二价基团，其中R8为氢。
更具体而言，最优选化合物3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物。
药学上可接受的酸加成盐定义为包括可由式(I)化合物制得的具有治疗活性的无毒酸加成盐。所述酸加成盐可通过用适合的酸处理碱式的式(I)化合物获得，所述酸例如无机酸如氢卤酸、特别是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；；有机酸如乙酸、羟乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸和双羟萘酸。
含有酸性质子的式(I)化合物用合适的有机和无机碱处理也可转变成具有治疗活性的无毒碱加成盐。合适的碱盐包括例如铵盐；碱金属和碱土金属盐、特别是锂、钠、钾、镁和钙盐；与有机碱形成的盐，如苄星青霉素G、N-甲基-D-葡糖胺、羟基胺盐；以及与氨基酸如精氨酸和赖氨酸形成的盐。
相反，所述酸或碱加成盐用合适的碱或酸处理可转化成游离形式。
本申请中使用的术语“加成盐”也包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂合物。这样的溶剂合物例如水合物和醇化物。
在酸加成盐中，最优选的化合物为化合物3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-]苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)水合物(1∶1)，包括其所有的立体异构体。
特别优选的化合物为化合物3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮和3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)水合物(1∶1)的(A)[(2α，4β)(A)]对映体、(B)[(2α，4β)(A)]的对映体及其混合物。
式(I)化合物的氮氧化物的含义包括其中一个或几个氮原子被氧化成所谓的氮氧化物的那些式(I)化合物，特别是式(I)化合物哌啶基上的一个或多个氮原子被N-氧化形成的那些氮氧化物。
本文使用的术语“立体异构体”定义为式(I)化合物所有可能存在的异构体。除非另有指定，所述化合物的化学名称代表所有可能存在的立体异构体的混合物，所述混合物包括基本分子结构所示的所有非对映体和对映体。更具体地讲，立体中心可具有R-或S-构型；二价的环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型。包含双键的化合物在所述双键上可具有E或Z-立体构型。式(I)化合物的立体异构体显然规定包括在本发明的范围内。
按照CAS命名规则，当在一个分子中存在两个已知绝对构型的立体中心时，R或S描述符确定为编号最小的手性中心(按照Cahn-Ingold-Prelog排序规则)，其作为参考中心。用相对描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示第二个立体中心的构型，其中R*总是指定为参考中心，而[R*，R*]指具有相同手性的中心，[R*，S*]指具有不同手性的中心。例如，如果分子中编号最小的手性中心具有S构型，而第二个手性中心具有R构型，该立体描述符则表示为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”，环系中环编号最低的不对称碳原子上的最优先取代基的位置总处于环系决定的平面中位的“α”位上。相对于参考碳原子上最优先取代基的位置，环系中另外一个不对称碳原子上最优先取代基如果在环系决定的平面中位的同一侧，其位置命名为“α”，如果在环系决定的平面中位的另一侧，则其位置命名为“β”。
c上的键为单键时，式(I)化合物及其一些中间体化合物的结构中至少有两个立体产生中心。R1不为氢时，式(I)上的含氮单环具有另一个立体产生中心。由此可产生8种不同的立体结构。
按以下介绍的步骤制备的式(I)化合物可以对映体的外消旋混合物的形式合成，所述混合物可通过本领域已知的拆分方法相互分开。通过与合适的手性酸反应，式(I)的外消旋化合物可转变成相应的非对映体的盐。例如通过选择性结晶或分级结晶，可随后拆分所述非对映体的盐，再用碱处理可使对映体从盐中游离出来。拆分式(I)化合物的对映体另一种方法涉及使用手性固定相的液相色谱。所述纯立体异构体也可衍生自合适原料的相应的纯立体异构体条件是反应以立体有择方式进行。如果需要某一特定立体异构体，优选通过立体有择制备方法合成所述化合物。这些方法使用在对映体上为纯的原料较有利。
一些式(I)化合物也可能以互变异构体形式存在。这样的异构体形式尽管没有在上式中明确表示，但也规定包括在本发明的范围内。例如其中R5为H的式(I)化合物可以相应的互变异构式存在。
本发明还包括本发明有药理活性的化合物的衍生化合物(通常称作“药物前体”)，所述衍生物在体内可降解产生本发明化合物。药物前体在靶受体上的效能通常(但不总是)比其降解产生的化合物的要低。当需要的化合物的化学或物理性质使得服用该化合物有困难或无效时，药物前体就特别有用。例如需要的化合物可能仅能微溶，可能很难被转运穿过粘膜上皮，或可能其血浆半衰期短得不合需要。关于药物前体的进一步论述可参阅Stella，V.J.等“药物前体”，DrugDelivery Systems，1985，第112-176页和Drugs，1985，29，第455-473页。
有药理活性的本发明化合物的药物前体形式通常为式(1)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物，其中的酸基团被酯化或被酰胺化。式-COORx的基团包括在这类酯化的酸基团中，其中Rx为C1-6烷基，苯基或以下基团之一：
酰胺化基团包括式-CONRyRz的基团，其中Ry为H、C1-6烷基、苯基或苄基，而Rz为-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。
含有氨基的本发明化合物可用酮或醛如甲醛衍化形成曼尼希碱。该碱在水溶液中按一级动力学水解。
式(I)化合物通常可按一系列步骤制备，其中各个步骤都为本领域行家所熟知。所述化合物的制备在一个共同提交的申请中公开，通过引用纳入到本文中。式(I)化合物及其衍生物除了用以降低ICP的用途外，在治疗其它组胺H1-和H2-介导的疾病中也有用，特别是对哺乳动物的免疫调节，对抑制过敏和/或炎症反应，对预防和治疗过敏性疾病如鼻炎、荨麻疹、哮喘、过敏反应等和对治疗胃肠病症如溃疡、消化不良、各种回流适应证等有用。因此，本发明还涉及式(I)及其衍生物作为组胺受体拮抗剂在制备用于哺乳动物免疫调节、用于抑制过敏和/或炎症反应、用于预防和治疗过敏性疾病以及胃肠病症的药物中的用途。
本发明的进一方面是提供组胺H1-和/或H2-受体拮抗剂的新用途，特别用于快速降低颅内压(ICP)，特别是升高的ICP，更更特别是严重升高的ICP和/或用于预防由脑损伤导致的ICP升高及继发性局部缺血。最有利的是，组胺H1-和/或H2-受体拮抗剂不会或在最小程度上降低或升高血压。
根据本发明，组胺H1-和/或H2-受体拮抗剂为式(I)化合物及其衍生物或已知的作为本领域公认的一组互不相关的有限药物的组胺H1-和/或H2-受体拮抗剂。
迄今为止，组胺H1-受体拮抗剂常用于哺乳动物的免疫调节和用于抑制过敏和/或炎症反应。组胺H1-受体拮抗剂特别选自阿伐司汀、阿利马嗪、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮司汀、溴非尼拉敏、布克力嗪、卡比沙明、卡瑞司汀、西替立嗪、氯环力嗪、氯苯那敏、桂利嗪、氯马司汀、克立咪唑、氯西律嗪、可乐定、赛克力嗪、赛庚啶、脱羧乙氧基氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、二甲力嗪、苯海拉明、二苯拉林、多西拉敏、伊巴司汀、乙氟利嗪、依匹司汀、非索非那定、羟嗪、酮替酚、左旋卡巴司汀、氯雷他定、美克洛嗪、美喹他嗪、甲地嗪、米安色林、咪唑司汀、尼普拉嗪、诺柏司汀、诺阿司咪唑、奥沙米特、奥索马嗪、芬苯扎胺、非尼拉敏、哌香豆司特、异丙嗪、美匹拉敏、替美司汀、特非拉汀、曲敏帕明、曲吡那敏和曲普立啶及其衍生物和上述任意两个或更多个药物的混合物。
迄今为止，组胺H2-受体拮抗剂常用于患某些胃肠病症如溃疡、消化不良、各种回流适应证等的哺乳动物。组胺H2-受体拮抗剂特别选自雷尼替丁、西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、硫替丁、佐兰替丁(zolantidne)及其衍生物和上述任意两个或更多药物的混合物。
也有组胺受体拮抗剂兼有组胺H1-和/或H2-受体拮抗剂活性，如力坦色林或式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物。
所有的化合物都有明显的ICP降低作用，而下列化合物还显示出对血压降低没有或几乎没有影响：酮替芬、氯环力、异丙嗪、美吡拉敏、苯海拉明、氯苯那敏和佐兰替丁。
利用适合的受体模型研究方法，可用体外研究评估本发明化合物的组胺拮抗剂活性。
体内研究可用于评估本发明化合物的生物活性。为此，已开发出具有临床相关性的大鼠创伤性脑损伤模型(闭合头部损伤模型)，并用以测试本发明化合物(K.Engelborghs等，在改进的闭合头部损伤实验模型中颅内压的短暂变化，
J.Neurosurg.89：796-806，1998；：K.vanRossem等实验性闭合头部损伤后的脑氧合作用，
Adv.Exp.Med.Biol.471：209-215，1999；K.Engelborghs等，在创伤性脑损伤实验模型中受损的大脑血流自体调节，
J.Neurotrauma，17(8)：667-677，2000)。在一项研究中，颅内高压通过兔皮质冷冻损伤来诱发。
本发明组胺受体拮抗剂，包括式(I)化合物和目前已知的组胺H1-、H2-和H1/H2-受体拮抗剂，可配制成各种应用的药物制剂。通常用于系统服药的所有组合物均为本发明合适组合物。为制备本发明的药用组合物，有效量的特定化合物(任选加成盐)作为活性成分与药学上可接受的载体结合成紧密混合物，所述载体可根据预期服用的剂型采用多种形式。这些药物组合物为单位剂型较理想，特别适合口服或胃肠外注射。例如在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何平常使用的药物介质，在制备口服液体制剂如混悬液、糖浆、酏剂、乳剂和溶液时可使用例如水、乙二醇、油类、醇类等；或在制备散剂、丸剂、胶囊剂和片剂时可使用固体载体如淀粉、糖类、白陶土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为服用方便，胶囊和片剂代表了最有利的口服单位剂型，此时显然使用固体药用载体。对胃肠外组合物而言，尽管例如为增加溶解度可能加入其它成分，其载体通常包含至少占大部分的无菌水。注射液例如可用含有盐溶液、葡萄糖溶液或盐溶液和葡萄糖溶液的混合物的载体来制备。注射混悬液也可用合适的液体载体、混悬剂等来制备。还包括预定为使用前可立刻转变为液体制剂的固体制剂。
为服用方便和剂量均一起见，将前述药物组合物配制成单位剂型为非常有利的。文中所述单位剂型是指适合作为单一剂量的在物理上可分离的单位，每个单位含有经计算能产生需要的疗效的预定量的活性成分和必需的药物载体。此类单位剂型的实例为片剂(包括划痕片剂和包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂小包、糯米纸囊剂、栓剂、可注射溶液或混悬液等，及其分隔开的多个单位剂型。为方便快速用药起见，上述药物组合物最优选配制成可注射或可输注的溶液或混悬液。
以下实施例用以说明本发明，但不构成对本发明的限制。
试验部分
在一些化合物中，立体碳原子的绝对立体构型未经实验确证。在这些情况下，分离到的第一个立体异构体指定为“A”，第二个指定为“B”，而没有进一步鉴定实际的立体构型。但是，所述“A”和“B”异构体可被本领域行家采用本领域共知的方法例如X-线衍射法清楚无误地鉴定。
例如，对于化合物嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮，3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基，8种可能的立体异构体定义如下：
在上文和下文中，“DMF”定义为N，N二甲基甲酰胺，“DIPE”定义为二异丙醚，“THF”定义为四氢呋喃，“MIBK”定义为甲基异丁酮，”DIPA”定义为二异丙胺。
A中间体化合物的制备
实施例A1
a)中间体1的制备
使用干躁的玻璃器皿。将(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(0.35mol)和THFp.a.(分子筛)(21)的混合物在N2气流下，在-50℃搅拌。滴加BuLi2.5M/己烷(0.35mol)并将所得混合物在-25℃搅拌30分钟。在-25℃下，滴加1，2-双(苯甲基)-4-哌啶酮(0.35mol)的THF溶液。使所得混合物升温至室温，然后在室温下搅拌过夜，再用水分解所述混合物。蒸去有机溶剂，所得含水浓缩物用CH2Cl2萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)。收集纯化的组分，蒸去溶剂。得到：121g4-(甲氧基亚甲基)-1，2-双(苯甲基)哌啶对映体的混合物(中间体1)(100％)。
b)中间体2的制备
搅拌中间体1(0.35mol)和THF(500ML)的混合物直至完全溶解。加入H2O(900ml)，然后再加入HCl p.a.38％(100ml)。将所得混合物搅拌回流3小时。蒸去有机溶剂，所得含水浓缩物用K2CO3碱化，再用CH2Cl2萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集纯化的部分，蒸去溶剂。得到：81g 1，2-双(苯甲基)-4-哌啶甲醛对映体的混合物(中间体2)(79％)。
c)中间体3的制备
将DIPA(0.33mol)和THFp.a.(用分子筛预先干燥)(21)的混合物在N2气流下在-78℃搅拌。滴加BuLi2.5M/己烷(0.276mol)。将所得混合物在-78℃搅拌15分钟。滴加1-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑(0.276mol)的THF溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。滴加中间体2(0.276mol)的THF溶液，将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使它升温至室温，在室温下搅拌过夜，再用水分解所述混合物。蒸去有机溶剂，所得含水浓缩物用CH2Cl2萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5至90/10)。收集纯化的部分，蒸去溶剂。得到：113g α-[1，2-双(苯甲基)-4-哌啶基]-1-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-2-甲醇(中间体3)(79％)。
d)中间体4的制备
将中间体3(0.22mol)和三氟甲磺酸(750ml)的混合物在110℃下搅拌7小时。将所述混合物冷却，倒进冰块中，，用50％NaOH碱化，再用CH2Cl2萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸去溶剂。所得残余物在CH3CN中结晶，过滤所述混合物。沉淀和滤液分别用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5至95/5)。收集纯化的4个部分，蒸去溶剂。所得残余物在CH3CN中结晶。将所得沉淀过滤并干燥。得到：16g部分1[(2α，4β)(A)]-6-[1，2-双(苯甲基)-4-哌啶基]-11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂(中间体4)(14.6％)、19.5g部分2[(2α，4β(B))]-6-[1，2-双(苯甲基)-4-哌啶基]-11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂(17.8％)、8.66g部分3[(2α，4α)(A)]-6-[1，2-双(苯甲基)-4-哌啶基-11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂(7.9％)和7.74g部分4[(2α，4α)(B))]-6-[1，2-双(苯甲基)-4-哌啶基]-11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂(8.9％)。
e)中间体5的制备
以10％(1g)Pd/C为催化剂，将中间体4(0.0305mol)和甲醇(150ml)的混合物在50℃下氢化过夜。摄取H2(1当量)之后，滤去催化剂并蒸发滤液。所得残余物在CH3CN中结晶，将沉淀过滤并干燥。得到：11.66g[(2α，4β)(A)]-11，12-二氢-6-[2-(苯甲基)-4-哌啶基]-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂(中间体5)(94％)。
实施例A2
a)中间体6的制备
使用干躁的玻璃器皿。DIPA(0.22mol)和THF p.a.(用分子筛预先干燥)(1400ml)的混合物在N2气流下在-70℃搅拌。滴加BuLi2.5M(0.185mol)并将所得混合物在-70℃下搅拌15分钟。在-70℃下滴加1-(苯甲基)-1H-苯并咪唑(0.185mol)溶于THF的溶液，并将所得混合物在-70℃下搅拌1小时。在-70℃下滴加中间体2(0.185mol)溶于THF的溶液。将所得混合物在-70℃下搅拌1小时，然后将温度缓慢升至室温，在室温下搅拌过夜，再用水分解所述混合物。蒸去有机溶剂。含水浓缩物用CH2Cl2萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸去溶剂。将所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯化的部分并蒸去溶剂。得到：91g中间体6(98％)。
b)中间体7的制备
将中间体6(0.18mol)和三氟甲磺酸(700ml)的混合物在N2气流下在120℃搅拌18小时。将该混合物冷却，倒进冰块中，用50％NaOH碱化，再用CH2Cl2萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸去溶剂。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集纯化的部分并蒸去溶剂。得到：40g中间体7(46％)。
c)中间体8的制备
和中间体9的制备
以10％(2g)Pd/C为催化剂，将中间体7(0.081mol)和甲醇(200ml)的混合物在50℃下氢化。摄取H2(1当量)之后，滤去催化剂并蒸发滤液。将此组分用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集两个纯化的部分并蒸去溶剂。得到部分1和12.5g中间体9(顺式异构体)(36％)。将部分1在CH3CN中结晶，将沉淀过滤并干燥。得到：4.44g的中间体8(14％)[(2α，4β)](A)-外消旋物。
实施例A3
a)中间体10的制备
将DIPA(0.1mol)和THF(100ml)的混合物在N2气流下搅拌，使所述混合物冷却至-70℃并分批加入BuLi 2.5M/己烷(40ml)。使温度升至-30℃，同时搅拌10分钟。将所得混合物冷却至-70℃。在此温度下，滴加1-(苯乙基)-1H-苯并咪唑(0.1mol)的THF(50ml)溶液，将所得混合物在-70℃下搅拌2小时。滴加4-甲酰-1-哌啶羧酸乙酯(0.1mol)并将所得混合物在-70℃下搅拌30分钟。将所述混合物升温至室温，继续搅拌30分钟。所述混合物用水分解，然后蒸发。将所得残余物在水中搅拌，用CH2Cl2萃取此混合物。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸去溶剂。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯化的部分并蒸去溶剂。得到：38g 4-[羟基[1-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体10)。
b)中间体11的制备
将中间体10(0.011mol)和MnO2(15g)于CH2Cl2(150ml)的混合物在室温下搅拌过夜。用代卡利特(dicalite)滤去MnO2。用相同量的所述混合物将以上反应重复一次。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用代卡利特(dicalite)滤去MnO2。蒸发滤液。得到4.5g 4-[[1-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯](中间体11)。
c)中间体12的制备
将中间体11(0.011mol)和48％HBr(水溶液，25ml)的混合物在80℃下搅拌10小时。蒸去溶剂。所得残余物在沸腾的2-丙醇中搅拌，放冷，所得沉淀过滤并干燥。取(1g)样品在乙醇中重结晶。过滤得到结晶并干燥。得到：0.5g[1-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氢溴化物(中间体12)(mp.261.9℃)。
d)中间体13的制备
在N2气下搅拌三氟甲磺酸(150ml)。分批加入中间体12(0.1mol)并将所得反应混合物在100℃下(N2气流)搅拌20小时。将所述反应混合物冷却，倒进冰块(1kg)中，并用50％NaOH中和所得混合物。用CH2Cl2萃取此混合物，生成沉淀。分离有机层。将沉淀过滤并在CH3CN中重结晶。将结晶过滤并再次在CH3CN中重结晶。将结晶过滤并干躁。得到：3.0g的11，12-二氢-6-(4-亚哌啶基)-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂.三氟甲磺酸盐(2∶3)。将分离的有机层液体与结晶母液合并，干躁，过滤并蒸去溶剂。将所得残余物(37g)溶于水/乙醇，用50％NaOH碱化并用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸去溶剂。所得残余物在2-丙酮/DIPE中搅拌，然后过滤并干燥。得到：16.2g 11，12-二氢-6-(4-亚哌啶基)-6H-苯咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂(中间体13)(mp.180.3℃)。
实施例A4
a)中间体14的制备
使用干燥玻璃器皿。将DIPA(1.1mol)和THF p.a.(预先用分子筛干燥)(3000ml)的混合物在N2气流下在-78℃搅拌。在-70℃下滴加BuLi 1.5M/己烷(1.05mol)，将所得混合物在-70℃下搅拌20分钟。在-78℃下滴加1-(苯乙基)-1H-苯并咪唑(1mol)溶于THF的溶液，并将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。在-70℃下滴加4-乙基1-(1，1-二甲基)1，4-哌啶二羧酸盐(1.1mol)溶于THF的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升至室温，在室温下搅拌过夜，再用水分解所述混合物。蒸去有机溶剂。所得含水浓缩物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸去溶剂。所得残余物在CH3CN中结晶。将所得沉淀过滤并干燥。得到：350g中间体14(81％)。
b)中间体15的制备
在N2气氛下反应。将甲基氯化镁(0.0165mol；8.2ml，2.0M/THF)滴加到中间体14(0.0150mol)的THF(90ml)溶液中，在室温下搅拌。将所得反应混合物搅拌2小时，再加入水。蒸去有机溶剂，所得含水浓缩物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸去溶剂。将所得残余物(6g)在CH3CN中结晶。将所得沉淀过滤并干燥。得到：4.3g中间体15(64％)。
c)中间体16的制备
室温下，将中间体15(0.0076mol)和三氟甲磺酸(29ml)的混合物搅拌48小时。将所得反应混合物加入水中。将所述混合物用K2CO3碱化。水层用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥、过滤并蒸去溶剂。将所得残余物用短的、开口的硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯化的部分并蒸去溶剂。得到：2g中间体16(79％)。
实施例A5
a)中间体17的制备
在N2气氛下反应。将苯基氯化镁(0.0440mol)加入中间体14(0.0400mol)的THF(200ml)溶液中，在室温下搅拌。将所得反应混合物搅拌1小时，再加入水。蒸去有机溶剂，将所得含水浓缩物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥、过滤并蒸去溶剂。将此残余物与用类似方式得到的残余物合并，将它们全部(20g)在CH3CN中结晶。将所得沉淀过滤并干燥。得到：20g的中间体17(98％)。
b)中间体18的制备
将中间体17(0.0360mol)和三氟甲磺酸(120ml)的混合物从0℃至室温搅拌24小时。将所得反应混合物加入水中。此混合物用50％NaOH碱化，然后用CH2Cl2萃取。碱分离的有机层干燥、过滤并蒸去溶剂。所得残余物在CH3CN中结晶，过滤，然后用短的、开口的硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯化的部分并蒸去溶剂。得到：11g中间体18(78％)。(mp.270.7℃)
实施例A6
a)中间体19的制备
1-(2-苯基乙烯基)-1H-苯并咪唑(0.04mol)和THF(100ml)的混合物在N2气流下搅拌并冷至-70℃。在-70℃下滴加BuLi 2.5M/己烷(0.04mol)，继续在-70℃下搅拌30分钟。滴加4-乙基1-(1，1-二甲基乙基)-1，4-哌啶二羧酸酯(0.04mol)的THF溶液，并将所得混合物在-70℃搅拌1小时。使温度升至室温，用水分解所述混合物，然后用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸去溶剂。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3CN97/3至94/6)。收集两个洗脱部分并蒸去溶剂。将第二部分残余物在DIPE/CH3CN中结晶。将所得结晶过滤并干燥。得到：7.0g(1，1-二甲基乙基)(Z)-4-[[1-(2-苯基乙烯基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸酯(41％)(中间体19)。(mp.155.8℃)
b)中间体20的制备
将中间体19(0.043mol)和三氟乙酸(130ml)的混合物在室温下搅拌1/2小时。将所得反应混合物加入乙醚中。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并干燥。得到：18g(Z)-[1-(2-苯基乙烯基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮.三氟乙酸盐(1∶1)(中间体20)(94.0％)。(mp.202.2℃)
c)中间体21的制备
将中间体20(0.0276mol)、AlCl3(0.187mol)和NaCl(0.187mol)的混合物在150℃(熔化)搅拌1小时。将所得反应混合物用冰、水和50％NaOH的混合物分解。将所述混合物用二氯甲烷萃取，将有机层分离、干燥、过滤和蒸发。所得残余物(4.3g)通过玻璃过滤器中的硅胶纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯化部分并蒸去溶剂。将所得残余物在乙醇中转化为(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)。将所得盐过滤、干燥。得到：1.8g 6-(4-亚哌啶基)-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂.(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)(13.4％)(中间体21)。(mp.229.4℃)
实施例A7
a)中间体22的制备
将2-胺-1H-苯并咪唑(0.04mol)、3-乙酰基二氢-2(3H)-呋喃酮(0.53mol)和4-甲基苯磺酸(4g)混合物的二甲苯(930ml)溶液搅拌回流过夜，然后冷却。将所得沉淀过滤，再在H2O(200ml)、Na2CO3(5g)和CH2Cl2(500ml)中搅拌。将所得沉淀过滤，在CH3OH中煮沸，过滤，然后干燥。得到：47.4g 3-(2-羟乙基)-2-甲基-嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮(中间体22)。
b)中间体23的制备
将中间体22(0.025mol)和K2CO3 p.a.(0.03mol)混合物的DMF(70ml)溶液在50℃下搅拌。滴加甲基碘(0.03mol)。将所得混合物在50℃下搅拌4小时，然后冷却。蒸去溶剂。将所得残余物在CH3OH中煮沸。将所得沉淀过滤并干燥。将所得残余物用硅胶HPLC纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集两个纯化的部分并蒸去溶剂。得到：2.08g 3-(2-羟乙基)-2，10-二甲基-嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮(中间体23)。
c)中间体24的制备
将中间体23(0.02mol)和SOCl2(0.06mol)混合物的CHCl3(50ml)的溶液搅拌回流4小时，然后冷却。加入H2O。所得混合物用K2CO3碱化并使其分层。水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸去溶剂。所得残余物在CH3CN中结晶。将所得沉淀过滤、干燥。得到：3.44g中间体24。
B.最终化合物的制备
实施例B1
化合物1的制备
和化合物2的制备
表1：
表2：
表3：
表4：
表5：
表6：
表7：
表8：
C.药理实施例
C1.组胺H1-和H2-拮抗剂活性体外检测。
为了解所选择的化合物的放射性配体结合性，利用富集特定受
体即
H1-或H2-受体的组织标本进行体外放射性受体结合性研究。对于组胺H1-受体，使用的组织为被人组胺H1-受体永久转染的CHO-细胞。只用苯海拉明测试过豚鼠的大脑皮层细胞。被测化合物对[3H]吡拉敏的竞争性抑制是这样进行研究的：将低(nM)浓度放射性配体和少量组织标本样品(0.2-5ml；1-5mg组织)在缓冲介质；和各种浓度的溶于DMSO所述化合物中温育，所述化合物的浓度应在从抑制曲线得出的pIC50值周围跨越至少4个数量级。组胺H2-拮抗活性的测试方法与H1-拮抗剂的基本相同但使用的是豚鼠纹状体细胞和0.1nM浓度的[125I]APT作为放射性配体。温育在在22℃下进行150分钟。
本发明的所有化合物均显示出pIC50值为5或更高的组胺H1-拮抗剂活性。其中有几个化合物显示出pIC50值为6或更高的组胺H1-拮抗剂活性。这些化合物列在表9中。还发现，市售的典型组胺H1-拮抗剂(苯海拉明)的组胺H1-拮抗活性只比本发明的大多数化合物的略高还发现，市售H2-拮抗剂(雷尼替丁和西米替丁)的组胺H2-活性在本发明化合物的H2-活性范围内(中等水平)。也选择表9中的化合物(包括市售化合物)进行体内试验以测试其降低ICP的能力。
表9：组胺H1-和H2-拮抗剂活性受体模型筛选结果：
| 化合物序号 | H1-拮抗剂活性(pIC50) | H2-拮抗剂活性(pIC50) |
| 14 | 7.6 | |
| 94 | 7.0 | |
| 104 | 7.0 | |
| 46 | 6.9 | |
| 110 | 6.9 | |
| 1(同时进行体内测试) | 6.7 | 6.0 |
| 6 | 6.7 | |
| 23 | 6.7 | |
| 78 | 6.7 | |
| 81 | 6.7 | |
| 82 | 6.7 | |
| 50 | 6.6 | |
| 55 | 6.6 | |
| 87 | 6.6 | |
| 12 | 6.5 | |
| 13 | 6.5 | |
| 15(同时进行体内测试) | 6.5 | |
| 45(同时进存体内测试) | 6.5 | |
| 48 | 6.5 | |
| 49 | 6.5 | |
| 53 | 6.5 | |
| 54 | 6.5 | |
| 83 | 6.5 | |
| 88 | 6.5 | |
| 20 | 6.4 | |
| 32(同时进行体内测试) | 6.4 |
| 化合物序号 | H1-拮抗剂活性(pIC50) | H2-拮抗剂活性(pIC50) |
| 47(同时进行体内测试) | 6.4 | |
| 57 | 6.4 | |
| 58 | 6.4 | |
| 105 | 6.4 | |
| 29 | 6.3 | |
| 51 | 6.3 | |
| 84 | 6.3 | |
| 171(同时进行体内测试) | 6.2 | |
| 27 | 6.2 | |
| 37 | 6.2 | |
| 2(同时进行体内测试) | 6.1 | |
| 30(同时进行体内测试) | 6.1 | |
| 35 | 6.1 | |
| 56 | 6.1 | |
| 89 | 6.1 | |
| 90 | 6.1 | |
| 9(同时进行体内测试) | 6.0 | |
| 31 | 6.0 | |
| 41 | 6.0 | |
| 44(同时进行体内测试) | 6.0 | |
| 102 | 6.0 | |
| 雷尼替丁(同时进行体内测试) | - | 5.5 |
| 西米替丁 | - | 5.9 |
| 苯海拉明(同时进行体内测试) | 7.2 | - |
C2.体内药理学试验
闭合头部损伤(CHI)模型
将与临床相关的大鼠创伤性脑损伤模型用于测试本发明化合物和市售化合物。所述模型模拟了几个创伤性脑损伤临床特征，如增高的ICP、降低的大脑输注压、包括弥散性轴突损伤在内的形态改变、神经元坏死及挫伤、大脑血流自体调节损伤及脑氧合作用减退，用以筛选具有ICP-降低效果的药物。在被tereotaxically放在安装在4个弹簧上的台面上、被插管且用异氟烷麻醉(1.5％异氟烷、30％O2和70％N2O的混合物)的Sprague-Dawley大鼠(380-400g)中引导创伤。将用直径9mm的硅盘保护的400g钢圆柱体从70cm或50cm(分别对应“严重的”和“中等的”头部损伤)的高度坠落到无保护的大鼠脑壳上。受撞击部位居于前囟和lamda之间。用Codman微传感探头插入顶骨皮层记录ICP。在严重的和中等的头部损伤中，创伤产生后ICP立即升高并持续升高几天。严重的头部损伤模型用于评估创伤后即刻的快速药效(筛选方法)。在观察到大鼠存活和从麻醉中苏醒的情况下，应用中等的头部损伤模型。在所述药理研究中包括了病理ICP在12.5至35mm Hg之间的动物。ICP、平均动脉血压(MABP)和大脑输注压CPP(＝MABP-CPP)的变化以试验开始时的初始值的百分比表示。
本发明化合物的筛选方法
以1周时间为试验周期，将由3只大鼠为一组组成的4个试验组与3只用盐水处理的大鼠进行比较。因为常规统计方法需要较大的动物样本量，故使用序贯法。在不同阶段使用序贯法。在每一阶段，选择的一组动物越均一越好。把药品或盐水随机分配给试验动物。所述筛选方法允许不接受所述药物，也允许接受认为所述药物具有活性或在下一个阶段使用新的一组动物继续试验。假如已知必须检测的活性的生物相关水平，则预期的假阳性和假阴性结果部分是已知的和确定的。应用序贯双样本分组秩和检验。在每个阶段具有相对较小数量的动物样本的三阶段序贯设计证明最佳。尽管个别数据存在变异性，该方法却一贯接受参考试验如甘露醇为有活性的，而尽管对照没有活性作用。临床上相关的甘露醇i.v.剂量(3g 45分钟药程)始终降低ICP(平均降幅约20％)。
表10：筛选方法的结果
| 治疗 (1) | Delta％(2) | 结论(3) |
| 化合物9化合物15化合物17化合物30化合物32化合物44化合物45化合物47CD10％CD10％+3H2TCD20％CD20％+HCl甘露醇1甘露醇2甘露醇3甘露醇4甘露醇5 | -12.4-23.3-8.9-9.3-13.9-14.8-13.1-12.05.110.019.12.4-21.7-22.1-13.0-19.3-19.9 | 有活性有活性有活性有活性有活性有活性有活性有活性无活性无活性无活性无活性有活性有活性有活性有活性有活性 |
(1)1分钟内一次性注射试验化合物1mg/kg，随后输注所述化合物，速度为0.5mg/kg/min，持续输注时间为44分钟；1分钟内注射0.4ml溶剂，其后输注溶剂，速度为0.2ml/min，时间为44分钟；输注甘露醇67mg/kg/min，输注持续时间为45分钟。
(2)Delta％：在治疗期间，ICP相对于基础值的平均变化率。
(3)结论：基于序贯统计评估。
CD＝羟丙基-β-环糊精溶剂
H2T＝酒石酸溶剂
甘露醇1-5：在单独测试中5次评价甘露醇(阳性对照组)。每次测试的结果已作说明。
进一步的研究
表11显示在大鼠严重CHI后治疗期间记录到的一些相关生理学变量的变化。从严重头部损伤20分钟后开始治疗，用10分钟药程，速度0.5mg/kg/min给药，然后用50分钟药程，速度0.1mg/kg/min给药。
表11：在大鼠严重CHI后治疗期间相关生理学变量的变化
| 溶剂(n＝10) | 化合物1(n＝10) | 化合物2(n＝10) | 外消旋物(化合物1和化合物2)(n＝10) | |
| ICP(％)MABP(％)CPP(％)ETCO2(％)心率(％)呼吸频率(％) | 1.6(-9.4；11.1)-1.2(-2.7；3.7)-1.3(-8.0；5.8)8.0(-1.2；12.9)-2.7(-5.4；3.9)3.6(-4.3；11.8) | -15.3(-20.0；-9.5)*18.8(-2.0；31.0)*24.2(0.9；43.6)*-4.4(-8.9；2.3)*-9.6(-21.8；0.7)6.6(-1.3；14.6) | -15.4(-22.6；-11.5)*-3.6(-11.9-1.5)-1.9(-8.9；0.4)2.2(-0.8；8.4)-4.1(-11.4；1.9)5.3(-3.3；13.6) | -19.1(-24.9；-10.8)*0.6(-5.1；8.5)7.5(-2.4；15.5)2.4(-7.8；3.8)5.6(-11.7；0.4)9.6(3.0；14.8) |
在整个治疗期间的平均变化，以初始值的％变化表示数值为中值(95％C.I.)。
*＝与溶剂组有显著性差异(p＜0.05，Dunnett′s检验)
溶剂：10％羟丙基-β-环糊精、酒石酸、NaOH和无热原的甘露醇水溶液；pH＝4；克分子渗透压浓度为312-314mOsm/kg；化合物浓度为2mg/ml。
化合物：嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮，3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)水合物(1∶1)
化合物1：(B)[(2α，4β)(A)]
化合物2：(A)[(2α，4β)(A)]
外消旋物(化合物1和化合物2：)：(2α，4β)(A)，即化合物1和化合物2的外消旋混合物
ICP：颅内压
MABP：平均动脉血压
CPP：大脑输注压
ETCO2：呼吸末CO2
当化合物2以0.1mg/kg.min连续输注时，其对MABP的显著影响变的很不明显。在这种情况下，不存在血压的峰值，也观察不到超过20％的MABP增高(在输注结束时MABP增高的中值为9％，n＝6)。在此剂量下的ICP最大降幅可与输注之前药程超过10分钟的5mg/kg“负荷剂量”所产生的降幅相比，但获得此效果所需用的时间较长(中值：30分钟)。
雷尼替丁和苯海拉明对ICP的影响
给遭受严重头部损伤的CHI模型大鼠以2mg/kg/min速度，6分钟药程输注雷尼替丁。溶剂(NaCl+H2T)以相同速率输注。每组中有6只大鼠参加了试验。观察到雷尼替丁组产生出大于溶剂对照组的具统计显著性的ICP降幅(降幅为7.7％对0.5％，在p＝0.013显著)。降低的百分比以实验开始时和输注结束时记录到的ICP的％变化率计算。没有观察到血压有显著变化。
给遭受严重头部损伤的CHI模型大鼠以10分钟药程、1mg/kg/min速度输注苯海拉明。三只大鼠参加了试验。观测到苯海拉明产生34％的ICP降幅，而对血压无显著的影响。
使用激动剂的比较实验
为了进行比较，还给非创伤大鼠输注两个市售的H2-激动剂(dimaprit和英普咪定)进行试验，dimaprit以0.5mg/kg/min剂量10分钟药程给药；英普咪定给药速度增至3.75mg/kg/小时。没有观察到任何效果。当dimaprit给药速度升至2mg/kg/min 10分钟药程给药，而英普咪定以0.5mg/kg食团给药时，观测到血压和ICP下降，但治疗结束后又得以恢复。
因此得出结论，组胺H1-和/或H2-受体拮抗剂显示出降低ICP的效果，与此同时对血压几乎没有显著作用。
用市售H1-和H2-拮抗剂进行的实验
以0.5mg/kg/min速度，用10分钟药程给遭受严重头部损伤的CHI-模型大鼠输注多种市售H1-和H2-拮抗剂。溶剂(NaCl+H2T)以同样速率输注。每组有6只大鼠参加了试验。前15分钟ICP和BP的表现结果总结于表12中。
表12：市售H1-和H2-拮抗剂的效果。
| 化合物 | 对ICP的影响 | 对血压的影响 |
| 溶剂 | 0 | 0 |
| 环糊精 | - | + |
| 阿利马嗪 | - | - |
| 安他唑啉 | -- | -- |
| 溴苯那敏 | - | -- |
| 氯环力嗪 | - | 0 |
| 氯苯那敏 | - | + |
| 氯马司汀 | - | -- |
| 克立咪唑 | - | - |
| 赛庚啶 | -- | -- |
| 二甲茚定 | - | + |
| 苯海拉明 | -- | 0 |
| 二苯拉林 | - | -/0 |
| 羟嗪 | - | 0 |
| 酮替芬 | -- | 0 |
| 氯雷他定 | - | + |
| 尼普拉嗪 | -- | -- |
| 奥沙米特 | - | - |
| 非尼拉敏 | -- | - |
| 异丙嗪 | - | + |
| 美吡拉敏(参见图5) | -- | 0 |
| 利坦色林 | -- | - |
| 硫替丁 | -- | -/0 |
| 佐兰替丁 | - | 0 |
0：无效果；-：降低；--：大幅降低；+：增加
化合物1的剂量反应
对以10分钟药程给CHI模型大鼠输注不同剂量(0.125、0.25、0.5、1和2mg/kg/min)化合物1的效果的完全随机盲法试验的结果表明：在治疗期间，化合物1引起持续且依赖剂量的ICP降低(图1)。从1mg/kg/min的速度起，化合物1试验组产生出比溶剂对照组大的具有统计显著性的ICP降低。输注后的10分钟时间内，仍保持高度显著且依赖剂量的对ICP的影响(图2)。
化合物2、化合物1和外消旋物(化合物1和化合物2)对脑血红蛋白
浓度和氧合作用的影响
对“在活体内”的大鼠脑进行近红外光谱(NIRS)检测可以非入侵方式定量脑血红蛋白的氧饱和(HbSat)及总脑血红蛋白浓度([HbTot])。后者为衡量大脑血流量(CBV)的一个量度。还可监测组织氧合作用指针即线粒体酶-细胞色素氧化酶(CytOx)氧化还原状态的变化。
中等脑损伤24小时后，按10分钟药程以0.5mg/kg.min静脉给药，其后45分钟药程以0.1mg/kg.min给药输注化合物2、1和外消旋物(化合物1和化合物2)，结果显示它们对[HbTot]没有显著影响。只有化合物2引起小的但具有统计显著性的HbSat降低。化合物1和外消旋物(化合物1和化合物2)不影响HbSat。在所使用的剂量下，所有化合物对CytOx的氧化还原状态均无影响。这些结果表明，在采用的实验条件下，对大脑血管的血管收缩作用即使存在也是有限的，而组织的氧合作用不受妨害。
麻醉对化合物2作用的影响
中等创伤24小时后，用不同的麻醉剂(异氟烷、水合氯醛、戊巴比妥)对化合物2的治疗效果(用30分钟药程以剂量0.1mg/kg.min静脉输注)进行研究。用水合氯醛(400mg/kg i.p)作麻醉剂时，ICP减至初值的75％，而MABP逐渐增加至初值的110％(中值，n＝6)。这些效果可与用异氟烷麻醉时观察到的效果相较。使用戊巴比妥(60mg/kgi.p.)麻醉时，化合物2输注结束后产生显著的MABP逐渐增加，最高增至初始值的141％，而ICP减至初始值的64％(中值，n＝6)。这些结果表明在不同的麻醉类型下可观察到相同的对ICP和MABP的影响方式。所述化合物在戊巴比妥麻醉下显著降低ICP的这个事实是很重要的，因为巴比妥类经常用于创伤性脑损伤患者。巴比妥类也能降低ICP，因此与所述化合物一起可获得重要的附加效果。
重复使用化合物1和甘露醇对受创伤大鼠的升高的ICP的影响
化合物1以药程10分钟，1mg/kg/min静脉注射，间隔20分钟给药2次，首次给药在严重头部损伤发生后20分钟开始。
甘露醇按与化合物1相同的时间期限以0.125g/kg/min静脉给药，对照动物仅给予溶剂(含10％HP-β-CD，pH4)。化合物1的输注导致ICP快速降低(图3)。每次输注结束后，该效果得以增强。化合物1给药期间血压下降，但给药结束后血压复原。这与甘露醇形成对照，甘露醇每次输注期间ICP降低而血压升高，每次治疗结束后血压随即下降。只在用化合物1治疗的动物可观察到血压和ICP变化明显不相关。相反，用甘露醇治疗的动物显示出或多或少的血压和颅内压并行变化。这表明化合物1的药理效应与甘露醇不同。
化合物1对冷冻损伤引导的兔ICP升高的影响
在成年兔引导冷冻损伤以获得由组织水肿引发的病态ICP。将一条8mm不锈钢棒按预定的坐标放在被深度麻醉的兔子的暴露的脑壳上，用液氮冷冻10分钟。一天之后，将动物重新麻醉，按大鼠试验同样的方法连续地记录ICP和血压。15分钟的稳定期后，化合物1按2mg/kg/min，10分钟药程输注；溶剂按2ml/分钟，10分钟药程输注(含10％HP-β-CD，pH4临床前配方)。
在化合物1输注期间，血压下降，而尽管ICP没有立即降低，在用溶剂治疗的动物中观察到的ICP升高趋于被拮抗(图4)。当药物输注结束后，血压返回到初始值并可以看到明显的ICP降低，所述降低在整个记录期间一直持续。
这些结果表明，所述化合物也能在非啮齿类动物中和在非闭合头部损伤的病理状况下降低ICP。
化合物1对非创伤动物ICP的影响。
大鼠
在麻醉的无创伤大鼠上测试了化合物2、化合物1及外消旋物(化合物2和化合物1)对ICP、MABP和CPP的影响。给所述大鼠静脉注射与创伤大鼠相同剂量的所述化合物(0.5mg/kg/min，10分钟药程，随后0.1mg/kg/min，50分钟药程)。其结果与创伤动物试验结果相比。
结论
在创伤动物、冷冻损伤动物及非创伤动物中获得的结果表明，所述化合物在各种病症中，甚至在正常状况下都具有活性。它们的应用范围可能包括其中存在颅内高压的各种病症。
Claims (24)
1.一种用作组胺H1-和/或H2-拮抗剂的以下通式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物，
其中：
m为1或2；
n为0、1或2；
a、b、c独立为单键或双键；
X为共价键；或其中一个或多个-CH2-基团可任选被-O-、-S-、-CO-或NR7-置换的C1-6链烷二基的二价基团，在NR7-中：R7为氢、烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、甲酰基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷氧基羰基或烷基羰基氧基烷氧基烷基；
Y为二价C1-4链烷二基或C2-4链烯二基；
Z为N，此时a为双键而b为单键；或为N-R7，此时a为单键而b为双键，R7定义如上；
R1、R2独立为氢、羟基、烷基、烷氧基、Ar、Ar-烷基、二(Ar-)烷基、Het或Het-烷基；
-A-B-独立为下式所示的二价基团
-E-CR8＝CR8- (a-1)；
-CR8＝CR8-E- (a-2)；
-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (a-3)；
其中
R8分别独立为氢、卤基、羟基、烷基或烷氧基；
E为式-O-、-S-或-NR7-的二价基团，其中R7定义如上；
-C-D-独立为下式所示的二价基团：
-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (b-1)；
-N＝CR8-CR8＝CR8- (b-2)；
-CR8＝N-CR8＝CR8- (b-3)；
-CR8＝CR8-N＝CR8- (b-4)；
-CR8＝CR8-CR8＝N- (b-5)；
其中R8定义如上；
R3为氢、卤基、羟基、烷基、烷氧基、Ar、Ar-烷基、二(Ar-)烷基、Het或Het-烷基；
R4为氢、烷基、氨基、烷基氨基、Ar-氨基、Het-氨基、烷基羰基氨基、Ar-羰基氨基、Het-羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、Ar-氨基羰基氨基、Het-氨基羰基氨基、烷氧基烷基氨基、Ar-氧基烷基氨基或Het-氧基烷基氨基；
R5为氢或烷基；
或R4和R5一起可形成下式所示的二价基团：
-M-CR9＝CR10- (c-1)；
-CR10＝CR9-M- (c-2)；
-M-CR9R8-CR10R8- (c-3)；
-CR10R8-CR9R8-M- (c-4)；
-CR8＝N-NR7- (c-5)；
-NR7-N＝CR8- (c-6)；
-CR8＝CR9-CR10＝CR8- (c-7)；
-CR8R8-CR9R8-CR10R8-M- (c-8)；
-M-CR10R8-CR9R8-CR8R8- (c-9)；
-CR8R8-CR8＝N-NR7- (c-10)
-NR7-N＝CR8-CR8R8- (c-11)；
其中
R7和R8定义如上；
R9、R10独立为氢、烷基、卤基、卤代烷基；
或R9和R10一起可形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的二价基团；和
M为式-CH2-、-O-、-S-或-NR7-的二价基团，其中R7定义如上；
Ar为选自萘基或苯基的碳环，所述萘基或苯基任选被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立选自羟基、卤基、氰基、硝基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基以及一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；
Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基的二环杂环；
每个单环或二环杂环可任选在碳原子上被卤基、羟基、烷基或烷氧基取代；
烷基为含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为含有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为与含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基相链接的含有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被卤基、羟基、烷氧基或氧代基取代；
卤基为选自氟基、氯基、溴基和碘基的取代基；
卤代烷基为含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
2.权利要求1的组胺受体拮抗剂，其特征为，互相独立地，Ar为萘基或苯基，所述各基团任选被1个取代基取代，每个取代基独立选自卤基或烷基，Het为吡啶基、吡嗪基或吲哚基，烷基为甲基、乙基或环己基甲基，卤基为氟基或氯基，而卤代烷基为三氟甲基。
3.权利要求1-2任一项的组胺受体拮抗剂，其特征为-A-B-为式(a-1)或(a-3)的二价基团，其中E为式-O、-S-或其中R7为氢的-NR7-的二价基团，R8为氢，-C-D-为式(b-1)或(b-2)的二价基团，其中R8为氢而Y为式-CH2-、-CH2-CH2-或-CH＝CH-的二价基团。
4.权利要求1-3任一项的组胺受体拮抗剂，其特征为m和n都为1。
5.权利要求1-4任一项的组胺受体拮抗剂，其特征为R1和R2各自独立为氢、烷基、Ar-烷基、Het或Het-烷基。
6.权利要求1-5任一项的组胺受体拮抗剂，其特征为X为式-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-的二价基团。
7.权利要求1-6任一项的组胺受体拮抗剂，其特征为R3为氢或烷基，Z为其中R7为氢或烷基的N-R7，a为单键，b为双键，而R4和R5一起形成式(c-1)、(c-3)、(c-5)、(c-7)、(c-8)或(c-10)的二价基团，其中R7和R8为氢。
8.权利要求7的组胺受体拮抗剂，其特征为R9和R10一起形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的二价基团，其中R8为氢。
9.权利要求1的组胺受体拮抗剂，其特征为所述化合物为3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物。
10.权利要求9的组胺受体拮抗剂的酸加成盐，其特征为所述化合物为3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3][苯并氮杂-6-基)-2-(苯甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-α]苯并咪唑-4(10H)-酮(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)水合物(1∶1)及其立体异构体。
11.权利要求9和10任一项的组胺受体拮抗剂或其酸加成盐，其特征为所述化合物为(A)[(2α，4β)(A]对映体、(B)[(2α，4β)(A)]对映体或它们的混合物。
12.一种化合物，其在体内降解产生权利要求1-11任一项的化合物。
13.权利要求1-12任一项的组胺受体拮抗剂在制备治疗组胺HI-和H2-受体介导的疾病的药物中的用途。
14.权利要求1-12任一项的组胺受体拮抗剂在制备用于哺乳动物免疫调节、抑制过敏和/或炎症反应、治疗和/或预防过敏性疾病以及胃肠道病症的药物中的用途。
15.权利要求1-12任一项的组胺受体拮抗剂在制备用于哺乳动物免疫调节、抑制过敏和/或炎症反应以及治疗胃肠道病症的药物中的用途。
16.组胺受体拮抗剂在制备用于降低哺乳动物颅内压(ICP)的药物中的用途。
17.组胺受体拮抗剂在制备用于降低哺乳动物颅内压(ICP)升高和/或继发性局部缺血的药物中的用途。
18.组胺受体拮抗剂在制备预防哺乳动物颅内压(ICP)升高和/或继发性局部缺血的药物中的用途。
19.组胺受体拮抗剂在制备权利要求17-18任一项的药物中的用途，其特征为哺乳动物颅内压(ICP)升高和/或继发性局部缺血由创伤性和/或非创伤性脑损伤引起。
20.组胺受体拮抗剂在制备权利要求13-19任一项的药物中的用途，其特征为所述组胺受体拮抗剂通过静脉给药。
21.组胺受体拮抗剂在制备权利要求16-20任一项的药物中的用途，其特征为所述组胺受体拮抗剂选自组胺H1-受体拮抗剂、组胺H2-受体拮抗剂和同时具备H1/H2拮抗活性的组胺受体拮抗剂。
22.组胺受体拮抗剂在制备权利要求21的药物中的用途，其特征为组胺拮抗剂选自阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、溴苯那敏、氯环力嗪、氯苯那敏、氯马司汀、克立咪唑、赛庚啶、二甲茚定、苯海拉明、二苯拉林、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、尼普拉嗪、奥沙米特、非尼拉敏、异丙嗪、美吡拉敏、雷尼替丁、力坦色林、硫替丁、佐兰替丁、它们的衍生物及上述任何两种或多种药物的混合物。
23.组胺受体拮抗剂在制备权利要求21的药物中的用途，其特征为组胺拮抗剂选自氯环力嗪、氯苯那敏、苯海拉明、酮替芬、氯雷他定、雷尼替丁、硫替丁、佐兰替丁、它们的衍生物及上述任何两各或多种药物的混合物。
24.组胺受体拮抗剂在制备权利要求16-20任一项的药物中的用途，其特征为所述组胺受体拮抗剂为权利1-12任一项的化合物。
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