ES2303462A1 - Nuevo procedimiento para la preparacion de una forma polimorfica i de olanzapina farmaceuticamente pura. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para obtener la forma I sustancialmente pura de olanzapina, que tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X típico representado por los siguientes espaciados interplanares a: 9, 94, 8, 55, 8, 24, 6, 88, 6, 24, 5, 58, 5, 30, 4, 98, 4,72, 4,83, 4,62, 4,53, 4,46, 4,29, 4,23, 4,08, 3,82, 3,74, 3, 69, 3, 58, 3, 50, 3, 28, 3, 21, 3, 11, 3, 05, 2, 94, 2, 81, 2, 75, 2,76, 2,63, 2,59, que comprende: a) disolver olanzapina en un disolvente orgánico, b) añadir un disolvente alcohólico a dicha disolución a una temperatura superior a 40ºC c) añadir agua a dicha disolución para formar un precipitado, y d) recuperar la forma I sustancialmente pura de olanzapina mediante la filtración y secado de dicho precipitado.
Description
Nuevo procedimiento para la preparación de una
forma polimórfica I de olanzapina farmacéuticamente pura.
Esta invención se refiere a un procedimiento
novedoso para la preparación de una forma polimórfica I de
olanzapina farmacéuticamente pura. Más particularmente, esta
invención se refiere a precipitar la forma I de olanzapina
sustancialmente pura a partir de una disolución que contiene crudo
de olanzapina.
El compuesto
2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
[olanzapina] es útil para tratar pacientes psicóticos y estados de
ansiedad leves. La preparación de olanzapina y sus sales de ácido
que tienen propiedades farmacéuticas, particularmente en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, se ha
descrito en la patente de los EE.UU. número 5,229,382 (denominada a
continuación en el presente documento como la patente '382). Esta
patente no se refiere a ninguna forma cristalina polimórfica
específica de olanzapina.
Olanzapina existe en dos formas polimórficas
importantes, conocidas como forma I y forma II, que pueden
distinguirse mediante difractometría de polvo de rayos X. El
documento EP 733.635 reivindica la forma II de olanzapina y designa
el producto obtenido según el procedimiento descrito anteriormente
en la patente '382 como forma I. También describe la preparación de
la forma II de olanzapina en acetato de etilo. Esta patente añade
además que la forma I anhidra de olanzapina es metaestable y, por
tanto, no es lo bastante adecuada para su uso comercial en
formulaciones farmacéuticas.
Sin embargo, se ha descubierto que la forma I
anhidra de olanzapina es estable y, por tanto, se adapta bien para
su uso comercial en formulaciones farmacéuticas. En consecuencia,
existe una necesidad de un procedimiento para preparar la forma I
de olanzapina libre de impurezas de la forma II. Es deseable
preparar la forma I anhidra de olanzapina sustancialmente pura para
garantizar la uniformidad del producto.
Aunque el ejemplo 1 de la patente '382 describe
un procedimiento para obtener la forma I de olanzapina mediante
recristalización de olanzapina en acetonitrilo, la forma
polimórfica en estos experimentos se caracterizó según su
difracción de polvo de rayos X y mostró que los valores d para este
producto coincidían con los de la forma II de olanzapina
reivindicada en el documento EP 733.635. Por tanto, se deduce que
la recristalización de olanzapina en acetonitrilo produce la forma
II y no la forma I.
El documento WO 02/18390 describe un
procedimiento para la preparación de la forma I de olanzapina
mediante recristalización de olanzapina crudo, olanzapina hidratada
o su forma polimórfica II en cloruro de metileno. Se ha encontrado
que ampliando la duración del procedimiento de cristalización de
olanzapina en cloruro de metileno para producir la forma I
cristalina final suficientemente pura, conduce a la formación del
compuesto contaminante adicional, especialmente durante
calentamiento a la temperatura de reflujo. También la
cristalización repetida en cloruro de metileno conduce solamente a
una acumulación progresiva de la impureza hasta niveles
inaceptables en vista de los requisitos de pureza para los
materiales farmacéuticos.
El documento WO03101997 A1 [equivalente al
documento US 2004/0048854 Al] describe un procedimiento de
preparación de la forma I de olanzapina libre de la impureza de la
forma II. Según esta patente, se purifica olanzapina en un medio
ácido seguido por la extracción con disolventes orgánicos. La
mezcla resultante se basifica entonces en condiciones frías y luego
se extrae utilizando disolventes orgánicos de bajo punto de
ebullición. Además, se describe que un disolvente básico (tal como
tolueno e hidróxido de sodio metanólico) es critico para separar la
forma I de olanzapina.
El documento WO 03/055438 describe un
procedimiento de siembra de una disolución de una disolución
alcohólica con forma I sustancialmente pura, antes de la
cristalización para obtener la forma I como un producto.
Hasta ahora, no ha habido una descripción de la
obtención de la forma I de olanzapina mediante precipitación, que
generalmente es una técnica mucho más simple. Así, los inventores
de la presente solicitud han descubierto un método novedoso para
obtener la forma I de olanzapina sustancialmente pura mediante una
técnica de precipitación.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de la forma I de olanzapina
sustancialmente pura. La forma polimórfica I en el presente
documento representa la forma I según se define en los documentos
EP 733.635 y W096/30375. El difractograma de rayos X de esta forma
polimórfica muestra las distancias interplanares d características
(en ángstroms): 9,94, 8,55, 8,24, 6,88, 6,24, 5, 58, 5, 30, 4, 98,
4, 83, 4, 72, 4, 62, 4, 53, 4, 46, 4, 29, 4, 23, 4,08, 3,82, 3,74,
3,69, 3,58, 3,50, 3,33, 3,28, 3,21, 3,11, 3,05, 2,94, 2,81, 2,75,
2,65, 2,63, 2,59.
El objeto de la presente invención es
desarrollar un nuevo procedimiento para la preparación de la forma
I de olanzapina sustancialmente pura.
Otro objeto de la presente invención es
desarrollar un nuevo procedimiento para la preparación de la forma
I de olanzapina sustancialmente pura mediante una técnica de
precipitación. La forma I preparada mediante la presente invención
también tiene un color y estabilidad térmica satisfactorios para su
uso en una forma de dosificación farmacéutica sólida.
Con el fin de lograr dicho objeto, la presente
invención proporciona un procedimiento para convertir crudo de
olanzapina en la forma I de olanzapina sustancialmente pura
mediante una técnica de precipitación. El procedimiento supone
disolver crudo de olanzapina en un disolvente miscible con agua, y
añadir agua a la disolución para precipitar el producto.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para convertir olanzapina crudo en la forma I
sustancialmente pura de olanzapina que comprende:
- a)
- disolver olanzapina crudo en un disolvente,
- b)
- añadir agua para precipitar el producto, y
- c)
- recuperar la forma I de olanzapina sustancialmente pura mediante la filtración del precipitado y el secado de dicho precipitado.
El disolvente utilizado para disolver la
olanzapina cruda es DMSO [dimetilsulfóxido]. Otros disolventes que
se han utilizado son: DMF [dimetilformamida] y THF
[tetrahidrofurano].
La temperatura a la que se añade el agua es de
40°C - 50°C, más preferiblemente a 50°C. Se añade un disolvente
alcohólico a la disolución cruda de olanzapina a una temperatura de
40°C - 50°C, antes de la adición del agua. Los disolventes
alcohólicos utilizados son metanol y etanol. El producto de
reacción se aísla mediante técnicas conocidas tales como filtración
o centrifugación. La forma I pura de olanzapina se recupera
mediante el aislamiento y el secado del precipitado. El secado del
producto se lleva a cabo a una temperatura de 50°C - 70°C.
El compuesto
2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
[olanzapina] es útil para tratar pacientes psicóticos y estados de
ansiedad leves.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"sustancialmente puro" se refiere a olanzapina asociada con
menos del 5% de la forma II, más preferiblemente menos de
aproximadamente el 1% de la forma II. Además, la forma I
"sustancialmente pura" contendrá menos del 0,5% de sustancias
relacionadas, en la que "sustancias relacionadas" se refiere a
impurezas químicas no deseadas o disolvente orgánico residual.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "crudo" se refiere a olanzapina normalmente asociada
con el polimorfo no deseado y/o más del 5% de sustancias
relacionadas no deseadas. Tal olanzapina de calidad crudo puede
contener menos del 1% de sustancias relacionadas no deseadas.
Los métodos de caracterización de compuestos
incluyen, por ejemplo, análisis del espectro de polvo de rayos X,
calorimetría diferencial de barrido (DSC) y espectroscopia de
infrarrojos.
Los materiales para la presente invención pueden
adquirirse o prepararse mediante una variedad de procedimientos
bien conocidos por los expertos en la técnica. La olanzapina cruda
puede prepararse tal como se describe en la patente de los EE.UU.
número 5,229,382, incorporada al presente documento como referencia
en su totalidad.
El procedimiento para convertir olanzapina cruda
en la forma I sustancialmente pura de olanzapina supone:
- a)
- disolver olanzapina cruda en un disolvente,
- b)
- añadir agua a dicha disolución para formar un precipitado, y
- c)
- recuperar la forma I sustancialmente pura de olanzapina mediante la filtración del precipitado y luego secar el precipitado.
La olanzapina cruda se disuelve inicialmente en
un disolvente orgánico miscible con agua. Es preferible utilizar
disolventes en los que la olanzapina es fácilmente soluble tales
como dimetilsulfóxido (DMSO) para minimizar el manejo de
disolvente. El mismo objetivo puede conseguirse utilizando los
otros disolventes mencionados en el presente documento. La
disolución puede prepararse mediante agitación y/o calentamiento
suave. El disolvente puede seleccionarse del grupo que consiste en
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano, o bien
individualmente o bien en combinación.
A esta disolución, se añade agua para precipitar
el producto. Puesto que puede observarse cierta exotermicidad [40
- 50°C], es preferible añadir el agua lentamente mientras se
mantiene la temperatura de la masa de reacción. Una vez que se ha
precipitado todo el producto, se enfría la masa de reacción, y se
recupera el producto mediante técnicas conocidas tales como
filtración o centrifugación. El material filtrado se somete entonces
a secado [50° - 70°C] para obtener la forma I de olanzapina
sustancialmente pura.
Como realización preferida de la presente
invención, se añade un disolvente alcohólico tal como metanol o
etanol, o bien individualmente o bien en combinación, a una
temperatura de 40°C - 50°C, antes de añadir el agua.
El secado puede realizarse o bien a vacío o bien
mediante fluidización. El método de fluidización para el secado es
más eficaz para eliminar el agua, y se seca hasta que la
temperatura de salida alcanza los 50°C - 70°C.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para
fines de ilustración y no deben considerarse como limitantes del
alcance de la invención reivindicada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 35 kilogramos de crudo de
olanzapina en 105 litros de dimetilsulfóxido, y se mantuvo a 50°C
durante 30 minutos. Entonces se filtró la disolución a través de un
lecho Hyflo para eliminar los componentes insolubles. Se cargaron
adicionalmente 35 litros de dimetilsulfóxido en el reactor y se
presionaron los lavados a través del filtro al interior de otro
reactor.
Se enfrió el filtrado hasta 40°C, y se añadieron
lentamente 350 litros de metanol mientras se mantuvo la
temperatura entre 40 y 50°C. Esto estuvo seguido por la adición
lenta de 105 litros de agua mientras se mantuvo la temperatura
entre 40 y 50°C para precipitar la olanzapina completamente de la
disolución. Entonces se enfrió la masa de reacción hasta 0 - 5°C,
se mantuvo durante 3 horas a la misma temperatura, se filtró y
luego se secó a 60°C - 70°C en un secador de lecho fluidizado para
obtener 25 kilogramos de producto final. El producto se identificó
como la forma I de olanzapina sustancialmente pura mediante
análisis de rayos X de polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 25 gramos de crudo de olanzapina
en 125 ml de dimetilformamida, y se calentó hasta 50 - 55°C durante
30 minutos, para disolver el material bruto. Se añadió 1 gramo de
carbón activo a 50 - 52°C y se continuó el calentamiento. Entonces
se filtró la disolución a través de un lecho Hyflo para eliminar
los componentes insolubles. Ahora, se cargaron 25 ml de
dimetilformamida en el matraz, y se presionaron los lavados a
través del filtro.
Se enfrió el filtrado, y se añadieron lentamente
375 ml de metanol mientras se mantuvo la temperatura entre 49 y
54°C. Esto estuvo seguido por la adición lenta de 75 ml de agua
mientras se mantuvo la temperatura entre 40 y 50°C. Ahora se enfría
la masa de reacción para precipitar la olanzapina completamente de
la disolución. Entonces se enfrió la masa de reacción hasta 0 -
5°C, se mantuvo durante 1,5 horas a la misma temperatura, y se
filtró y lavó con agua [25 ml] y se secó a 50°C - 55°C en un
secador de lecho fluidizado hasta que el contenido de humedad fue
inferior al 0,3% para obtener 22 gramos de producto final. El
producto se identificó como la forma I sustancialmente pura de
olanzapina mediante análisis de rayos X de polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 25 gramos de crudo de olanzapina
en 75 ml de tetrahidrofurano, y se calentó hasta 40 - 45°C durante
30 minutos, para disolver el material bruto. Se añadió 1 g de
carbón activo a 50 - 52°C y se continuó el calentamiento. Entonces
se filtró la disolución a través de un lecho Hyflo para eliminar
los componentes insolubles. Ahora, se cargaron 25 ml de
tetrahidrofurano en el matraz, y se presionaron los lavados a
través del filtro.
Se enfrió el filtrado, y se añadieron lentamente
375 ml de metanol mientras se mantuvo la temperatura entre 43 y
47°C. Esto estuvo seguido por la adición lenta de 75 ml de agua
mientras se mantuvo la temperatura entre 37 y 42°C. Ahora se enfría
la masa de reacción para precipitar la olanzapina completamente de
la disolución. Entonces se enfrió la masa de reacción hasta 0 -
5°C, se mantuvo durante 1,5 horas a la misma temperatura, y se
filtró y lavó con agua [25 ml] y se secó a 50°C - 55°C en un
secador de lecho fluidizado hasta que el contenido de humedad fue
inferior al 0,3% para obtener 20 gramos de producto final. El
producto se identificó como la forma I sustancialmente pura de
olanzapina mediante análisis de rayos X de polvo.
La presente invención no va a estar limitada en
alcance por las realizaciones y ejemplos específicos, que se
conciben como ilustraciones de varios aspectos de la invención y
cualquier realización que sea equivalente funcionalmente está
dentro del alcance de esta invención. Los expertos en la técnica
sabrán, o podrán determinar sin utilizar más que la experimentación
de rutina, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de
la invención descritas en el presente documento.
Claims (8)
1. Procedimiento para obtener la forma I
sustancialmente pura de olanzapina, que tiene un espectro de
difracción de polvo de rayos X típico representado por los
siguientes espaciados interplanares a: 9, 94, 8, 55, 8, 24, 6, 88,
6, 24, 5, 58, 5, 30, 4, 98, 4,72, 4,83, 4,62, 4,53, 4,46, 4,29,
4,23, 4,08, 3,82, 3,74, 3, 69, 3, 58, 3, 50, 3, 28, 3, 21, 3, 11, 3,
05, 2, 94, 2, 81, 2, 75, 2,76, 2,63, 2,59, que comprende:
- a)
- disolver olanzapina en un disolvente orgánico,
- b)
- añadir un disolvente alcohólico a dicha disolución a una temperatura superior a 40°C
- c)
- añadir agua a dicha disolución para formar un precipitado, y
- d)
- recuperar la forma I sustancialmente pura de olanzapina mediante la filtración y secado de dicho precipitado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho disolvente orgánico es uno en el que la olanzapina es
fácilmente soluble.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho disolvente orgánico se selecciona del grupo que
consiste en dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano, o
bien solos o bien en combinación.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se añade agua a una temperatura de 30°C a 50°C.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el secado se realiza a una temperatura de 50°C a 70°C.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho disolvente alcohólico se selecciona del grupo que
consiste en metanol y/o etanol, o bien solos o bien en
combinación.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se añade dicho disolvente alcohólico a una temperatura de
40°C a 50°C.
8. Procedimiento para convertir olanzapina crudo
en la forma I sustancialmente pura de olanzapina sustancialmente
tal como se describe en el presente documento con referencia a los
ejemplos anteriores.
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