JPH11513046A - カプトプリル錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、充填剤と結合剤とが、ラクトースと微結晶質セルロースの１．５：１〜１：１の重量比の混合物であり、そして、該混合物の全量が錠剤の全重量の６０〜８０重量％である充填剤と結合剤を有し、崩解剤、潤滑剤および滑走剤を有するカプトプリル錠剤に関する。本発明のカプトプリル錠剤は、非常に安定しており、製造し易く、そして、個々の錠剤および、２つ或いは４つの部分に分かれた錠剤の部分の活性成分含有量の標準偏差も、非常に小さいものである。

Description

【発明の詳細な説明】 カプトプリル錠剤 発明の背景技術 本発明は、活性成分としてカプトプリルを含有する錠剤とその製造方法に関す る。 （Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プ ロリン(国際的な非公式の化学名：INN、"カプトプリル")は、競合的なＡＣＥ抑止 剤で、動脈及び静脈調子、完全な脈管周囲抵抗、心臓のプレーおよびポスト荷重 を低減し、そして、最小−容量を増加させる。カプトプリルの製造は、ハンガリ ー特許第１８１，９６５号に開示される。治療処置に用いたカプトプリル錠剤の 活性成分含有量は、６．２５〜１００ｍｇになり、日当り投与量は、６．２５〜 ３００ｍｇである。カプトプリルは、酸化に非常に敏感であり、カプトプリル二 硫化物は、遊離ラジカル酸化過程でのチオ基上に形成される。固体の製薬学的組 成物において、崩壊速度は、製造処理の乾燥工程の間に高まり、また、組成物の 湿分含有量により高まる。カプトプリル組成物の製造において、そして、各々、 活性成分の最小の程度まで分解及び酸化を引き起こす適当な補助剤系および製造 処理を選択するには、特に注意する必要がある。 カプトプリルは分解しやすいことが、製薬調剤を行う当業者に周知である。い くつかの特許願がこの問題に向けられている。日本特許願第３６，１２７号／８ ６年によると、カプトプリルを含む−チオ基を有する活性成分の安定性は、アス コルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸或いはそのナトリウム 塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及び／或いはメタ重亜硫酸ナトリ ウムを用いることにより改良され得る。日本特許願第１１２，３６７号／８２年 によると、注射液において、カプトプリルの安定性は、アミノ酸およびその塩に より、高められる。日本特許願第３２，７７６号／９４年は、同様に、抗酸化剤 の使用に関する。米国特許第５，１５８，７７７号によると、ジナトリウム エ デテイトとアスコルビン酸の同時使用が示唆されている。然し乍ら、上記の抗酸 化剤の使用−アスコルビン酸を除いて−は、衛生危機を伴う−即ち、前記の物質 が、アレルギイ症状をよく起こすことになるためである。然し乍ら、米国特許第 ５，１５８，７７７号の開示によると、アスコルビン酸は、それ自体で用いると 、充分な安定化された効果を示さない。 カプトプリル組成物の治療的な使用で起こった他の問題は、組成物の個々の投 与量が、大きな程度で変化することと、慢性治療において、適用投与量を、量を 徐々に上げることにより調整のみできることである。患者の個々の要求を鑑みて 、容易に調整できるカプトプリルを含有する製薬学的な組成物の投与を柔軟に行 うために、一方では、広い限度内にある種々の活性成分含有量を有しながら、他 方では、２つの部分に（半割り）割ることができる錠剤に対する強い要望がある 。一定の活性成分を分配することは、種々の活性成分含有量の組成物が、一方で は同一のパーセントの組成物で利用でき、他方では、組成物を割る場合、活性成 分含有量が錠剤の各部分でほとんど同じであるべきことを要求するものである。 製造方法は、組成物中で活性成分と補助剤の高い均一性を確保することが重要で ある。 カプトプリル含有の製薬学的組成物の既知の製造方法は、上記の要求に完全に 合致するものではない。ヨーロッパ特許公告第２８８，７３２号では、カプトプ リル含有ペレットは、カプセル中に充填され、押出と球状化により製造されるこ とが開示されている。このようなペレットは、３〜６０％の活性成分とペレット 形成を促進する５〜５０％のカルボン酸を含有する。 経口的な浸透性組成物の製造は、ＰＣＴ ＷＯ ９１／０１，１３０に開示さ れる。この組成物は、半浸透性層で被覆された２層錠剤である。１つの層は、活 性成分を含有し、そして、他の層は、水−膨潤性ポリマーを含み、一方、孔を、 活性成分含有の層中に開け、それを介して、活性成分が器官中に分配される。 ゼロオーダーの保持リリース被覆錠剤の製造は、米国特許第４，７５６，９１ １号に開示される。錠剤コアは、少なくとも７０％の活性成分と５〜１５％のハ イドロコロイダル ゲル形成補助剤、特に、ヒドロキシプロピル メチル セル ロースを含有し、そして、錠剤のコーティングは、少なくとも１つの親水性ポリ マーと少なくとも１つの疎水性ポリマーの４：１〜１：４の混合物よりなる。 ゲル形成補助剤（例えば、ラクタム基を有するポリマーおよびカルボキシ基を 有するポリマー）とガス形成補助剤（例えば、炭酸水素ナトリウム）を有する組 成物の製造は、ヨーロッパ特許公告第６６９，１２９号に開示されている。 少なくとも１つの脂肪酸グリセリド及び／或いはポリエチレン グリコールエ ステルよりなる、半固体の充填の保持リリースカプセル剤は、米国特許第５，４ ３３，９５１号に開示されている。 発明の概要 本発明の目的は、非常に安定しており、活性成分と補助剤の高い均一性を有す るカプトプリル錠剤を提供することである。 上記の目的は、特別の充填剤／結合剤の組合せと、充填剤と結合剤の特別の比 率を選択することにより達成される。 本発明により、充填剤と結合剤を有し、崩解剤、潤滑剤および滑走剤を有する カプトプリル錠剤を提供する。その場合、充填剤と結合剤は、１．５：１〜１： １のラクトースと微結晶質セルロースの重量比率の混合物であり、この混合物の 全量は、錠剤の全重量の６０〜８０重量％である。 本発明により、充填剤と結合剤を有し、崩解剤、潤滑剤および滑走剤を有する カプトプリル錠剤の製造方法を提供し、それは、充填剤と結合剤として、ラクト ースと微結晶質セルロースの１．５：１〜１：１の混合物を用いるものであり、 この混合物の量は、錠剤の全重量に関して６０〜８０重量％である。 発明の詳細な説明 本発明は、高い安定性のあるカプトプリル錠剤が、錠剤中のラクトースと微結 晶質セルロースの比率を、１．５：１〜１：１の間の値に調整することにより製 造されることを認識したことに基づく。 技術の現状に基づいて、最低の湿分含有量と最小の湿分吸収量を有する補助剤 のシステムを用いることによるカプトプリルの高い安定性の達成が期待されてき たので、上記の認識は非常に驚くべきものである。 本特許明細書に開示された比較実験から、高い湿分吸収量の微結晶質セルロー スの量を高めると、錠剤の湿分吸収量も高まることが分かる。然し乍ら、未知の 方法により、ラクトース／微結晶質セルロース比率を比較的に狭い間隔で用いる と、カプトプリル錠剤中に形成されるカプトプリル二硫化物の量は最小になり、 高い安定性の錠剤が得られることが分かった。 本発明のカプトプリル錠剤の全てのラクトースと微結晶質セルロース含有量は 、組成物の全重量に対して、６０〜８０重量％で、好適には、６５〜７５重量％ であり、特に、７０重量％である。 本発明による錠剤の活性成分含有量は、好適には、５〜１５０ｍｇである。活 性成分の９０％の粒径は、好適には、３〜８０μｍであり、原料のカプトプリル 二硫化物の含有量は、好適には、０．３重量％以下である。 ラクトースは、好適には、ラクトース一水和物の形状で用いられる。本特許明 細書において用いる量と％値は、ラクトース一水和物として表される。 スプレイ乾燥で作製され、平均粒径５０〜２００μｍ、特に８０〜１６０μｍ であるラクトース一水和物を用いることが好適である。 本発明の組成物で用いた９０％微結晶質セルロースの粒径は、２０〜１５０μ ｍ、特に、５０〜１００μｍである。 本発明の組成物は、崩解剤として、好適には、コーンスターチ、カルボキシメ チルスターチ、部分的加水分解されたスターチ、カルボメチルセルロース或いは 交叉結合されたポリビニルピロリドンを有する。前記の崩解剤の量は、組成物の 全重量に対して、好適には、１〜２０重量％、特に、５〜１５重量％である。 本発明の組成物は、潤滑剤として、好適には、ステアリン、ステアリン酸マグ ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリンフマル酸ナトリウム或いは水素 化カスター油を含有する。滑走剤の量は、組成物全重量に対して、０．２〜３重 量％、好適には、０．５〜２重量％である。 本発明の組成物は、好適には、滑走剤として、シリカを含有する。この補助剤 の量は、０．２〜１重量％、好適には、０．４〜０．６重量％である。 補助剤−崩解剤、滑走剤および潤滑剤は、ファルマコポエイア(Pharmacopoeia )(例えば、ＵＳＰ ２３或いはVII ハンガリアン ファルマコポエイア)に開示 された基準を満足している。 本発明による錠剤は、所謂、直接圧縮技術により、即ち、乾燥工程を省略でき る利点を有する技術により好適に、製造される。錠剤化工程の前のこの処理法に よると、活性成分の粉末は、固体状態で、組成物の適当な圧縮性を確保する補助 剤により均一化される。 本発明のカプトプリル錠剤の安定性は、非常に良好である。２つ或いは４つに 割る場合、このようにして得られた部分の活性成分含有量の標準偏差値は、既知 の組成物のものよりも良好である。 本発明の更なる詳細は、以下の実施例で分かるが、それは、実施例に対する保 護範囲を制限するものではない。 比較実施例１において、ラクトース一水和物と微結晶質セルロースの比率の、 粉末混合物の圧縮性に対する効果を検査する。測定したデータは、技術の現状が 教示するものと一致し、乾燥結合剤として用いた微結晶質セルロースの量を上げ ると、粉末混合物は、より容易に圧縮され、即ち、同一の圧力を用いても、錠剤 の破壊強度は高くなり、脆砕性が低くなることを示している。 比較実施例２において、ラクトースと微結晶質セルロースの比率の、錠剤の湿 分吸収量に対する効果を検査する。その結果は、先行技術の教示と一致し、そし て、７５％の相対湿度下で貯蔵すると、より高い湿分吸収量（より高い平衡湿分 含有量）を有する微結晶質セルロースの量の増加が、錠剤の湿分吸収量の増加と なることを示している。 比較実施例３と４において、ラクトースと微結晶質セルロースの比率の、錠剤 の活性成分含有量の安定性に対する効果を検査する。技術の現状を鑑みて、その 結果は驚くべきものであり、未知の方法において、７５％の相対湿度下に錠剤を 貯蔵した場合、カプトプリルの酸化−即ち、錠剤のカプトプリル二硫化物含有量 は、ラクトース一水和物：微結晶質セルロースの比率が、１．５〜１：１〜１の 間隔で最小にあることが示される。先行技術に基づいて、最小量の微結晶質セル ロースを含有する錠剤は、最も安定していることが予想される。然し乍ら、一連 の実験により、ラクトース一水和物と微結晶質セルロースの比率を、比較的に狭 い間隔に調整すると、錠剤中に形成されるカプトプリル二硫化物の量は、最小に まで低減され、そして、この値は、ファルマコポエイア(Pharmacopoeia)（例え ば、ＵＳＰ ２３）により許可されたカプトプリル錠剤のカプトプリル二硫化物 含有量以下であることが示される。 実施例５〜８において、本発明に従って組成物を変化させるカプトプリル錠剤 の製造が記載される。 比較実施例９において、工業的規模で製造された錠剤の個々の活性成分含有量 の標準偏差値と、２つ或いは４つの部分に割れた錠剤の部分の個々の活性成分含 有量の標準偏差値を各々示す。その実験の結果では、本発明のカプトプリル錠剤 が、２つ或いは４つの部分に各々割られる場合、前記の錠剤部分の活性成分含有 量の標準偏差値は非常に好適であることが示される。従って、本発明の製薬学的 組成物は、カプトプリル治療の特定の要求を満足するので、好適に、使用できる 。即ち、患者により必要な個々の投与量を調整して投与量を増加すべき場合に、 本発明の錠剤は、容易に２つ或いは４つ部分に、分割でき、錠剤部分の活性成分 含有量の低い標準偏差値により分割できる。 比較実施例１０において、荷重安定性テストにかけられた試料の二硫化物含有 量を測定する。１２．５ｍｇのカプトプリルを含有する錠剤を、ＰＶＣ／ＰＶＤ Ｃプラスチックホイルから形成されたブリスター中に充填し、アルミニウムホイ ルにより閉鎖する。本発明の錠剤は、ラクトース／微結晶質セルロース比率が本 発明の範囲の外側にあるが、同じ組成物である錠剤と比較される。ブリスター化 された錠剤を、４０℃で７５％の相対湿度下で３ケ月貯蔵する。この貯蔵の後に 、本発明の錠剤のカプトプリル二硫化物含有量は、初期値０．３１％から３．３ ２％に増加するが、一方、比較錠剤では、カプトプリル二硫化物含有量は、０． ３０％から５．０４％に増大する。 実施例１１は、本発明のカプトプリル錠剤は、湿分−耐性の”コールド ブリ スター”充填物中で、非常に高い安定性を有することを示す。実施例１ （比較例） （ラクトース一水和物と微結晶質セルロースの比率の粉末混合物の圧縮性への効 果） 組成物（ｍｇ／錠剤）（ｇ／５０００錠剤） 機で５分間撹拌下で均質化する。均質化粉末混合物を、フェットＥＸＩタイプの 錠剤化機械上で、平リム化錠剤化パンチを用いて、各々５ｋＮ、１０ｋＮ及び１ ５ｋＮで加圧し錠剤にする。錠剤の、破壊強度（シュレウニガー４Ｍ測定機）、 脆砕性（ロッシュ−タイプ脆砕性測定機、１００ｒ．ｐ．４分間）及び３７℃で の蒸留水中での崩壊時間（エルウエカ崩壊測定装置）を測定した。 結果は、表１にまとめた。 上記データは、ラクトースと微結晶質セルロースの比率を、微結晶質セルロー スのために変えると、粉末混合物の成形性（同じ圧力に相当する破壊強度値の増 加と脆砕性の低下）が改良され、そして、錠剤の崩壊時間が非常に良い（１分間 より短い）ことを示している。その混合物が、ほぼ同じ量の（実験番号１／３） ラクトースと微結晶質セルロースを含有する場合、脆砕性は０．５％以下であり 、これは、非常に良好な機械的強度を有する錠剤の特性を示す。 上記の実験において、番号１／３は、本発明の組成物に相当する。実施例２ （比較例） （ラクトース一水和物と微結晶質セルロースの比率の錠剤の湿分吸収量への効果 ） 組成物（ｍｇ／錠剤）（ｇ／１０００錠剤） * :水素化ヒマシ油 **:コロイド シリカ 錠剤は、実施例１の方法と装置を用いて製造する：バッチサイズ：１０００錠 剤。錠剤は、錠剤化パンチ機と１２mm直径のダイスを用いて、２０ｋＮの圧力で 押圧される。 湿分吸収量は、エア−コン(LABORMIM,LP-23)中で４０℃で、７５％の相対湿度 で錠剤を貯蔵することにより測定される。（７５％の相対湿度は、硫酸アンモニ ウムの飽和溶液により与えられる。温度と湿度の変動は、サーモメーター−ハイ プ０６９１２により制御される。）２週間の貯蔵期間において、温度は、３９． ７℃と４０．４℃の間を変動したが、湿度は７３％−８８％の間を変動した。 錠剤の湿分−吸収量は、各々、１、２、４、８及び１４日間の貯蔵期間の後に 測定される。湿分吸収量は、錠剤の重量増加に基づいて測定され（SARTORIUS A 200 S 分析平衡）、そして、次の等式により計算される。 ここで、ｍ₁＝貯蔵前の試料の重量 ｍ₂＝貯蔵後の試料の重量 錠剤のみならず製造に用いた成分も、エアコン中に置き、カプトプリル（活性 成分）及び補助剤の湿分吸収量が、指示の時点で測定された。 その結果は、表２と３に概要される。 上記のデータにより、錠剤中の微結晶質セルロースの量を上げると、錠剤の湿 分吸収量は、増加し、そして、これは、貯蔵間にラクトース一水和物は湿分を吸 収しないが、微結晶質セルロースの湿分吸収量は、１重量％以上であるという発 見に一致することが示される。微結晶質セルロースの高い湿分吸収量は、先行技 術から知られるので、錠剤の湿分吸収量は、予想の結果と一致する。 上記の実験において、組成物番号２／３は、本発明に相当する。実施例３ （比較例） （ラクトース一水和物と微結晶質セルロースの比率のカプトプリル安定性への効 果） この実験において、錠剤のカプトプリル活性成分含有量は、貯蔵の前と後の錠 剤のカプトプリル二硫化物含有量を測定することにより特徴づけられる（貯蔵条 件は、実施例２に記載のものである）。錠剤中のカプトプリル二硫化物の量は、 ＵＳＰ２３中に記載のＨＰＬＣ法に従って、測定される。測定VARIAN MODEL 500 0液体クロマトグラフィタイプ装置に対して、PYE UNICAM LC-3 UV検出器及びHEW LETT-PACKARD HP 3394A 集計器を用いる。錠剤の二硫化物含有量は、錠剤の名目 上のカプトプリル含有量の重量％で表される。その結果は、表４に概要される。 上記のデータから、錠剤の微結晶質セルロース含有量を高めた場合（即ち、ラ クトース含有量を低減させた場合）、錠剤中に形成されるカプトプリル二硫化物 の量は、最小値を通過すること、即ち、組成物の分解（二硫化物形成）が、ラク トース一水和物と微結晶質セルロースの細密な比率で最小値であることが分かる 。先行技術の教示によると、カプトプリルの酸化速度が大きくなること−即ち、 カプトプリル二硫化物のより大きい量の形成−が、より高い湿分含有量を有する システムで予想できる、即ち、より高い微結晶質セルロース含有量になるので、 この実験結果は、驚くべきものである。実施例４ （比較例） （ラクトース一水和物と微結晶質セルロースの比率のカプトプリル安定性への効 果） この一連の実験において、最適の比率を決めるために、錠剤のカプトプリル含 有量の安定性を、実施例２及び３に従って利点であると見出されるものに近いラ クトース／微結晶質セルロース比率を用いることにより、測定する。錠剤の組成 物は、組成物２／２と２／４との間の値に調整される。用いる組成物は、表５に 開示される。安定性は、各々、２週間および４週間の貯蔵期間の前及び後に、Ｕ ＳＰ２３の章" Captopril Tablets"に開示されるＨＰＬＣ法に従って、錠剤のカ プトプリル二硫化物含有量を測定することにより、決める。測定VARIAN MODEL 5 000液体クロマトグラフィタイプ装置に対して、PYE UNICAM LC-3 UV検出器及びH EWLETT-PACKARD HP 3394A 集計器を用いる。錠剤中の二硫化物の量は、錠剤の名 目上のカプトプリル含有量の重量％で表される。その結果は、表５に概要される 。 * は、水素化ひまし油／ **は、コロイド シリカを示す。 錠剤は、実施例１の方法と装置を用いて製造する：バッチサイズ：１０００錠 剤。錠剤は、錠剤化パンチ機と１２mm直径のダイスを用いて、１２ｋＮの圧力で 押圧される。 湿分吸収量は、エア−コン(LABORMIM,LP-23)中で４０℃で、７５％の相対湿度 で錠剤を貯蔵することにより測定される。（７５％の相対湿度は、硫酸アンモニ ウムの飽和溶液により与えられる。温度と湿度の変動は、サーモメーター−ハイ プ０６９１２により制御される。）２週間の貯蔵期間において、温度は、３９． ６℃と４０．５℃の間を変動したが、湿度は７２％−７８％の間を変動した。 湿分−吸収量は、４週間の貯蔵期間の後に測定される。湿分吸収量は、錠剤の 重量増加に基づいて測定され（SARTORIUS A 200 S 分析平衡）、そして、次の等 式により計算される。 ここで、ｍ₁＝貯蔵前の試料の重量 ｍ₂＝貯蔵後の試料の重量 その結果は、表６に概要される。 この実験の結果は、実施例３で得たデータに完全に一致する。従って、錠剤の 微結晶質セルロース含有量を高めた場合（即ち、ラクトース含有量を低減した場 合）、貯蔵の間に、錠剤中に形成されるカプトプリル二硫化物の量は、最小値に 達し、そして、特定のラクトース一水和物：微結晶質セルロース比率において、 錠剤の分解（二硫化物形成）は、最小を示す。これらの２つの実験の結果は、驚 くべきもので、予想されないものである。即ち、これは、従来技術に基づくと、 より高い湿分含有量のシステムにおいて、カプトプリルのより高い程度の酸化（ 即ち、カプトプリル二硫化物のより高い量の形成）が、期待できるからである。 微結晶質セルロース含有量がより高くなると、大きな程度のカプトプリル分解が 起こり、大きな量のカプトプリル二硫化物が形成できることが期待される。然し 乍ら、ラクトースと微結晶質セルロースの比率が、１．５：１〜１：１の間であ る場合、驚くべき余剰の効果が得られる。実施例５ 12.5mgの活性成分含有量を有する錠剤：バッチサイズ：２百万錠(140kg) 次の物質を用いる。 成分 量、kg カプトプリル(粒径:90%が3.5〜46.9μｍ) ２５．００ ラクトース一水和物 ５２．５０ 微結晶質セルロース ４５．００ コーンスターチ １５．００ 水素化ヒマシ油 １．４０ コロイド状シリカ ０．７０ ステアリン酸マグネシウム ０．４０ 上記の物質−ステアリン酸マグネシウムを除いて−を、４５０１の混合機で、 ２０分間、撹拌させ、その上に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、撹拌を更 に２分間続ける。錠剤化は、Fette Perfecta 2000タイプ錠剤化機械（４３の加 圧位）により、平坦なリム化スプリットパンチを４０r.p.m.で用いることにより 、行う。錠剤の破壊強度は、３５〜４５Ｎで、崩壊時間は、２〜３分になり、活 性成分は、５分以内に１００％の率で溶解され、そして、個々の活性成分含有量 の相対標準偏差値（ＲＳＤ）は、３．７％である。錠剤を３ケ月４０℃で、ポリ エチレンキャップで閉じたガラス容器中に貯蔵しても、形成されたカプトプリル 二硫化物の量は、１．６％であるが、一方、破壊強度、崩壊時間及び活性成分の 溶解速度は、ほとんど変わらずにある。上記のデータに基づいて、この実施例に 従って製造されたカプトプリル含有錠剤は、ファルマコポエイア(USP 23、Captop ril Tablets)の規範を完全に満足している。 錠剤中で、ラクトースと微結晶質セルロースの比率は、１．１６：１になる。実施例６ 25mgの活性成分含有量を有する錠剤：バッチサイズ：100,000錠(14kg) 次の物質を用いる。 成分 量、kg カプトプリル(粒径:90%が5.5〜69.6μｍ) ２．５０ ラクトース一水和物 ４．９０ 微結晶質セルロース ４．９０ コーンスターチ １．５０ 水素化ヒマシ油 ０．１０ コロイド状シリカ ０．０６ ステアリン酸マグネシウム ０．０４ 上記の物質−ステアリン酸マグネシウムを除いて−を、５０１の混合機で、２ ０分間、撹拌させ、その上に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、撹拌を続け る。錠剤化は、Manesty B3B タイプ錠剤化機械（１６の加圧位）により、平坦な リム化トワイススプリットプレスパンチを３０r.p.m.で用いることにより、行う 。錠剤の破壊強度は、４０〜５５Ｎで、崩壊時間は、２〜３分になり、活性成分 は、１０分以内に１００％の率で溶解される。個々の錠剤の相対標準偏差値（Ｒ ＳＤ）は、１．９％である。錠剤を３ケ月４０℃で、ポリエチレンキャップで閉 じたガラス容器中に貯蔵しても、カプトプリル二硫化物の量は、１．５％である が、一方、錠剤の破壊強度、崩壊時間及び活性成分の溶解速度は、ほとんど変わ らずにある。上記のデータに基づいて、この実施例に従って製造されたカプトプ リル含有錠剤は、ファルマコポエイア(USP 23、Captopril Tablets)の規範を完全 に満足している。実施例７ 50mgの活性成分含有量を有する錠剤：バッチサイズ：50,000錠(14kg) 次の物質を用いる。 成分 量、kg カプトプリル(粒径:90%が2.3〜36.5μｍ) ２．５ ラクトース一水和物 ５．８５ 微結晶質セルロース ３．９ コーンスターチ １．５ 水素化ヒマシ油 ０．１４ コロイド状シリカ ０．０７ ステアリン酸マグネシウム ０．０４ 上記の成分−ステアリン酸マグネシウムを除いて−を、５０１の混合機で、２ ０分間、撹拌させ、その上に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、撹拌を更に ２分間続ける。錠剤化は、Manesty BB3B タイプ錠剤化機械（２７の加圧位）に より、平坦なリム化トワイススプリットプレスパンチを３０r.p.m.で用いること により、行う。錠剤の破壊強度は、４５〜６５Ｎで、崩壊時間は、２〜３分にな り、活性成分は、１０分以内に１００％の率で溶解される。錠剤の個々の活性成 分含有量の相対標準偏差値（ＲＳＤ）は、３．７％である。錠剤を３ケ月４０℃ で、ポリエチレンキャップで閉じたガラス容器中に貯蔵しても、錠剤中に形成さ れたカプトプリル二硫化物の量は、１．７％であるが、一方、錠剤の破壊強度、 崩壊時間及び活性成分の溶解速度は、ほとんど変わらずにある。上記のデータに 基づいて、この実施例に従って製造されたカプトプリル含有錠剤は、ファルマコ ポエイア(USP 23、Captopril Tablets)の規範を完全に満足している。 錠剤中で、ラクトースと微結晶質セルロースの比率は、１．５：１になる。実施例８ 100mgの活性成分含有量を有する錠剤：バッチサイズ：500,000錠(140kg) 次の物質を用いる。 成分 量、kg カプトプリル(粒径:90%が4.3〜65.3μｍ) ２５．００ ラクトース一水和物 ５２．５０ 微結晶質セルロース ４５．００ コーンスターチ １５．００ 水素化ヒマシ油 １．４０ コロイド状シリカ ０．７０ ステアリン酸マグネシウム ０．４０ 上記の物質−ステアリン酸マグネシウムを除いて−を、４５０１の混合機で、 ２０分間、撹拌し、その上に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、撹拌を更に ２分間続ける。錠剤化は、Manesty BB3B タイプ錠剤化機械（３５の加圧位）に より、１２ｍｍの直径の平坦なリム化スプリットパンチを３０r.p.m.で用いるこ とにより、行う。錠剤の破壊強度は、７０〜９０Ｎで、崩壊時間は、１．５〜３ 分になり、活性成分は、１０分以内に９０％以上の率で溶解される。錠剤の個々 の活性成分含有量の相対標準偏差値（ＲＳＤ）は、３．７％である。錠剤を３ケ 月４０℃の温度で、ポリエチレンキャップで閉じたガラス容器中に貯蔵しても、 形成されたカプトプリル二硫化物の量は、１．７％であるが、一方、錠剤の破壊 強度、溶解時間及び活性成分の溶解速度は、ほとんど変わらずにある。上記のデ ータに基づいて、この実施例に従って製造されたカプトプリル含有錠剤は、ファ ルマコポエイア(USP 23、Captopril Tablets)の規範を完全に満足している。 錠剤中で、ラクトースと微結晶質セルロースの比率は、１．１６：１になる。実施例９ 錠剤を半分にする或いは４個に分割するときの、本発明による錠剤の活性成分含 有量の標準偏差値の決定 テストは、２５ｍｇの活性成分含有量のクロス−スプリット錠剤を用いること により行われる。１２．５ｍｇ及び６．２５ｍｇの投与量を投与するために、患 者は、各々錠剤を２つ或いは４つの部分に、治療中に、分割する必要がある。 テスト中において、全錠剤の活性成分含有量の標準偏差値は、各々、１０個の 錠剤の個々の活性成分含有量を測定することにより決め、そして、活性成分含有 量の相対標準偏差値（ＲＳＤ）を計算する。その後、両方の組成物からの１０個 の錠剤を、手で２つに分割し、半分の錠剤の重量と活性成分含有量の相対標準偏 差値が、各々右手および左手にある半分の錠剤の重量とカプトプリル含有量を互 いに測定することにより、決められる。残りの半分の錠剤を、２つの部分に手で 割って、そして、４つに分かれた錠剤の相対標準偏差値は、左手と右手にある各 々の４分の１の錠剤の重量とカプトプリル含有量を測定することにより、決めら れる。 全量、半分および４分の１の錠剤のカプトプリル含有量は、ＵＳＰ２３の章” Captopril Tab1ets"に従って、ＨＰＬＣ法により、カプトプリル錠剤の個々の活 性成分含有量を測定することにより、決められる。 結果は、表７に概要される。 上記のデータから、各々錠剤を半分にして、４つの部分に割った場合、半分お よび４分の１の錠剤部分の重量および活性成分含有量の標準偏差値は、活性成分 含有量の標準偏差値に許容される１５％限度よりも低い。従って、本発明の錠剤 は、治療に最適な投与量にするために、２つ或いは４つの部分に割らなければな らない場合に、治療の実用で好適に用いることができる。実施例１０ （比較例） 比較実施例１０では、本発明による錠剤（実施例２、番号２／３）を、本発明 の範囲の外側にあるラクトース／微結晶質セルロース比率のものと比較する。錠 剤の活性成分含有量（１２．５ｍｇ）と他の成分は、同じものである。錠剤を、 ブリスター（ＰＶＣ／ＰＶＤＣプラスチックホイルから形成され、アルミニウム ホイルで閉鎖されたベッド）中に充填する。試料を、荷重安定性テストにかけ、 そして、二硫化物含有量を測定する。ブリスター中に充填された錠剤を、４０℃ で、７５％の相対湿度中に３ケ月貯蔵する。錠剤のカプトプリル二硫化物含有量 は、貯蔵の前および後に測定される。その結果は、表８に概略される。 実施例１１ ”コールド ブリスター(Cold blister)”湿分耐性のものでパックされた本発 明の錠剤（活性成分含有量１２．５ｍｇ）の安定性試験。 本発明の錠剤（実施例２、番号２／３；活性成分含有量１２．５ｍｇ）を、プ ラスチック（ＡＩ／ＰＥ／ＰＶＣ）と組合せたアルミニウムホイルで形成された ベッド中に、深引伸充填機を用いて、充填する。ベッドは、アルミニウムホイル で溶接することにより閉じる。 錠剤は、４０℃（±２℃）で、７５％の相対湿度で３ケ月間貯蔵され、その上 で、錠剤のカプトプリル二硫化物含有量は、ＵＳＰ２３に従うＨＰＬＣ法で測定 される。 得られた結果は、表９に概要される。 錠剤のカプトプリル二硫化物含有量は、少量のみ増加し、貯蔵が激しい条件下 での場合でも、許容限度以下に充分にあることが分かる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ゴーラ，ラースローネー ハンガリー共和国 ハー−2117 イシャセ グ ナヂ エシュ ウッツァ 42 (72)発明者 ラディ，ブランカ ハンガリー共和国 ハー−1138 ブダペス ト ダガーリィ ウッツァ ６ (72)発明者 セントグローティ，パールネー ハンガリー共和国 ハー−1071 ブダペス ト ダムヤニチュ ウッツァ 35

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．充填剤および結合剤、崩解剤、潤滑剤および滑走剤を含有し、そして、その 充填剤と結合剤は、ラクトースおよび微結晶質セルロースの１．５：１〜１：１ の重量比率の混合物であり、前記の混合物の全量は、錠剤の全重量の６０〜８０ 重量％であることを特徴とするカプトプリル錠剤。 ２．ラクトースと微結晶質セルロースの混合物の全量は、錠剤の全重量の６７〜 ７５重量％であることを特徴とする請求項１に記載のカプトプリル錠剤。 ３．ラクトースと微結晶質セルロースの混合物の全量は、錠剤の全重量の６９〜 ７０重量％であることを特徴とする請求項２に記載のカプトプリル錠剤。 ４．崩解剤は、コーンスターチ、カルボキシメチル スターチ、部分的に加水分 解されたスターチ、カルボキシメチル セルロース或いは交叉結合されたポリビ ニル ピロリドンであり、その量は、錠剤の全重量の１〜２０重量％であること を特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のカプトプリル錠剤。 ５．潤滑剤は、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ ム、ステアリル フマル酸ナトリウム或いは水素化ヒマシ油であり、その量は、 錠剤の全重量に関して、０．２〜３重量％であることを特徴とする請求項１〜３ のいずれかに記載のカプトプリル錠剤。 ６．滑走剤は、コロイド シリカであり、その量は、錠剤の全重量に関して、０ ．２〜１重量％であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のカプト プリル錠剤。 ７．ラクトースは、５０〜２００μｍの平均粒径であるラクトース モノ水和物 であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のカプトプリル錠剤。 ８．ラクトースは、８０〜１６０μｍの平均粒径であるラクトース モノ水和物 であることを特徴とする請求項７記載のカプトプリル錠剤。 ９．微結晶質セルロースの９０％は、２０〜１５０μｍの平均粒径を有すること を特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のカプトプリル錠剤。 １０．微結晶質セルロースの９０％は、５０〜１００μｍの平均粒径を有するこ とを特徴とする請求項９に記載のカプトプリル錠剤。 １１．充填剤と結合剤として、ラクトースと微結晶質セルロースの１．５：１〜 １：１の混合物を用いて、その混合物の量は、錠剤の全重量の６０〜８０重量％ であることを特徴とする充填剤および結合剤、崩解剤、潤滑剤および滑走剤を含 有するカプトプリル錠剤を製造する方法。 １２．請求項２〜１０のいずれかに記載の、ラクトース、微結晶質セルロース、 崩解剤、潤滑剤および／或いは滑走剤を用いることを特徴とする請求項１１に記 載の製造方法。