MXPA01000992A - Composiciones comprimidas que comprenden goma de xantano clarificada. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica de liberacion sostenida, solida que comprende una mezcla comprimida de un ingrediente farmacologicamente activo y un portador de liberacion sostenida que comprende la goma de xantano, caracterizada en que la goma de xantano es capaz de disolverse en agua a una concentracion de 1 parte en peso de la goma de xantano a 100 partes en peso de agua para formar una solucion que tiene una transmitancia (600 nm) de mas de 50%. La goma de xantano clarificada tiene una reproducibilidad mejorada en la disolucion de farmacos.

Description

COMPOSICIONES COMPRIMIDAS QUE COMPRENDEN GOMA DE XANTANO CLARIFICADA Esta invención se refiere a formulaciones de 5 liberación controlada de agentes terapéuticos y en particular a formulaciones de liberación sostenida. Las formulaciones de liberación sostenida se emplean donde se desea administrar un ingrediente farmacológicamente activo a un paciente durante un 10 periodo prolongado sin requerir que el paciente tome dosificaciones repetidas del fármaco en intervalos cortos. Tales formulaciones pueden exhibir una gama de perfiles de liberación. Por ejemplo, el período durante el cual el fármaco se libera puede comenzar poco 15 después de la ingestión o, si la forma de dosificación lo permite, la liberación sostenida comienza después de un tiempo. Algunas formulaciones pueden liberar uno o más ingredientes activos en diferentes velocidades. Tales formulaciones están adaptadas para liberar el 20 fármaco continuamente hasta que es liberado sustancialmente todo el ingrediente activo. Además, las formulaciones liberan el ingrediente activo continuamente solo durante un período particular y luego liberan el ingrediente activo restante 25 relativamente rápido. Algunas formulaciones pueden REF: 126978 M—*-«-»-»^ ' tener una velocidad de liberación de orden cero o del primer orden, lineal. Otras formulaciones están adaptadas para tener perfiles de liberación sostenida, no lineales. El perfil de liberación deseado se determina en general por un número de factores que incluyen la naturaleza del ingrediente activo, el tipo de terapia y la naturaleza del excipiente que proporciona la liberación controlada. Se pueden utilizar diversas formas de dosificación para proporcionar la liberación sostenida. Más comúnmente, se utilizan las formas de dosificación comprimidas tales como tabletas. Un método para lograr la liberación sostenida en tabletas es mezclar materiales, tales como materiales poliméricos, con el ingrediente activo y otros ingredientes de formulación necesarios y comprimir en una forma de dosificación sólida. Se puede proporcionar un revestimiento opcional, el cual puede tener propiedades de liberación sostenida por sí mismo. La mezcla que comprende el portador de liberación sostenida y el ingrediente activo se puede dispersar uniformemente por toda la forma de dosificación o puede formar una o más capas en una forma de dosificación de múltiples capas, tal como una tableta de dos capas.

Un tipo de polímero el cual ha sido propuesto para el uso como un agente de liberación sostenida es la goma de xantano. Esta es especialmente ventajosa ya que puede proporcionar liberación sostenida para una amplia variedad de ingredientes activos y también es capaz de liberar los ingredientes activos durante un período muy largo, por ejemplo hasta 24 horas o más. La patente europea No. 306454A describe que la goma de xantano y/o la pectina se pueden utilizar como un agente bioadhesivo en combinación con un poliol para proporcionar una composición que tiene bioadhesión mejorada a las membranas mucosas y son capaces de la liberación continua de un ingrediente activo en la boca de hasta 3 horas. La patente europea No. 234670A describe que la goma de xantano se puede utilizar en una formulación comprimida, opcionalmente en combinación con otros materiales poliméricos de liberación sostenida, para proporcionar la liberación sostenida de un ingrediente activo durante hasta 24 horas. La WO 93/18758 también describe una composición de liberación sostenida, compactada para el suministro de un fármaco al tracto gastrointestinal que comprende una cantidad efectiva del ingrediente activo mezclado con la goma de xantano. La patente norteamericana No. 54199..7 describe que los hidrogeles tales como hidroximetilpropilcelulosa, alginato de sodio y goma de xantano pueden causar que un fármaco sea liberado durante un período de tiempo con una velocidad de liberación del orden cero cuando el hidrogel se 5 modifica por la adición de un compuesto ionizable que es compatible con el hidrogel y afecta la velocidad de disolución del fármaco formado en tabletas. La WO 87/05212 describe que los polisacáridos de origen natural se pueden utilizar para obtener matrices de 10 retardo para la administración de ingredientes activos en una forma de dosificación sólida. La matriz de retardo puede comprender ya sea la goma de xantano sola o una mezcla de goma de xantano con otros polímeros naturales o sintéticos. Entre los polisacáridos de 15 origen natural, se prefieren el almidón de maíz modificado, la harina de maíz modificada y la goma de xantar.o. La patente europea No. 360562A describe una granulación de liberación lenta, de flujo libre, directamente compresible para el uso como un excipiente 20 farmacéutico que comprende aproximadamente 20 a 70% en peso de un material hidrofílico que comprende un material de heteropolisacárido y un material de polisacárido capaz de reticular el heteropolisacárido en la presencia de soluciones acuosas y aproximadamente 25 30-80% en peso de un rellenador farmacéutico, inerte.

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Este excipiente se puede mezclar con una amplia gama de medicamentos terapéuticamente activos y luego comprimir directamente en formas de dosificación sólidas. En forma preferente, el heteropolisacárido comprende goma de xantano o un derivado de la misma y el material de polisacárido comprende uno o más galactomananos . Debido a la estructura del gel formado in vivo, la goma de xantano es capaz de liberar el ingrediente activo durante períodos prolongados, por ejemplo hasta 24 horas o más. Sin embargo, dado que se puede obtener este período prolongado de liberación, es importante asegurar que las formas de dosificación liberen el ingrediente activo en un perfil que es sustancialmente el mismo entre los diferentes lotes de la materia prima de la goma de xantano. En la búsqueda por mejorar la reproducibilidad, se pueden considerar muchas diferentes variables, inclusive, por ejemplo la investigación de la viscosidad y la reología de la goma de xantano y otros parámetros físicos tales como pH, contenido de humedad y tamaño de partícula junto con la composición química y las impurezas presentes en la goma de xantano; la investigación de la materia prima para el microorganismo Xan thomona s campes tri s y el método por el cual se produce la goma de xantano y también se colecta y se almacena; la consideración de los ingredientes que se pueden utilizar con la goma de xantano en la formulación; la investigación del grado y la velocidad de compactación en tabletas; el examen de la mezcla de la goma de xantano con otros polímeros de liberación sostenida o ingredientes hinchables y/o la inves igación de empaquetamiento y el almacenamiento de las tabletas terminadas. Ahora se ha encontrado que mediante el uso de un tipo o forma particular de la goma de xantano se pueden obtener propiedades de liberación valiosas. El rendimiento de liberación sostenida de la forma de dosificación se puede mejorar significantemente en comparación con los grados normales de la goma de xantano de una forma que no se predijo teniendo en cuenta la técnica anterior. La presente invención proporciona una composición farmacéutica de liberación sostenida propuesta para liberar lentamente un ingrediente farmacológicamente activo después de la ingestión dentro del cuerpo a medida que la composición progresa a lo largo del tracto gastrointestinal que comprende una mezcla comprimida del ingrediente farmacológicamente activo y un portador de liberación sostenida que comprende goma de xantano caracterizada en que la composición comprende 10-25% en peso del portador de liberación sostenida y que la goma de xantano es capaz de disolverse en agua en una concentración de 1 parte en peso de goma de xantano a 100 partes en peso de agua para formar una solución que tiene una transmitancia (600 nm) de más de 50%. La transmitancia de luz de la solución proporciona una indicación de la claridad de la solución de la goma de xantano en agua. En forma preferente, la solución formada de la goma de xantano utilizada de acuerdo con la presente invención tiene una apariencia ligeramente nebulosa o ligeramente lechosa. En forma más preferente, la solución tiene una apariencia sustancialmente clara, es decir una solución del 1% es sustancialmente transparente en una inspección visual. Su apariencia puede ser contrastada con los grados farmacéuticamente aceptables, normales de goma de xantano los cuales tienen una apariencia significantemente nebulosa o turbia cuando se adicionan al ajua. La nubosidad surge de los residuos de células (que resultan del proceso de producción microbiológica) los cuales no se disuelven en agua. La goma de xantano utilizada de acuerdo con la presente invención tiene niveles reducidos de residuos de células (en forma preferente sustancialmente sin residuos de células), por consiguiente, sustancialmente todo el material de goma de xantano se disuelve para formar una solución clarificada comparada con las soluciones de los grados normales de la goma de xantano, en forma preferente una 5 solución sustancialmente clara. El tipo de material de la goma de xantano de esta manera utilizado de acuerdo con la presente invención puede ser llamado una goma de xantano clarificada, en forma preferente una goma de xantano transparente. 10 Cuando se midió por la espectrofotometría de rayos UV a 600 nm, la transmitancia de luz de una solución de 1% p/p de la goma de xantano clarificada en agua se encontró en general que estaba en el orden de 60-100%, en forma preferente 75-100%, en forma más 15 preferente 85-100% y en forma mucho más preferente 90- 100%. Esto se puede medir utilizando un espectrofotómetro de rayos UV, un aparato y la técnica bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Una ventaja particular de la presente 20 invención es que se obtiene un perfil más reproducible del ingrediente activo con el grado clarificado (en forma preferente transparente) de la goma de xantano comparado con otros grados farmacéuticamente aceptables de goma de xantano por ejemplo aquellos que tienen una 25 transmitancia de menos de 10%. Un mejoramiento en la " i iira iÉrtiliíiiir n f~ consistencia en los perfiles de liberación entre las formulaciones es importante ya que facilita el proceso de fabricación asegurando que todas las composiciones se encuentren dentro de la especificación deseada. Además, los costos de producción se pueden reducir a través de la disminución de los productos los cuales son desperdiciados a través de la caída fuera de los perfiles de liberación deseados. Además, las composiciones son estables en el almacenamiento. La técnica anterior con relación al uso de la goma de xantano en formulaciones de liberación sostenida no ha sugerido que se pueda obtener un mejoramiento marcado en la reproductividad al utilizar goma de xantano que tiene un alto valor de transmitancia. La goma de xantano se prepara usualmente mediante un proceso microbiológico del microorganismo Xan thomona s campes tri s . Los métodos para su producción están bien establecidos en la técnica, ver por ejemplo las solicitudes de patente europeas Nos. 78621, 68706, 66961, 66957, 66377, 28446 y la patente norteamericana No. 4352882. En un proceso de ejemplo, el xanthomonas campestris se cultiva en un medio bien ventilado que contiene glucosa, una fuente adecuada de nitrógeno, fosfato ácido de dipotasio y oligoelementos . Para -. . . ... . , -*« . --rr-proporcionar una semilla para la fermentación final, el microorganismo se cultiva en varias etapas con pruebas de identificación asociadas antes la introducción en el medio de fermentación final. En la conclusión del proceso de fermentación, la goma de xantano se recupera mediante la precipitación en alcohol isopropílico y luego se seca y se muele. El tipo clarificado de goma de xantano utilizado de acuerdo con la presente invención se produce mediante las técnicas las cuales reducen o eliminan el residuo precipitado, presente en la última etapa. Esto se llevó a cabo mediante las técnicas establecidas, bien conocidas para la persona experta en la técnica. En forma preferente, la goma de xantano clarificada tiene una viscosidad mayor que 400 mPa, por ejemplo 400-2500 mPa, en forma más preferente 600-2000 mPa, en forma mucho más preferente 1200-1600 mPa (en 1% en peso de solución de sal) . Además preferentemente, cuando la goma de xantano clarificada de acuerdo con la presente invención se adiciona a agua, el pH está en el orden de 5-9, en forma más preferente 6-8.5 (1% en peso de solución) . El tamaño de partícula promedio de la goma de xantano clarificada, utilizada en el proceso de producción es en forma preferente menor que 1 mm, en forma más preferente menor que 0.5 mm, especialmente menor que 0.25 mm y en forma mucho más preferente menor que 0.18 mm. El portador de liberación sostenida está presente para permitir la liberación del ingrediente farmacológicamente activo de la composición durante un período de tiempo mayor que aquel esperado de una tableta de liberación inmediata, convencional. La composición comprende 10-25% en peso del portador de liberación sostenida. El portador de liberación sostenida comprende goma de xantano clarificada como se define en la presente. El portador de liberación sostenida también puede contener otros ingredientes que en combinación con la goma de xantano contribuyen a las características de liberación sostenida de la formulación. Por ejemplo, los ingredientes que se hinchan en la presencia de agua contribuyen a la estructura de gel de la goma de xantano clarificada. Los ejemplos de tales materiales incluyen polímeros hinchables con agua y otros ingredientes los cuales absorben el agua. De esta manera, el portador de liberación sostenida puede contener una mezcla combinada, homogénea de goma de xantano clarificada con otros componentes hinchables con agua. En forma preferente, el portador de liberación sostenida comprende 20% en peso o más de la goma de xantano clarificada, en forma más preferente 40% o más de la goma de xantano clarificada y en forma mucho más preferente 50% o más de la goma de xantano clarificada, hasta 100% en peso de la goma de xantano clarificada. El componente hinchable con agua puede comprender uno o más polímeros adicionales que tengan propiedades de liberación sostenida y los cuales puedan ser presentados a la goma de xantano clarificada en una relación de peso de 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3 o 1:4. Se prefiere utilizar no más de 50% en peso del portador de liberación sostenida preferentemente de otros de estos polímeros de liberación sostenida; de esta manera, el portador de liberación sostenida comprende una proporción mayor de goma de xantano clarificada. Los ejemplos de polímeros que tienen propiedades de liberación sostenida son los polímeros hinchables con agua por ejemplo éteres de celulosa, goma de algarrobilla, goma guar, polímero de carboxivinilo, agar, goma acacia, alginato de sodio o ácido algínico, o polímeros formadores de película por ejemplo etil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o resina acrílica. En una formulación preferida, el componente hinchable con agua puede comprender el material hinchable con agua normalmente asociado con las propiedades desintegrantes cuando se utilizan en cantidades apropiadas, es decir, un desintegrante hinchable con agua. Se prefiere utilizar no más de 50% en peso del portador de liberación sostenida de material hinchable con agua, por ejemplo los desintegrantes. Los ejemplos de materiales hinchables con agua incluyen materiales de almidón, tales como almidón pre-gelificado, almidón de maíz, almidón de papa,, almidón de arroz, almidón de tapioca, carboximetilcelulosa de sodio y calcio, dióxido de silicio, croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona soluble, silicato de magnesio aluminio y almidones modificados tales como glicolato de almidón de sodio. Las composiciones ventajosas de acuerdo con la invención incluyen un portador de liberación sostenida que comprende una porción mayor de la goma de xantano, en forma preferente que comprende 75-100% en peso de la goma de xantano clarificada. Las composiciones más preferidas son aquellas en las cuales el portador de liberación sostenida comprende 80-100% en peso (especialmente 90-100% en peso) de la goma de xantano clarificada. En forma más preferente, el portador de liberación sostenida consiste esencialmente de la goma de xantano, por ejemplo 95-100% o aun 98-100%. El mejoiramiento en la reproducibilidad se obtiene en comparación con una formulación similar que contiene la goma de xantano que tiene una transmitancia de menos de 50%. El ingrediente farmacológicamente activo puede ser cualquier ingrediente activo, soluble o insoluble para el uso en las formulaciones de liberación sostenida. En forma preferente, el ingrediente activo es insoluble o parcialmente soluble. Los tipos representativos de medicamentos oralmente activos, los cuales se pueden incorporar en las formulaciones de liberación sostenida de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a los ingredientes farmacológicamente activos para tratar: el tracto gastrointestinal (por ejemplo ácido péptico y agentes del desorden de movilidad, laxantes, antidiarrreicos, agentes colorectales y agentes pancreáticos para las enzimas y ácidos biliares); el sistema cardiovascular (por ejemplo arritmias y agentes de paros cardíacos, antianginales, diuréticos, antihipertensivos, agentes de desordenes circulatorios, anticoagulantes, antitrombóticos, fibrinolíticos , hemostáticos, agentes hipolipidémicos y agentes de anemia y neutropenia) ; el sistema nervioso central (por ejemplo hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos , antidepresivos, anti- eméticos, anticonvulsionantes, agentes de enfermedades neurodegenerativas y estimulantes del SNC) ; el sistema endocrino (por ejemplo agentes del desordenes sexuales, masculinos, corticosteroides, agentes de desórdenes de hormonas del crecimiento y del crecimiento, fármacos tiroideos y antitiroideos, fármacos que afectan el metabolismo del hueso y análogos de vasopresina); desórdenes del músculo esquelético (por ejemplo NSAIDs especialmente NSAIDs de ácido arilpropiónico, fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad, tratamientos de la gota, relajantes musculares, antiir flamatorios, fármacos neuromusculares) ; dolor (por ejemplo analgésicos, antipiréticos y tratamientos para la migraña); diabetes (por ejemplo insulina, agentes hipoglicémicos, orales); infecciones e infestaciones (por ejemplo antibióticos, antibacterianos, antifungales, antituberculos y fármacos antileptrópicos, antimalaria, antihelmínticos, amibicidas, antivirales, inmunomoduladores); el sistema genito-urinario (por ejemplo fármacos para infecciones genitales, fármacos para la infección del tracto urinario, fármacos para desórdenes renales y de vejiga); el sistema nervioso respiratorio (por ejemplo broncodilatadores, espectorantes, antitusivos, mucolíticos y descongestionantes); vitaminas, minerales y remedios herbales. Un grupo preferido es especialmente la aspirina y los fármacos anti- inflavatorios, no esteroidales (NSAIDs, por sus siglas en inglés) en particular ácido arilalcanoico, inclusive 5 sus sales, esteres, anhídridos y otros derivados. Estos compuestos también son antipiréticos y analgésicos. Un grupo preferido, adicional de ingredientes activos son los MSAIDs de ácidos arilpropiónicos y sales de los mismos, inclusive ibuprofeno y flurbiprofeno, sus 10 enant.Lómeros y sales inclusive S ( + ) -ibuprofeno, S( + )- flurbiprofeno, R (-) -flurbiprofeno y las sales de sodio o lisina de los mismos. Se puede utilizar más de un ingrediente activo en la formulación. Sin embargo, se prefiere utilizar un ingrediente activo, individual. 15 En particular, cuando las formulaciones comprenden ibuprofeno y un portador de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención, las formulaciones son terapéuticamente efectivas y exhiben características de biodisponibilidad valiosas. Además, 20 la liberación sostenida, observada cuando el ibuprofeno es el ingrediente farmacológicamente activo puede ocurrir durante tanto como 24 horas, o aun más. Esta formulación proporciona una formulación "una vez al día", para permitir al paciente de esta manera tomar 25 solo una dosificación, que comprende una o más formas ^^& j^gu de dosificación unitaria, un día a fin de lograr un nivel terapéuticamente efectivo del ingrediente activo. La relación del portador de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención que comprende la goma de xantano clarificada al ingrediente farmacológicamente activo está en forma preferente en el orden de 1:20 a 100:1. Para las formas de dosificación que contienen una dosis relativamente alta, en particular mayor que 100 mg de ingrediente farmacológicamente activo, por ejemplo, ibuprofeno, entonces la relación del portador de liberación sostenida de la presente invención al ingrediente farmacológicamente activo puede estar en el orden de 1:20 a 1:1, de manera adecuada 1:15 a 1:1 partes en peso. Las relaciones más preferidas se encuentran dentro de 1:10 a 1:1, y de manera ventajosa 1:5 a 1:2 partes en peso del portador de liberación sostenida a los ingredientes farmacológicamente activos . Para las formas de dosificación que contienen una dosis relativamente baja del ingrediente farmacológicamente activo, es decir menor que 100 mg y particularmente menor que 50 mg, las relaciones anteriores se pueden invertir en a fin de proporcionar una forma de dosificación sólida de un tamaño adecuado ^ ¿tt*í^saaÉ para la administración a un paciente, es decir en forma preferente dentro de la gama de relaciones de 20:1 a 1:1, de manera adecuada 15:1 a 1:1, especialmente 10:1 a 1:1, y de manera ventajosa 5:1 a 2:1 partes en peso del portador de liberación sostenida al ingrediente farmacológicamente activo. Para los ingredientes farmacológicamente activos en dosis muy bajas, es decir, particularmente menores que 10 mg, la relación del portador de liberación sostenida al ingrediente farmacológicamente activo puede estar en el orden de 100:1 a 1:1, en forma preferente 50:1 a 1:1 partes en peso . Las composiciones preferidas de acuerdo con la presente invención se obtienen cuando las composiciones comprenden 65-90% en peso de ibuprofeno racémico o S ( + )- ibuprofeno y 10-35% en peso de un portador de liberación sostenida que comprende la goma de xantano clarificada. Las composiciones especialmente ventajosas comprenden 80-90% en peso de ibuprofeno racémico o S (+ ) -ibuprofeno y 10-20% en peso de un portador de liberación sostenida que comprende la goma de xantano clarificada . Las formulaciones ventajosas de acuerdo con la invención comprenden 10-50% en peso de flurbiprofeno, 10-30% en peso de un portador de liberación sostenida que comprende la goma de xantano clarificada y 25-70% en peso de excipientes farmacéuticamente aceptables, particularmente 10-20% en peso de flurbiprofeno y 20- 30% en peso de un portador de liberación sostenida que comprende la goma de xantano clarificada conjuntamente con 40-60% en peso de excipientes farmacéuticamente aceptables . El medicamento de liberación sostenida se proporciona en forma sólida, convenientemente en una forma de dosificación unitaria. Los perfiles de liberación pueden ser lineales o no lineales dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo y la naturaleza de los excipientes adicionales utilizados en la formulación. Esta se puede formar en un medicamento de liberación sostenida en una forma de dosificación unitaria, sólida para la administración oral, especialmente en forma de tableta. La tableta puede liberar el fármaco durante un período de tiempo que comienza poco después de la ingestión. La tableta se puede proveer opcionalmente con una o más capas, las cuales impiden sustancialmente la liberación hasta que la forma de dosificación alcanza un cierto punto en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, determinado por el pH) o las cuales actúan como una barrera y de esta manera reducen la velocidad de liberación. También se pueden proporcionar capas opcionales las cuales pueden liberar uno o más ingredientes activos a velocidades diferentes, por ejemplo, la liberación sustancialmente inmediata y la liberación sostenida o, particularmente 5 donde se emplean dos ingredientes activos, diferentes, dos velocidades de liberación sostenida, diferentes. La goma de xantano clarificada, definida de acuerdo con la presente invención, se puede utilizar solo en una o se puede utilizar en cada una de las capas de liberación 10 sostenida. La tabletas se proponen para liberar el ingrediente farmacológicamente activo lentamente después de la ingestión dentro del cuerpo a medida que la formulación progresa a lo largo del tracto gastrointestinal. Con este respecto, el tracto 15 gastrointestinal se considera que es la porción abdominal del canal alimenticio, es decir, el extremo inferior del esófago, el estómago y los intestinos. También se pueden incorporar excipientes farmacéuticamente aceptables en la formulación de 20 liberación sostenida. Estos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden adicionar para modificar la velocidad de la disolución del fármaco y/o para facilitar la preparación de las formas de dosificación adecuadas de la formulación. -***-¿**~— *.* -> ****** ,****....* Por ejemplo, los excipientes farmacéuticamente aceptables, modificadores de la liberación que se pueden adicionar en cantidades apropiadas por su capacidad particular para modificar las velocidades de disolución incluyen, alcohol estearílico, aceite de semilla de algodón hidrogenado, grados de polietilenglicol 4000 y 6000, surfactantes tales como lauril sulfato de sodio, polisorbatos; lactosa, sacarosa, cloruro de sodio y desintegrantes de tabletas por ejemplo almidón de maíz, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio y ácido algínico. La cantidad de tales excipientes modificadores de la liberación empleada depende de las características de liberación y la naturaleza del excipiente. Para una formulación de liberación sostenida de acuerdo con la invención, el nivel de excipientes utilizado es de manerói adecuada hasta 25%, en forma preferente hasta 10% y de manera ventajosa hasta 5% en peso de la composición total. En forma preferente, el nivel de excipientes es de 0.5-8% en peso, especialmente de 1-5% en peso. Los excipientes farmacéuticamente aceptables también se pueden incorporan en la formulación de liberación sostenida. Estos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden adicionar para modificar la velocidad de disolución del fármaco y/o para facilitar la preparación de las formas de dosificación adecuadas de la formulación. Por ejemplo, los excipientes farmacéuticamente aceptables, modificadores de la liberación que se pueden adicionar en cantidades apropiadas por su capacidad particular para modificar las velocidades de disolución incluyen, por ejemplo: ácido esteárico, estearatos metálicos, alcohol estearílico, aceite de semilla de algodón hidrogenado, grados de polietilenglicol 4000 y 6000, surfactantes tales como lauril sulfato de sodio, polisorbatos; lactosa, sacarosa, cloruro de sodio y desintegrantes de tabletas por ejemplo almidón de maíz, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio y ácido algínico. La cantidad de tales excipientes modificadores de la liberación empleada depende de las características de liberación requeridas y la naturaleza del excipiente. Para una formulación de liberación sostenida de acuerdo con la invención, el nivel de excipientes utilizados es de manera adecuada hasta 25%, en forma preferente hasta 10% y de manera ventajosa hasta 5% en peso de la composición total. En forma preferente, el nivel de excipientes es de 0.5-8% en peso, especialmente de 1-5% en peso.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables, reconocidos por aquellos expertos en la técnica, es decir, excipientes de la formulación, los cuales pueden ser necesarios para la formación de las formas de dosificación adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sustancias aglutinantes por ejemplo polivinilpirrolidona, gelatina, almidones pre-gelificados, celulosa microcristalina, diluyentes por ejemplo lactosa, cloruro de sodio, dextrinas, fosfato de calcio, sulfato de calcio; lubricantes por ejemplo ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, Precirol (marca comercial) y auxiliares del flujo por ejemplo talco o dióxido de silicio coloidal. Si es necesario, tales excipientes de la formulación se pueden utilizar en grandes cantidades particularmente donde la composición comprende una cantidad pequeña del ingrediente farmacológicamente activo. En forma preferente, se emplea hasta 50%, de manera adecuada hasta 30% y especialmente hasta 15% en peso de la composición de estos excipientes mencionados anteriormente . La forma de dosificación sólida del medicamento de liberación sostenida puede tener una capa exterior que contiene el mismo o diferente ingrediente activo el cual se adapta para la liberación rápidamente del ingrediente activo en el cuerpo. Opcionalmente, la forma de dosificación se provee con un revestimiento de cualquier material de revestimiento convencional, por ejemplo una material de revestimiento 5 de azúcar o película. Si se desea, el material de revestimiento puede tener propiedades de liberación controlada, por ejemplo un revestimiento entérico y/o un revestimiento de liberación sostenida que contiene opcionalmente el mismo o diferente ingrediente activo. 10 Una formulación de liberación sostenida de acuerdo con la invención se puede formar en una presentación de dosificación sólida de acuerdo con los procesos convencionales. El ingrediente farmacológicamente activo y el portador de liberación 15 sostenida que comprende la goma de xantano clarificada junto con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, opcionales se mezclan y luego se comprimen para producir una formulación sólida. En un método de esta clase, el ingrediente farmacológicamente activo se 20 mezcla con una proporción menor del portador de liberación sostenida de la presente invención para formar una mezcla seca de polvos. La mezcla luego se granula utilizando un material aglutinante en un solvente tal como un solvente alcohólico, por ejemplo 25 alcohol isopropílico o una mezcla de un solvente ¡^¡^¡^ orgánico, miscible y un solvente acuoso. La masa granular, húmeda luego se seca. Los otros ingredientes, inclusive el resto del portador de liberación sostenida de la presente invención se mezclan en seco con los granulos y se comprimen en tabletas. De esta manera, se incluye una proporción menor de la goma de xantano en una forma pre-granulada del ingrediente activo y una proporción mayor de la goma de xantano se combina con el ingrediente activo, pre-granulado y excipientes de base antes de la compresión en la forma de dosificación sólida. De manera alternativa, si la naturaleza del ingrediente activo lo permite, todos los ingredientes se pueden mezclar en seco. Por ejemplo, una tableta de liberación sostenida de metoclopramida se puede producir mediante el mezclado en seco junto al ingrediente farmacológicamente activo, el portador de liberación sostenida de la presente invención y los excipientes para la formación de tabletas, farmacéuticamente adecuados para formar una mezcla homogénea, la cual se comprime para dar una tableta del peso correcto. Las formulaciones sólidas que se dirigen a la invención se deben comprimir a una dureza suficiente para impedir el ingreso prematuro del medio acuoso en el núcleo. En un proceso preferido, en donde se procesa una formulación de acuerdo con la invención en la forma de tabletas, de manera ventajosa la dureza de las tabletas es del orden de 8-20 kp determinada por un medidor de dureza Schleuniger. 5 Sujeta a la naturaleza del ingrediente activo, una formulación de acuerdo con la invención es adecuada para el uso humano o veterinario. Las dosificaciones de una formulación de acuerdo con la invención corresponden a las 10 dosificaciones normales del ingrediente activo, particular conocido para la persona experta en la técnica. La cantidad precisa del fármaco administrado a un paciente dependerá de un número de factores que incluyen la edad del paciente, la gravedad de la 15 condición y la historia médica pasada, entre otros factores, y siempre está dentro de la discreción acertada del médico o facultativo que lo administra. Para las guías para una dosificación adecuada, se puede hacer referencia a MIMS y a the Physicians Desk 20 Reference. Como se estableció anteriormente, en una formulación farmacéutica, preferida de acuerdo con la invención, el ingrediente farmacológicamente activo es ibuprofeno. Cada forma de dosificación adecuada 25 contiene de 50 a 1200 mg de ibuprofeno, en forma * r~—*—** rMM rituTMiftr*" preferente de 200 a 800 mg, en forma más preferente 300 a 600 mg, en una o más formas de dosificación unitaria. La dosificación diaria empleada para un tratamiento de un ser humano adulto está en general en el orden de 100 a 3200 mg. El flurbiprofeno es otro ingrediente farmacológicamente activo el cual se puede utilizar con ventaja con un portador de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención que comprende la goma de xantano clarificada. De manera adecuada, la dosificación del flurbiprofeno es de 10-500 mg por día. De manera adecuada, las composiciones de dosificación unitaria de la presente invención contienen 10-250 mg, especialmente 6-100 mg, en forma preferente 12.5-50 mg del ingrediente activo. La dosificación diaria del fármaco está en general en el orden de 10-500 mg/día, más usualmente 30-300 mg/día. Una ventaja particular de las formulaciones de liberación sostenida de esta invención es que se pueden emplear altos niveles de ibuprofeno y otros fármacos adecuados. De esta manera, las presentes composiciones preferidas comprenden de manera adecuada al menos 50% en peso de ibuprofeno, en forma preferente al menos 60-95%, especialmente de 75-90%. En particular, las provisiones de una composición de dosificación alta que tiene propiedades de liberación sostenida hacen posible que sea prevista una formulación de dosificación unitaria de ibuprofeno, la cual es adecuada para la administración una vez o dos veces al día, en forma preferente una vez al día. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes. En los Ejemplos, la goma de xantano clarificada o transparente, utilizada de acuerdo con la presente invención, y los grados normales (no claros) (Ejemplo Comparativo) de la goma de xantano se suministran bajo las marcas comerciales Keltrol T (transparente) , Keltrol CR (clarificada) y Keltrol standard por Monsanto Pharmaceutical Ingredients, Surrey, GB; el dióxido de silicio coloidal es disponible de Degussa, Frankfurt, DE bajo el nombre comercial Aerosil 200; la polivinilpirrolidona es disporible de ISP, Guildford, GB bajo el nombre comercial Plasdone K29-32; la goma de carragenina se suministra bajo el nombre comercial Genuvisco; el alginato de sodio se suministra bajo el nombre comercial Manugel por Monsanto Pharmaceutical Ingredients, Surrey, GB; la celulosa microcristalina es disponible de the FMC Corporation bajo el nombre comercial Avicel PH101.

Prueba de Disolución La velocidad de liberación se determinó utilizando el Aparato 2 de the US Pharmacopoeia, 1995, 5 Vol xxiii, modificado mediante la suspensión de las tableras en canastas de 4 mm arriba de las paletas, utilizando un medio acuoso, amortiguado a pH 8.6 (amortiguador de borato) y con una velocidad de las paletas de 150 rpm. 10 La Figura 1 ilustra los perfiles de disolución de las formulaciones de acuerdo con la presente invención. El % de ibuprofeno disuelto a través del tiempo se ilustra y muestra las velocidades de liberación individuales de 8 lotes de tabletas de 15 ibuprofeno preparadas como se describe en el Ejemplo 1. La Figura 2 ilustra los perfiles de disolución sobre las formulaciones de la técnica anterior utilizando un grado normal de goma de xantano. La transmitancia de la goma de xantano 20 utilizada en los Ejemplos se midió por la espect rofotometría de rayos UV a 600 nm en una solución de 1% p/p de la goma de xantano en agua. La solución se preparó al dispersar el polvo de goma de xantano en agua purificada utilizando un homogeneizador Silverson 25 a una velocidad en el orden de 2000-5000 rpm. Las ,**MÍ¿?jí^^^^?^1^*¿**_ soluciones se dejaron durante la noche para permitir la desaereación o amortecimiento antes del análisis con un espectrofotómetro de rayos UV. A continuación se da el % de transmitancia (%T) de los diferentes lotes de cada material comparado con agua pura (100% de transmitancia) .

A. ¡T de la Goma de Xantano Utilizada de Acuerdo con la Presente Invención * *** ~ ****** B, %T de la Goma de Xantano de Grado Normal que Contiene Residuos de Producción (Ejemplo Comparativo) Ejemplo 1 Los lotes de las tabletas de liberación sostenida que comprende 300 mg de ibuprofeno se prepararon de los siguientes ingredientes: Ingrediente p/p Ibuprofeno (25 µm) 77.2 Goma de xantano transparente 19.0 Polivinilpirrolidona 2.5 Acido esteárico 1.0 Aerosil 0.3 El ibuprofeno y aproximadamente 20% del contenido de goma de xantano total se desagregaron a través de una criba de malla 16 en un mezclador y los polvos secos se mezclaron durante dos minutos a alta velocidad. Una solución de polivinilpirrolidona preparada en alcohol isopropílico se adicionó al polvo de la mezcla durante un período de 30 segundos. El mezclado adicional y la adición de alcohol isopropílico se Llevaron a cabo para producir los granulos adecuados . La masa granular, húmeda se descargó a través de una criba de malla 8 en el tazón de secado de un secador de lecho fluidizado. Los granulos se secaron hasta que el nivel de humedad alcanzó ^abajo de 1% p/p. Los granulos secos se forzaron a través de una criba de malla 16, se pesaron y se mezclaron con el resto de la goma de xantano y dióxido de silicio coloidal durante 20 minutos. Se adicionó ácido esteárico y se mezcló durante cuatro minutos adicionales. La mezcla se comprimió en una máquina para hacer tabletas utilizando herramienta de forma elipsoidal para producir tabletas que contuvieran 300 mg de ibuprofeno. Los núcleos comprimidos se revistieron con un revestimiento de película que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, pigmento y polvo de talco.

De la misma manera, se pueden preparar tabletas que comprenden 200 mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg de ibuprofeno. Además, las tabletas se pueden preparar (a) al incluir todo el Keltrol T en el granulo y también (b) al incluir todo el Keltrol T en los ingredientes de base (adicionados después de la etapa de granulación) .

Resultados de la Disolución Se tomaron ocho lotes diferentes de Keltrol T (materia prima, voluminosa) y seis tabletas preparadas (como se describe anteriormente utilizando máquinas de compresión de escala de laboratorio) de cada lote de la materia prima. Las seis tabletas en cada lote (A-H) se sometieron a una prueba en la prueba de disolución descrita anteriormente para determinar el porcentaje de ibuprcfeno disuelto en la solución de prueba a través del el tiempo. El valor promedio para el % de ibuprcfeno disuelto para las seis tabletas en cada uno de los ocho lotes (A-H) se presentan en la Tabla l(i) y (ii) posteriormente. Estos resultados también se reproducen gráficamente en la Figura 1. Se puede observar que a) las tabletas producen una velocidad regular de liberación sostenida; b) existe solo una variación pequeña en el porcentaje de ibuprofeno disuelto durante un período de liberación de 22 horas, por ejemplo se puede observar que existe una variación de menos de 10% que se mantiene por todas las 22 horas para todos los ocho lotes de las tabletas. Esta reproducibilidad a través de todo este período de tiempo prolongado es particularmente marcada.

Comparación con un Grado Normal de Keltrol Los resultados de la Figura 1 (Keltrol T: transmitancia >50%) se pueden contrastar con los resultados obtenidos con un grado normal de goma de xantano (Keltrol standard: transmitancia <5%). Se tomaron cinco diferentes lotes de Keltrol normal (como materia prima) y seis tabletas preparadas (como se describe anteriormente utilizando máquinas de compresión de escala de laboratorio) de cada lote del materia prima. Las tabletas se sometieron a una prueba en la prueba de disolución descrita anteriormente. El valor promedio para el % de ibuprofeno disuelto de las seis tabletas en cada uno de los cinco lotes (V-Z) se presenta en la Tabla Comparativa 1 y también gráficamente en la Figura 2. Se puede observar que después de 12 horas la cantidad de ibuprofeno liberado puede variar por 20% o más entre los diferentes lotes de materia prima de Keltrol (standard) . Se observa que en las etapas posteriores de liberación, la variación parece menos marcada ya que el % de liberación de ibuprofeno se aproxima a 100%. Por consiguiente, existe un mejoramiento sustancial en el rendimiento técnico logrado al utilizar el grado transparente de la goma de xantano en contraste con el grado normal de la goma de xantano.

Tabla l(i) •,*- .-. -***v. **.*.****,. ****** Tabla Comparativa 1 Ejemplo 2: Tableta de Flurbiprofeno Las tabletas de liberación sostenida que contenían 50 mg de flurbiprofeno se prepararon de los siguientes ingredientes: Ingrediente % p/p de tableta Granulo Flurbiprofeno 12.8 Polivinilpirrolidona 2.5 5 Keltrol T 4.0 Celulosa microcristalina 37.8 Almidón de maíz seco 18.0 Croscarmelosa de sodio 2.6 Ingredientes de base 10 Acido esteárico 1.0 Dióxido de silicio coloidal 0.3 Keltrol T 21.0 El flurbiprofeno, la celulosa microcristalina, 15 el almidón de maíz seco, la croscarmelosa de sodio y el Keltrol T se desagregaron a través de una criba de malla 10 en un mezclador y se mezclaron para formar una mezcla homogénea. Los granulos se formaron utilizando una solución de polivinilpirrolidona en alcohol 20 isopropílico como el agente de unión. La masa granular, húmeda se descargó a través de una criba de malla 2 y se secó. Los granulos secos se pasaron a través de un tamiz de malla 16 y se combinaron con el dióxido de silicio coloidal y el 25 resto del Keltrol T. Después del mezclado -- --"*^~-^ completamente, el ácido esteárico se combinó con la mezcla. La mezcla luego se comprimió para producir tabletas que contenían 50 mg de flurbiprofeno . Las tabletas se revistieron con un revestimiento de película que comprendía hidroxipropilmetilcelulosa, pigmento y polvo de talco. De la misma manera, se pueden preparar las tabletas de liberación sostenida que contenían 12.5 mg, 25 mef, 100 mg, 150 mg y 200 mg de flurbiprofeno (racemato) y S (+) -flurbiprofeno . Un lote de seis tabletas se sometió a una prueba como se describe en la prueba de discusión anterior y los resultados se presentaron en la Tabla 2.

Tabla 2 Se puede observar que las seis tabletas producen un perfil regular de liberación sostenida con solo una pequeña variación en el % de flurbiprofeno liberado en cada punto de tiempo.

Ejemplo 3: Tabletas de Flurbiprofeno de Liberación Sostenida Las tabletas de liberación sostenida que contenían 50 mg de flurbiprofeno se prepararon de los siguientes ingredientes: Ingrediente % p/p de tableta Granulo Flurbiprofeno 12.8 Polivinilpirrolidona 2.5 Keltrol T 4.0 Celulosa microcristalina 58.3 Ingredientes de base Acido esteárico 1.0 Dióxido de silicio coloidal 0.3 Keltrol T 21.0 De la misma manera como se describe en el Ejemplo 2, los granulos de flurbiprofeno se formaron utilizando una solución de la polivinilpirrolidona en alcohol isopropílico como el agente de unión, seguido por la combinación con los ingredientes de base y la compresión en tabletas que contenían 50 mg de flurbiprofeno. Las tabletas se revistieron con un revestimiento de película que comprendía hidroxipropilmetilcelulosa, pigmento y polvo de talco. De la misma manera se pueden preparar las tabletas de liberación sostenida que contenían 12.5 mg, 25 mg, 100 mg, 150 mg y 200 mg de flurbiprofeno (racemato) y S (+) -flurbiprofeno . Un lote de seis tabletas se sometió a una prueba como se describe en la prueba de disolución anterior y los resultados se presentaron en la Tabla 3.

Tabla 3 Se puede observar que las seis tabletas producen un perfil regular de liberación sostenida con solo una pequeña variación en el % de flurbiprofeno liberado en cada punto de tiempo. 10 -1"" "*18---*' ?ßf ¡m^^ Ejemp'lo 4: Tableta de Ibuprofeno Las tabletas de liberación sostenida que contenían 335 mg de ibuprofeno se prepararon de los siguientes ingredientes.

Ingrediente % p/p de tableta Granulo Ibuprofeno 86.2 Polivinilpirrolidona 2.5 Keltrol T 1.6 Ingredientes de base Acido esteárico 1.0 Dióxido de silicio coloidal 0.3 Keltrol T 8.4 De la misma manera como se describe en el Ejemplo 1, los granulos de ibuprofeno se formaron utilizando una solución de polivinilpirrolidona en alcohol isopropílico como el agente de unión seguido por la combinación con los ingredientes de base y la compresión en tabletas. De la misma manera se pueden preparar las tabletas de liberación sostenida que contenían 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg de ibuprofeno (racemato) y S (+) -ibuprofeno. Un lote de seis tabletas se sometió a una prueba como se describe en la prueba de disolución anterior y los resultados se presentaron en la Tabla 4.

Tabla 4 10 Se puede observar que las seis tabletas producen un perfil regular de liberación sostenida con ^^<^^ß|S^^^^^^^ solo una pequeña variación en el porcentaje de liberación de ibuprofeno en cada punto de tiempo.

Ejemplo 5 Las tabletas de liberación sostenida que contenían 257 mg de ibuprofeno se prepararon de los siguientes ingredientes.

Ingrediente % p/p de tableta Granulo Ibuprofeno 66.2 Polivinilpirrolidona 2.5 Keltrol T 4.7 Ingredientes de base Acido esteárico 1.0 Dióxido de silicio coloidal 0.3 Keltrol T 25.3 De la misma manera como se describe en el Ejemplo 1, los granulos de ibuprofeno se formaron utilizando una solución de la polivinilpirrolidona en alcohol isopropílico como el agente de unión seguido por la combinación con los ingredientes de base y la compresión en tabletas.

De la misma manera se pueden preparar las tabletas de liberación sostenida que contenían 100 mg, 200 irg, 300 mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg de ibuprofeno (racemato) y S (+) -ibuprofeno . Un lote de seis tabletas se sometió a una prueba como se describe en la prueba de disolución anterior y los resultados se presentaron en la Tabla 5.

Tabla 5 10 **, *** * ** * ******.*.-.*-* ..

La prueba anterior se terminó en 22 horas, aunque la tableta aun continuaba la liberación del ibuprofeno .

Ejemplo 6: Tableta de Ibuprofeno de Liberación Sostenida Las tabletas de liberación sostenida que contenían 300 mg de ibuprofeno se prepararon de los siguientes ingredientes.

Ingrediente % p/p de tableta Ibuprofeno 71.4 Polivinilpirrolidona 2.3 Keltrol T 18.8 Alginato de sodio 6.2 Acido esteárico 1.0 Dióxido de silicio coloidal 0.3 El Keltrol T y el alginato de sodio formaron el portador de liberación sostenida y se mezclaron mediante el tamizado a través de un tamiz de malla 16 y luego se dividieron en dos lotes (lote A: 16% y lote B: 84%). EL ibuprofeno y el lote A (portador de liberación sostenida) se desagregaron a través de una criba de malla 6 en un mezclador y se mezclaron para formar una mezcla homogénea. Los granulos se formaron utilizando una solución de polivinilpirrolidona en alcohol isopropílico como un agente de unión. La masa granular, húmeda se descargó a través de una criba de malla 2 y se secó. Los granulos secos se pasaron a través de un tamiz de malla 14 y se combinaron con el lote B (portador de liberación sostenida). Después del mezclado completamente, el ácido esteárico y el dióxido de silicio coloidal se combinaron con la mezcla. La mezcla luego se comprimió para producir tabletas que contenían 300 mg de ibuprofeno. De la misma manera se pueden preparar las tabletas de liberación sostenida que contenían 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg de ibuprofeno (racemato) y S ( + ) -ibuprofeno . Un lote de seis tabletas se sometió a una prueba como se describe en la prueba de disolución anterior y los resultados se representaron en la Tabla 6.

Tabla 6 Se puede observar que las seis tabletas producen la liberación sostenida del ibuprofeno.

Ejemplo 7: Tableta de Maleato de Clorfeniramina Las tabletas de liberación sostenida que contenían 12 mg de maleato de clorfeniramina se prepararon de los siguientes ingredientes: Ingrediente % p/p de tableta Granulo Clorfeniramina 3.1 Polivinilpirrolidona 2.5 Keltrol T 4.0 Celulosa microcristalina 68.1 Ingredientes de base Acido esteárico 1.0 Dióxido de silicio coloidal 0.3 Keltrol T 21.0 De la misma manera como se describe en el Ejemplo 1, los granulos de maleato de clorfeniramina se formaron utilizando una solución de polivinilpirrolidona en alcohol isopropílico como el agente de unión, seguido por la combinación con los ingredientes de base y la compresión en tabletas. De la misma manera se pueden preparar las tabletas de liberación sostenida que contenían 4 mg, 8 mg, 16 mg, 20 mg y 24 mg de clorfeniramina. Un lote de seis tabletas se sometió a prueba como se describe en la prueba de disolución anterior y los resultados se presentaron en la Tabla 7.

Tabla 7 Se puede observar que las seis tabletas producen un perfil regular de liberación sostenida con solo una pequeña variación en el porcentaje de maleato de clorfeniramina liberado en cada punto de tiempo. 10 --.**.**-** ..«A *********..^*****.

Ejemplos 8-28 Los ejemplos 8-10 y 13-25 se pueden hacer de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1 utilizando los ingredientes listados. Los Ejemplos 11, 12 y 26-28 se pueden preparar al adicionar todos los ingredientes en polvo a un mezclador y mezclar para formar una mezcla homogénea antes de la compresión en tabletas. También es dada la proporción de la goma de 10 xantano clarificada en el portador de liberación sostenida (LS) .

Ej emplos 8 -16 Ejemplos 17-25 __________ *********.*, * *..* m?*^^*^*^**^?u* Ejemplos 26-28 . ..,.'£.. *¿k¿ Ejemplo 29: Resultados de Disolución en el Almacenamiento Este mejoramiento en la reproducibilidad con la goma de xantano clarificada también se obtiene en el almacenamiento como se muestra en las Tablas 8, 9 y 10 posteriormente . Se tomaron tres diferentes lotes de Keltrol T (como la materia prima) y se prepararon seis tabletas (como se describe en el Ejemplo 1 anterior utilizando máquinas de compresión a escala de producción) de cada lote de materia prima. Las tabletas luego se almacenaron bajo ciertas condiciones durante cuatro períodos de tiempo como sigue: (a) 3 meses: 25°C y 60% de humedad relativa (b) 3 meses: 30°C y 60% de humedad relativa (c) 3 meses: 40°C y 75% de humedad relativa (d) 6 meses: 25°C y 60% de humedad relativa (e) 6 meses: 30°C y 60% de humedad relativa (f) 6 meses: 40°C y 75% de humedad relativa (g) 9 meses: 25°C y 60% de humedad relativa (h) 9 meses: 30°C y 60% de humedad relativa (i) 12 meses: 25°C y 60% de humedad relativa (j) 12 meses: 30°C y 60% de humedad relativa Después del almacenamiento, los 3 lotes (Lote I, J y K) de seis tabletas se sometieron a prueba en la prueba de disolución descrita anteriormente. El valor promedio del % de ibuprofeno disuelto para las seis 5 tabletas en cada prueba se presenta a continuación: Lote I: Tablas 8 (i) y (ii) Lote J: Tabla 9(i) y (ii) Lote K: Tabla 10 (i) y (ii) 10 A partir de las Tablas 8, 9 y 10 posteriores, se puede observar que los resultados de reproducibilidad ventajosos se mantienen en el almacenamiento durante períodos prolongados a una 15 temperatura elevada y una alta humedad relativa. Se puede observar que los resultados iniciales obtenidos antes del almacenamiento son sustancialmente los mismos como el almacenamiento en 3 meses a tanto 25°C y a 30°C. Las condiciones extremas, encontradas después del 20 almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa tienen un efecto sobre el gel e incrementan la velocidad de disolución del ibuprofeno. Sin embargo, se puede observar que la liberación sostenida se obtiene durante un período de al menos diez horas. 25 **. *** * * * *. - • **— Tabla 8 (i) - -—-***-— Tabla 8 (ii) ^tt^MMktáto &i Tabla 9 (i) Tabla 9(ii) Tabla 10(i) """ J-J°* Tabla 10 (ii) Comparación con un Grado Normal de Keltrol Los resultados en estas tablas se pueden contrastar con los resultados obtenidos en el almacenamiento para el grado normal de goma de xantano -. ******^**A********f*.****** (Keltrol standard: transmitancia <5%). Se tomaron tres diferentes lotes de Keltrol normal y seis tabletas preparadas (como se describe en el Ejemplo 1 anterior utilizando máquinas de compresión a escala de producción) . El valor promedio del % de ibuprofeno disuelto para las seis tabletas en cada uno de los tres lotes (S-U) se presenta en las Tablas Comparativas 2, 3 y 4 posteriormente. Se puede observar que existe una diferencia entre las pruebas de disolución llevadas a cabo en las tabletas antes del almacenamiento y aquellas después del almacenamiento y existe una diferencia en el rendimiento de disolución dependiendo de las condiciones de almacenamiento. También existe mucho más deterioro marcado del producto en el almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa.

Lote S: Tabla Comparativa 2 (i) y (ii) Lote T: Tabla Comparativa 3 (i) y (ii) Lote U: Tabla Comparativa 4 (i) y (ii) Tabla Comparativa 2 (i) Tabla Comparativa 2(ii) Tabla Comparativa 3 (i) Tabla Comparativa 3(ii) Tabla Comparativa 4 (i) Tabla Comparativa 4(ii) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 5 Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 10 — >* ** * *•——*

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica de liberación sostenida, sólida propuesta para liberar lentamente un 5 ingrediente farmacológicamente activo después de la ingestión dentro del cuerpo a medida que la composición progresa a lo largo del tracto gastrointestinal que comprende una mezcla comprimida del ingrediente farmacológicamente activo y un portador de liberación 10 sostenida que comprende goma de xantano, caracterizada porque la composición comprende 10-25% en peso del portador de liberación sostenida y que la goma de xantano es capaz de disolverse en agua a una concentración de 1 parte en peso de goma de xantano a 15 100 partes en peso de agua para formar una solución que tiene una transmitancia (600 nm) de más de 50%.

2. Una composición sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador 20 de liberación sostenida comprende 50% o más de la goma de xantano.

3. Una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada ,--—í MiHtffltaMu^d^. porque el portador de liberación sostenida comprende al menos 80% de la goma de xantano.

4. Una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el portador de liberación sostenida consiste esencialmente de la goma de xantano.

5. Una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la transmitancia de la goma de xantano está en la gama de 75-100%.

6. Una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ingrediente farmacológicamente activo comprende un NSAID.

7. Una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ingrediente farmacológicamente activo comprende ibuprofeno o flurbiprofeno y sales o enantiómeros de los mismos.

8. Una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende 5-40% en peso del portador de liberación sostenida.

9. Una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende 10-30% en peso del portador de liberación sostenida.

10. Una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende 65-90% de ibuprofeno o S ( + ) -ibuprofeno.

11. Una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque comprende flurbiprofeno racémico, S( + )-flurbiprofeno o R (-) -flurbiprofeno presente a un grado de 10-50% en peso de la composición.

12. Una composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está en la forma de una tableta.

13. Un proceso para preparar una forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende mezclar el portador de liberación sostenida con el ingrediente farmacológicamente activo y la goma de xantano y comprimir la mezcla para producir una formulación sólida.

14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque se incluye una proporción menor de la goma de xantano en una forma pre-g.:anulada del ingrediente activo y una proporción mayor de la goma de xantano se combina con el ingrediente activo pre-granulado y los excipientes de base antes la compresión en la forma de dosificación sólid .