UA64702C2 - Таблетки каптоприлу та спосіб їх виготовлення - Google Patents
Таблетки каптоприлу та спосіб їх виготовлення Download PDFInfo
- Publication number
- UA64702C2 UA64702C2 UA98062965A UA98062965A UA64702C2 UA 64702 C2 UA64702 C2 UA 64702C2 UA 98062965 A UA98062965 A UA 98062965A UA 98062965 A UA98062965 A UA 98062965A UA 64702 C2 UA64702 C2 UA 64702C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tablets
- captopril
- microcrystalline cellulose
- lactose
- content
- Prior art date
Links
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 55
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 55
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 53
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 28
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 20
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 52
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- ZWKRXBCJAUKDCI-KRCVMZOZSA-N captopril disulfide Chemical compound O=C([C@H](C)CSSCC(C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZWKRXBCJAUKDCI-KRCVMZOZSA-N 0.000 description 25
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 8
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069566 adrenal cortex extract Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
Винахід стосується таблеток каптоприлу, які містять наповнювач - зв'язувальне, розщеплювальний засіб, мастильний засіб і засіб надання ковзання, в складі яких наповнювач - зв'язувальне являє собою суміш лактози і мікрокристалічної целюлози у ваговому співвідношенні 1,5:1 -1:1, а загальна кількість цієї суміші становить 60-80 ваг. % від загальної ваги таблетки. Таблетки каптоприлу згідно з даним винаходом відрізняються високою стабільністю, легкістю у виготовленні і винятково малим середньоквадратичним відхиленням вмісту діючого інгредієнта в окремих таблетках, а також у половинках і четвертинках таблетки.
Description
Даний винахід стосується таблеток, що містять як діючий інгредієнт каптоприл, і способу їхнього приготування.
Відомо, що (5)-1-(3-меркалто-2-метил-1-оксопропіл)-І -пролін (що має міжнародну непатентовану назву «каптоприл») може служити конкурентним інгібітором екстракту кори надниркових залоз, знижує тонус артеріальних і венозних судин, загальний периферійний опір судин, попереднє і кінцеве навантаження на серце, а також підвищує хвилинний об'єм. Приготування каптоприлу описано в патенті Угорщини Ме181965.
Вміст діючого інгредієнта таблеток каптоприлу, використовуваних у лікувальній практиці, досягає 6,25- 100мг, а щоденне дозування дорівнює 6,25-300мг. Каптоприл має високу чутливість до окислення, тому дисульфід каптоприлу формується на основі тіолової групи в рамках процесу окислення по механізму вільних радикалів. У твердих фармацевтичних композиціях швидкість розкладання зростає на етапі сушіння, що є частиною процесу виготовлення, а також пропорційно вологовмісту композиції. При приготуванні каптоприлових складів особливу увагу варто приділяти вибору належної системи для допоміжного засобу і виду технологічного процесу виготовлення, які дозволили 6 мінімізувати розкладання й окислення діючого інгредієнта.
Фахівцям, які працюють в області виготовлення лікарських засобів, добре відомо, що каптоприл піддається розкладанню. Цій проблемі присвячений цілий ряд патентів. Так, відповідно до патенту Японії
Мо8636127, стабільність складу діючих інгредієнтів, що містять тіогрупу, включаючи каптоприл, може бути підвищена завдяки використанню аскорбінової кислоти, аскорбату натрію, ериторбінової кислоти або її натрієвої солі, бісульфіту натрію, сульфіту натрію і/або метабісульфіту натрію. Відповідно до патенту Японії
Мо 82 112367, у ін'єктуємих розчинах стабільність вмісту каптоприлу можна підвищити за допомогою амінокислот і їхніх солей. Крім того, в патенті Японії Мо 94 32776 говориться про використання антиоксидантів. Відповідно до патенту США Мо5158777, запропоноване одночасне застосування динатрійедетату й аскорбінової кислоти. Однак використання вищезгаданих антиоксидантів, за винятком аскорбінової кислоти, супроводжується виникненням відомого ризику для здоров'я, оскільки ці речовини часто здатні викликати алергічні симптоми. Проте, як сказано в патенті США Ме5158777, використання тільки однієї аскорбінової кислоти не дозволило одержати задовільну стабілізуючу дію.
Інша проблема, з якою прийшлося зштовхнутися при використанні композицій каптоприлу в лікувальних цілях, полягає в тому, що його індивідуальна доза коливається в досить широких межах, а при лікуванні хронічних захворювань застосовну дозу вдається регулювати тільки поступовим збільшенням дозування.
Для того, щоб забезпечити гнучке дозування фармацевтичних складів на основі каптоприлу, яке можна легко адаптувати до потреб конкретного пацієнта, цілюом необхідно створення таблеток, в яких, з одного боку, вміст діючого інгредієнта міг би змінюватися в широких межах, і які, з іншого боку, можна було б розламати на дві частини (половинки). Умова надходження в організм постійної кількості діючого інгредієнта припускає, з одного боку, необхідність дати в розпорядження пацієнтів композиції, що мають різний вміст діючого інгредієнта, з однаковим процентним складом, а з іншого боку, необхідність збереження цього вмісту при розламуванні таблетки практично однаковим в обох її половинках. Дуже важливо вести процес виготовлення таким чином, щоб забезпечити високий ступінь гомогенності діючого інгредієнта і допоміжних засобів всередині композиції.
Відомі процеси приготування фармацевтичних композицій, що містять каптоприл, не цілком задовольняють зазначеним вище вимогам. В опублікованій заявці на Європейський патент ЕРА Ме288732 описані пілюлі з каптоприлом, що укладаються в капсулу і виготовляються за допомогою екструзії і додання їм кулеподібної форми. Ці пілюлі містять 3-6095 діючого інгредієнта і 5-5095 карбонової кислоти, що служить для полегшення їхнього формування.
У міжнародній заявці РСТ УМО 91/01130 описаний спосіб приготування осмотичних композицій для перорального прийому. Вони являють собою двошарову таблетку з напівпроникним покриттям. Один шар містить діючий інгредієнт, а другий - полімер, що набухає у воді, причому в шарі з діючим інгредієнтом виконаний отвір, через який цей інгредієнт і надходить до організму.
В описі патенту США Мое4756911 розкритий спосіб приготування таблеток, що характеризуються тривалим виходом нульового порядку. Серцевина таблетки містить, щонайменше, 70905 діючого інгредієнта і 5-1595 допоміжного засобу, що служить для утворення гідроколоїдного гелю, зокрема, гідроксипропілметилцелюлози, а покриття таблетки складається із суміші, щонайменше, одного гідрофільного полімеру і, щонайменше, одного гідрофобного полімеру, взятих у співвідношенні 4:1 - 1:4.
В опублікованій заявці на Європейський патент ЕРА Моб69129 описаний спосіб приготування композицій, що містять гелеутворювальні допоміжні засоби (наприклад, полімер із лактамною групою і полімер із карбоксильною групою) і газоутворювальний допоміжний засіб (наприклад, гідрокарбонат натрію).
Нарешті, в патенті США Ме5433951 описані капсули, що характеризуються тривалим виходом, із напівтвердим наповненням, що складається із, щонайменше, одного гліцериду жирної кислоти і/або складного ефіру поліетиленгліколю.
Метою даного винаходу є одержання таблеток каптоприлу, що мали б високу усталеність складу і демонстрували б значну гомогенність діючого інгредієнта і допоміжних засобів.
Ця мета досягається завдяки вибору особливої комбінації компонентів наповнювача-зв'язувального і особливого співвідношення цих компонентів.
Згідно з винаходом, пропонуються таблетки каптоприлу, що містять наповнювач-зв'язувальне, розчеплювальний засіб, змащувальний засіб і засіб додання ковзання, в складі яких наповнювач- зв'язувальне являє собою суміш лактози і мікрокристалічної целюлози у ваговому співвідношенні 1,5:1 - 1:1, а запальна кількість зазначеної суміші становить 60-8О0ваг.95 від загальної ваги таблетки.
Крім того, винахід охоплює процес приготування таблеток каптоприлу, що містять наповнювач- зв'язувальне, розщеплювальний засіб, змащувальний засіб і засіб додання ковзання, що передбачає використання як наповнювача-зв'язувального суміші лактози і мікрокристалічної целюлози у ваговому співвідношенні 1,5:1 - 171, причому загальна кількість зазначеної суміші становить 60-8Оваг.9о від загальної ваги таблетки.
Автори даного винаходу виходили з того положення, що таблетки каптоприлу з високою стабільністю складу можуть бути виготовлені шляхом встановлення співвідношення лактози і мікрокристалічної целюлози в таблетках на рівні від 1,5:1 до 1:1.
Цей висновок виявляється тим більше несподіваним, що, якщо грунтуватися на сучасному стані питання, то можна було припускати, що високої стабільності вмісту каптоприлу вдається домогтися використанням системи допоміжних засобів, що характеризується найменшим вологовмістом і мінімальним вологопоглинанням.
Результати порівняльних експериментів, що приведені в даному описі, показують, що зі збільшенням кількості мікрокристалічної целюлози, що характеризується високим вологопоглинанням, зростає і вологопоглинання таблеток в цілому. Було, однак, зовсім несподівано виявлено, що, при використанні відносно вузького діапазону співвідношень лактози і мікрокристалічної целюлози, кількість дисульфіду каптоприлу, що утворюється в таблетках, досягає деякого мінімуму, що дозволяє одержати таблетки каптоприлу з високою стабільністю складу.
Загальний вміст лактози і мікрокристалічної целюлози в таблетках каптоприлу згідно з даним винаходом становить 60-8Оваг.9о, краще 65-75ваг.буо, і зокрема, 7Оваг.бо по відношенню до ваги всієї композиції.
Вміст діючого інгредієнта в таблетках згідно з винаходом дорівнює переважно 5-150мг. Розмір часток 90905 діючого інгредієнта дорівнює переважно 3-8Омкм, а вихідний вміст дисульфіду каптоприлу знаходиться переважно на рівні нижче 0,Зваг.9о.
Лактозу краще використовувати у формі моногідрату лактози. Наведені в даному описі кількості і процентні величини надані стосовно саме до моногідрату лактози.
Доцільно використовувати моногідрат лактози, виготовлений розпилювальним сушінням і який має середній розмір часток порядку 50-200мкм, зокрема, 80-160мкм.
Розмір часток 9095 мікрокристалічної целюлози, використовуваної для композицій згідно з винаходом, становить 20-150мкм, зокрема, 50-100мкм.
Склади згідно з даним винаходом можуть містити в собі розщеплювальний засіб, переважно кукурудзяний крохмаль, карбоксиметиловий крохмаль, частково гідролізований крохмаль, карбометилцелюлозу або сітчастий полівінілпіролідон. Кількість зазначеного розщеплювального засобу дорівнює переважно 1-20ваг.9о, зокрема, 5-15ваг.9о по відношенню загальної ваги композиції.
Як змачувальний засіб склади згідно з винаходом містять переважно стеарин, стеарат магнію, стеарат кальцію, фумарат стеарину натрію або гідрогенізоване касторове масло. Кількість змащувального засобу становить 0,2-Зваг.9о, переважно 0,5-2ваг.9о по відношенню загальної ваги композиції.
Доцільно як засіб для додання ковзання, що вводиться до складу запропонованих композицій, використовувати діоксид кремнію. Кількість цього допоміжного засобу береться в межах 0,2-1ваг.9ю, переважно 0,4-0,бваг.ою.
Всі допоміжні засоби - такі, що розщеплюють, що додають ковзання і змащують - цілком відповідають критеріям, заданим в кодексах фармакопеї (наприклад, у фармакопеї США ОБР 23 або в МІІ. Угорській фармакопеї).
Кращий спосіб приготування таблеток згідно з даним винаходом може полягати в так званому безпосередньому пресуванні, перевагою якого є усунення етапу сушіння. Відповідно до цієї технології, перед тим, як приступати до етапу таблетування, робиться гомогенізація порошку діючого інгредієнта у твердому стані з використанням допоміжних засобів, що забезпечують необхідну здатність композиції до пресування.
Таблетки каптоприлу згідно з даним винаходом демонструють винятково високу усталеність складу.
При розламуванні таблетки на дві або чотири частини середньоквадратичне відхилення вмісту діючого інгредієнта в отриманих у такий спосіб половинках і четвертинках виявляється меншим, ніж у відомих складах.
Більш детально винахід ілюструється за допомогою нижченаведених прикладів, хоча треба розуміти, що об'єм винаходу цими прикладами аж ніяк не обмежується.
У ході розгляду порівняльного Приклада 1 досліджується вплив співвідношення моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози на здатність порошкових сумішей до пресування. Отримані дані цілком відповідають сучасним теоретичним положенням; із цих даних можна бачити, що при збільшенні кількості мікрокристалічної целюлози, використовуваної як сухе сполучне, порошкова суміш більш легко піддається пресуванню, інакше кажучи, прикладаючи однакове зусилля пресування, ми одержуємо таблетки з більш високим опором руйнуванню і меншою крихкістю.
В ході розгляду порівняльного Приклада 2 досліджується вплив співвідношення лактози і мікрокристалічної целюлози на вологопоглинання таблеток. Результати відповідають даним попереднього рівня техніки: із цих даних можна бачити, що, у випадку збереження при відносній вологості 75905, збільшення кількості мікрокристалічної целюлози з більш високим вологопоглинанням (більш високою рівноважною вологістю) приводить до підвищення вологопоглинання таблеток.
В ході розгляду порівняльних Прикладів З і 4 досліджується вплив співвідношення лактози і мікрокристалічної целюлози на стабільність вмісту діючого інгредієнта таблеток. Якщо виходити із сучасного стану знань в цій галузі, то результати виявляються досить несподіваними, тому що з них випливає, що, при збереженні таблеток в умовах відносної вологості 7595, окислення каптоприлу, виражене через вміст дисульфіду каптоприлу в таблетках, має мінімальне значення в інтервалі співвідношень між моногідратом лактози і мікрокристалічної целюлози, що дорівнює 1,5:1 - 1:1. Базуючись на попередньому досвіді, можна було очікувати, що найбільш стійкими будуть таблетки з найменшим вмістом мікрокристалічної целюлози. Однак після проведення ряду експериментів було встановлено, що, якщо співвідношення моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози відрегулювати на одержання відносно вузького діапазону, то кількість дисульфіду каптоприлу, формованого в таблетках, знижується до мінімуму, причому одержуване значення виявляється меншим, ніж вміст дисульфіду каптоприлу в таблетках, допущених до застосування по фармакопеї (наприклад, ОБР 23).
В ході розгляду Прикладів 5-8 описується приготування таблеток каптоприлу з різним складом згідно з даним винаходом.
В ході розгляду порівняльного Приклада 9 досліджується середньоквадратичне відхилення вмісту окремого діючого інгредієнта в таблетках що виготовляються в промисловому масштабі, і середньоквадратичне відхилення вмісту окремого діючого інгредієнта в таблетках, розламаних, відповідно, на дві або чотири частини. З результатів експерименту випливає, що у випадку, коли таблетки каптоприлу згідно з винаходом розламуються, відповідно, на дві або чотири частини, середньоквадратичне відхилення вмісту діючого інгредієнта в таких частинах таблеток виявляється надзвичайно малим. Таким чином, виявляється кращим застосування саме фармацевтичних композицій згідно з винаходом, оскільки вони задовольняють особливим вимогам, запропонованим при лікуванні каптоприлом, іншими словами, коли при доборі індивідуальної дози для конкретного пацієнта її доводиться збільшувати, таблетки згідно з винаходом можна, не вагаючись, розламувати на дві або чотири частини, з огляду на незначний розмір середньоквадратичного відхилення вмісту діючого інгредієнта в отриманих половинках і четвертинках таблеток.
В ході розгляду порівняльного Приклада 10 визначається вміст дисульфіду в пробах, підданих випробуванню на стабільність в умовах навантаження. Таблетки, що містять 12,5мг каптоприлу, укладали у витяжне прозоре упакування з пластмасової плівки на основі ПВХ/ЛВДХ і прикривали алюмінієвою фольгою. Таблетки згідно з винаходом порівнювали з таблетками, що характеризуються співвідношенням лактози і мікрокристалічної целюлози, що виходить за межі діапазону, згідно з даним винаходом, але в іншому мають такий же склад. Заключені у витяжне упакування таблетки зберігали при температурі 40"С і відносній вологості 7595 протягом 3-х місяців. Після закінчення цього періоду збереження вміст дисульфіду каптоприлу в таблетках згідно з винаходом збільшився з початкового значення 0,3195 до 3,3290, тоді як у контрольних таблетках вміст дисульфіду каптоприлу зростає з 0,3095 до 5,04905.
За результатами Приклада 11 видно, що таблетки згідно з даним винаходом мають винятково високу стабільність у вологонепроникній упаковці типу "холодного міхура".
Приклад 1 (порівняльного характеру) (Вплив співвідношення моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози на здатність порошкових сумішей до пресування)
Склад (мг/таблетку) (г/5000 таблеток) оМоногідратлактози. гг | 850 | 425.0) 700 | 3500 60,0 | 300,0 (Співвідношення лактози мікрокристалічної целюлози | 3,41 | |ї751| |тї21
Компоненти суміші просіювали через сито з комірками 0,5мм, після чого гомогенізували у швидкодіючій мішалці моделі ІГодіде 5М протягом 5 хвилин. Гомогенізований порошок пресували в таблетки в ексцентриковій таблетувальній машині моделі Геце Е ХІ, користуючись таблетувальними пуансонами з пласкими крайками, що розвивають стискальне зусилля відповідно 5КН, 1ОкКН і 15кКН. Потім вимірювали опір руйнуванню (на вимірювальному приладі Зспіеипідег 4М), крихкість (на вимірювальному пристрої моделі
Коспе із частотою обертання 10006. у 4 хвилини) і час розчеплення при температурі 37"С в дистильованій воді (на вимірювальному приладі Егмека).
Результати досліду зведені в Таблицю 1.
Таблиця 1
Результати випробувань таблеток оКрихкість(середнє для 10 таблетобуЗ) | 14/12/|091|84|091|06|631|08)|04
Приведені дані показують, що при зміні співвідношення моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози на користь останньої поліпшується здатність порошкової суміші до пресування (збільшуються значення опору руйнуванню, що відповідають такому ж зусиллю стиску, і зменшується крихкість) і виявляється цілком задовільним час розчеплення (менше 1 хвилини). Якщо суміш містить приблизно однакові кількості лактози і мікрокристалічної целюлози (експеримент 1/3), то крихкість виявляється менше 0,595, що саме і становить відмітну ознаку таблеток із надзвичайно високою механічною міцністю.
У приведеній вище таблиці Експеримент Ме1/3 відповідає композиції згідно з даним винаходом.
Приклад 2 (порівняльного характеру) (Вплив співвідношення моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози на вологопоглинання таблеток)
Склад (мг/таблетку) (г/1000 таблеток) Моногдратлактози. | 3300 | 270,0 | 2100 | 1500 | 90,0
Мікрокристалчна целюлоза. | 600 | 120,0 | 1800 | 2400 | 3000 о Кукурудзянийкрохмаль-//: | 600 | 600 | 600 | 600 | 600 «
Примітки: 7 гідрогенізоване касторове масло -х в колоїдний кремнезем
Таблетки готуються з використанням методики й устаткування, описаних у Прикладі 1; об'єм партії становить 1000 таблеток. Пресування таблеток відбувається за допомогою таблетувальних пуансонів і матриці діаметром 12мм, що забезпечують зусилля стиску в 2ОКН.
Вологопоглинання визначається при збереженні таблеток в установці для кондиціонування повітря (ГАВОВМІМ, ІГР-23) при температурі 40"С і відносній вологості 7595 (це значення відносної вологості одержують за допомогою насиченого розчину сірчанокислого амонію; флуктуації температури і вологості контролюють за допомогою термометра-гігрометра моделі «ГОМВІК НОМЕКО е5з ШМЕбБІРАКІ
МИ52ЕКОМАВТО 527ОМЕТКЕ7ЕТ», тип 06912). Протягом двотижневого періоду збереження температура коливалася від 39,7"С до 40,4"С, а вологість - від 7395 до 8895.
Вологопоглинання таблеток вимірювали після закінчення часу збереження відповідно у 1,2, 4,8 і 14 днів. Його визначення робиться на основі збільшення ваги таблеток (по аналітичних терезах моделі
БАКТОМІИЗ А 200 5) із подальшим обчисленням із використанням наступного рівняння: с. то -т
Вологопоглиння (95 - е спів в ідноцення мас) - т х100
Я де: ті - вага проби перед збереженням; тг - вага проби після збереження,
У кондиціонер не лише таблетки, але і компоненти, використовувані для їхнього приготування, і в задані моменти часу вимірювали вологопоглинання каптоприлу (діючого інгредієнта) і допоміжних засобів.
Результати експерименту зведені в Таблиці 2 і 3.
Таблиця 2
Вологопоглинання таблеток у проц. співвідношенні мас
Мескладу | ул ношення лактови! 1 - - - т ЮДІН ДНЮ
Мо складу й и мікрокристалічної целюлози гл | 77771755 77777777 | 00 | 027 | 0037 | 051 | 027 | 055 2/2 | ..юЮюЮюжромеві | 00 | 053 | 045 | 0537 | 0,034 | 096 23 | рю 100 | 043 | 0,56 | 048 | 045 | 043 24 | ..юКюК« оба | 00 | 051 | 066 | 054 | 0,53 | 050 | ..юЙКру//оози 7 / | 00 | 066 | 082 | 068 | 067 | 063
Таблиця З
Вологопоглинання діючого інгредієнта і допоміжних засобів (у проц. співвідношенні мас) 0 | 1 ЇЇ 2 | 4 | 8 | 14
Каптоприл.//:/ 77777777 | 100 | 00 | 00 | 00 | 00 | ж 00 З Моногдратлактози.д | 000 | «001 | «001 | 001 | 002 | 002
Мікрокристалчнацелюлоза.ї | 00 | 094 | 7728 | 15 | 707 | 7.24 Кукурудзянийкрохмаль.д//-: | 000 | 144 | 182 | 158 | 149 | 158
Сліпано 77777777 1100 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 з оАегові200 є 00 | 045 | 068 | 060 | 080 | 092 (Стеаратмагнію. /-/-:/ | 00 | 012 | 021 | ол | 020 | 022
З вищенаведених даних видно, що, при збільшенні кількості мікрокристалічної целюлози в таблетках, вологопоглинання таблетки підвищується, причому це узгоджується з тим установленим фактом, що при збереженні моногідрат лактози не всмоктує вологу, тоді як вологопоглинання мікрокристалічної целюлози знаходиться на рівні вище 195. З огляду на те, що високе вологопоглинання мікрокристалічної целюлози відомо з попереднього рівня техніки, можна вважати, що одержані значення відповідають очікуванням.
У приведеному вище експерименті даному винаходу відповідає склад Ме2/3.
Приклад З (порівняльного характеру) (Вплив співвідношення моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози на стабільність вмісту каптоприлу)
В цьому експерименті вміст у таблетках каптоприлового діючого інгредієнта визначали шляхом виміру вмісту дисульфіду каптоприлу до і після збереження (умови збереження ідентичні описаним у Прикладі 2).
Кількість дисульфіду каптоприлу в таблетках визначали за методом високоефективної рідинної хроматографії описаному у фармакопеї ОБР 23. Для вимірів використовували рідинний хроматограф моделі МАКІАМ МОБ! 5000, ультрафіолетовий детектор РМЖМЕ ОМІСАМ 0-3 і інтегратор НЕУМ'ЕТТ-
РАСКАКО НР 3394А. Вміст дисульфіду в таблетках виражається через вагові відсотки від номінального вмісту каптоприлу в таблетках. Результати зведені в Таблицю 4.
Таблиця 4
Кількість дисульфіду каптоприлу в таблетках, вираженау ваг.9о від номінального вмісту каптоприлу (9о-не співвідношення мас) й мікрокристалічної целюлози
З приведених даних випливає, що при збільшенні вмісту мікрокристалічної целюлози в таблетках (тобто зменшенні вмісту лактози) кількість дисульфіду каптоприлу, що утворюється в таблетках, проходить через деяке мінімальне значення, інакше кажучи, при цілком конкретному співвідношенні моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози розкладання композиції (утворення дисульфіду) виявляється найменшим. Цей експериментальний результат виглядає неочікуваним, оскільки, якщо виходити з теоретичних положень, заснованих на попередньому досвіді, можна було очікувати більш високу інтенсивність окислення каптоприлу, тобто утворення більш значної кількості дисульфіду каптоприлу в системі з більш високим вологовмістом, іншими словами, із більш високим вмістом мікрокристалічної целюлози.
Приклад 4 (порівняльного характеру) (Вплив співвідношення моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози на в стабільність вмісту каптоприлу)
З метою виявлення оптимального співвідношення з більш високою точністю в даній серії експериментів стабільність вмісту каптоприлу в таблетках визначали шляхом використання співвідношень лактози і мікрокристалічної целюлози, близьких до тих, що можна вважати кращими стосовно до Прикладів 2 і 3.
Склад таблеток підбирали так, щоб одержувані значення знаходилися в інтервалі між композиціями 2/2 і 2/4. Використані склади приведені в Таблиці 5. Стабільність визначали на основі значень до і після збереження, час якого склали, відповідно, 2 і 4 тижні, за допомогою виміру вмісту дисульфіду каптоприлу в таблетках за методом високоефективної рідинної хроматографії, описаному в главі "Таблетки каптоприлу" фармакопеї О5Р 23. Для вимірів використовували рідинний хроматограф моделі МАКІАМ МООЕЇ! 5000, ультрафіолетовий детектор РУЕ ОМІСАМ 0-3 і інтегратор НЕУМЕТТ-РАСКАКО НР 3394А. Вміст дисульфіду в таблетках виражається через вагові відсотки від номінального вмісту каптоприлу в таблетках.
Результати зведені в Таблицю 5.
Таблиця 5
Склад (мг/таблетку) (г/1000 таблеток) мікрокристалічної целюлози о Кукурудзянийкрохмаль.у//-: | 600 | 600 | 600 | 600 | 600
Примітки: 7 гідрогенізоване касторове масло "х ж колоїдний діоксид кремнію
Таблетки готуються з використанням методики й обладнання, описаних у Прикладі 1; об'єм партії становить 1000 таблеток. Для пресування таблеток використовувалися таблетувальні пуансони і матриця з діаметром 12мм, що забезпечують зусилля стиску в 12кКН.
Вологопоглинання відбувається при збереженні таблеток в установці для кондиціонування повітря (ГАВОВМІМ, ІГР-23) при температурі 40"С і відносній вологості 7595 (це значення відносної вологості одержують за допомогою насиченого розчину сірчанокислого амонію; флуктуації температури і вологості контролюють за допомогою термометра-гігрометра моделі «ГОМВІК НОМЕКО е5 ШМЕСбІРАКІ
МИ52ЕКОМАВТО 5727ОМЕТКЕ2ЕТ», тип 06912). Протягом двотижневого періоду зберігання температура коливалася від 39,67С до 40,57С, а вологість - від 7295 до 78905.
Вологопоглинання таблеток визначали після закінчення часу зберігання в 4 тижні на основі збільшення ваги таблеток (по аналітичних вагах моделі ЗБАКЕТОКІОВ А 200 5) із подальшим обчисленням із використанням наступного рівняння:
Вологопоглиння (95 - е спів в ідноцення мас) - та х100
Я де: ті - вага проби перед збереженням; тг - вага проби після збереження,
Результати експерименту зведені в Таблицю 6.
Таблиця 6
Співвідношення лактози і мікрокристалічної й й й й й збереженні протягом 2 тижнів збереженні протягом 4 тижнів (Вологололинанняв9; | 04 | 05 | 06 | 06 | 09
Експериментальні результати цілюом узгоджуються з даними, отриманими в Прикладі 3. Так, при збільшенні вмісту мікрокристалічної целюлози в таблетках (тобто зменшенні вмісту лактози) кількість дисульфіду каптоприлу, що утвориться в таблетках при зберіганні, досягає деякого мінімального значення, і при конкретному співвідношенні моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози спостерігається мінімум розкладу таблеток (утворення дисульфіду). Результати цих двох серій експериментів виявляються досить несподіваними, оскільки, якщо виходити з попереднього рівня знань, можна було в системі з більш високим вологовмістом очікувати більш високої інтенсивності окислення каптоприлу, тобто утворення більш значної кількості дисульфіду каптоприлу. Можна було припускати, що при більш значному вмісті мікрокристалічної целюлози буде мати місце більш сильний розклад каптоприлу і буде формуватися більша кількість дисульфіду каптоприлу. Однак виявилося, що при співвідношенні лактози і мікрокристалічної целюлози в межах від 1,5:1 до 1:1 має місце несподіваний новий ефект.
Приклад 5
Таблетки з вмістом діючого інгредієнта 12,5мг
Розмір партії - 2 мільйони таблеток (140кг)
Використані речовини:
Компонент Кількість у кг
Каптоприл (розмір часток - для 9095 від 3,5 до 46, 9мкм) 25,00
Моногідрат лактози 52,50
Мікрокристалічна целюлоза 45,00
Кукурудзяний крохмаль 15,00
Гідрогенізоване касторове масло 1,40
Колоїдний діоксид кремнію 0,70
Стеарат магнію 0,40
Усі перераховані вище речовини, за винятком стеарату магнію, перемішували в мішалці ємністю 450л протягом 20 хвилин, після чого додавали стеарат магнію і продовжували перемішування ще 2 хвилини.
Таблетування здійснювали в таблетувальній машині моделі Геце Регпесіа 2000 (43 ділянки пресування), користуючись розрізними пуансонами з пласкими крайками з частотою обертання 40об./хв. Опір таблеток руйнуванню склав 35-45Н, час розщеплення досягав 2-3 хвилин, діючий інгредієнт розчинявся протягом 5 хвилин із 10095-0ю інтенсивністю, і відносне середньоквадратичне відхилення (ВСВ) вмісту окремого діючого інгредієнта дорівнювало 3,795. При зберіганні таблеток протягом З місяців при температурі 40"С в скляній ємності, закритій поліетиленовою кришкою, кількість дисульфіду каптоприлу, що утворюється, склала 1,695, тоді як опір руйнуванню, час розщеплення і швидкість розчинення діючого інгредієнта практично не зазнали змін. Отримані дані дозволяють зробити висновок, що таблетки з каптоприлом, виготовлені згідно з цим Прикладом, цілком відповідають вимогам фармакопеї (ОР 23, Таблетки каптоприлу).
Співвідношення лактози і мікрокристалічної целюлози в цих таблетках дорівнює 1,16:1.
Приклад 6
Таблетки з вмістом діючого інгредієнта 25мМг
Розмір партії -100000 таблеток (14кг)
Використані речовини:
Компонент Кількість у кг
Каптоприл (розмір часток - для 9095 від 5,5 до 69,бмкм) 2,50
Моногідрат лактози 4,90
Мікрокристалічна целюлоза 4,90
Кукурудзяний крохмаль 1,50
Гідрогенізоване касторове масло ОО
Колоїдний діоксид кремнію 0,06
Стеарат магнію 0,04
Усі перераховані вище речовини, за винятком стеарату магнію, перемішували в мішалці ємністю 50л протягом 20 хвилин, після чого додавали стеарат магнію і продовжували перемішування. Таблетування здійснювали в таблетувальній машині моделі Мапезіу ВЗВ із 16 ділянками пресування, користуючись розщепленими в двох місцях пресувальними пуансонами з пласкими крайками з частотою обертання
Збоб./хв. Опір таблеток руйнуванню склав 40-55Н, час розчеплення досягав 2-3 хвилин, діючий інгредієнт розчинявся протягом 10 хвилин із 10095-ою інтенсивністю. Відносне середньоквадратичне відхилення (ВСВ) для окремих таблеток дорівнювало 11995. При зберіганні таблеток у скляній ємності, закритій поліетиленовою кришкою, при температурі 40"С протягом З місяців кількість дисульфіду каптоприлу склала 1,595, тоді як опір руйнуванню, час розчеплення таблеток і швидкість розчинення діючого інгредієнта залишилися практично незмінними. Отримані дані дозволяють зробити висновок, що таблетки з каптоприлом, виготовлені згідно з цим Прикладом, цілком відповідають вимогам фармакопеї (О5Р 23,
Таблетки каптоприлу).
Приклад 7
Таблетки з вмістом діючого інгредієнта 50мг
Розмір партії - 50000 (14кг)
Використані речовини:
Компонент Кількість у кг
Каптоприл (розмір часток - для 9095 від 2,3 до 36,5мМкм) 2,50
Моногідрат лактози 5,85
Мікрокристалічна целюлоза 3,90
Кукурудзяний крохмаль 1,50
Гідрогенізоване касторове масло 0,14
Колоїдний діоксид кремнію 0,07
Стеарат магнію 0,04
Усі перераховані вище речовини, за винятком стеарату магнію, перемішували в мішалці ємністю 50л протягом 20 хвилин, після чого додавали стеарат магнію і продовжували перемішування ще 2 хвилини.
Таблетування здійснювали в таблетувальній машині моделі Мапезіу ВВЗВ із 27 ділянками пресування, користуючись розщепленими в двох місцях пресувальними пуансонами з пласкими крайками з частотою обертання Збоб./хв. Опір таблеток руйнуванню склав 45-65Н, час розчеплення досягай 2-3 хвилин, діючий інгредієнт розчинявся протягом 10 хвилин із 10095-0ю інтенсивністю, і відносне середньоквадратичне відхилення (ВСВ) вмісту окремого діючого інгредієнта дорівнювало 3,795. При зберіганні таблеток у скляній ємності, закритій поліеегиленовою кришкою, при температурі 40"С протягом З місяців кількість дисульфіду каптоприлу, що утворюється в таблетках, склала 1,790, тоді як опір руйнуванню, час розщеплення таблеток і швидкість розчинення діючого інгредієнта практично не зазнали змін. Отримані дані дозволяють зробити висновок, що таблетки з каптоприлом, виготовлені згідно з цим Прикладом, цілком відповідають вимогам фармакопеї (ШОР 23, Таблетки каптоприлу).
Співвідношення лактози і мікрокристалічної целюлози в цих таблетках склало 1,5:1.
Приклад 8
Таблетки з вмістом діючого інгредієнта 100мг
Розмір партії - 500000 таблеток (140Окг)
Використані речовини:
Компонент Кількість у кг
Каптоприл (розмір часток - для 9095 від 4,3 до 65,3мМкм) 25,00
Моногідрат лактози 52,50
Мікрокристалічна целюлоза 45,00
Кукурудзяний крохмаль 15,00
Гідрогенізоване касторове масло 1,40
Колоїдний діоксид кремнію 0,70
Стеарат магнію 0,40
Усі перераховані вище речовини, за винятком стеарату магнію, перемішували в мішалці ємністю 450л протягом 20 хвилин, після чого додавали стеарат магнію і продовжували перемішування ще 2 хвилини.
Таблетування здійснювали в таблетувальній машині моделі Мапезіу ВВЗВ із 35 ділянками пресування, користуючись розщепленими пуансонами з пласкими крайками з діаметром 12мм при частоті обертання
Збоб./хв. Опір таблеток руйнуванню склав 70-90Н, час розщеплення досягав 1,5-3 хвилин, розчинення діючого інгредієнта протягом 10 хвилин перевищувало 9095, і відносне середньоквадратичне відхилення (ВСВ) вмісту окремого діючого інгредієнта дорівнювало 3,795. При збереженні таблеток у скляній ємності, закритій поліетиленовою кришкою, при температурі 40"С протягом З місяців кількість дисульфіду каптоприлу, що утворюється в таблетках, склала 1,795, тоді як опір руйнуванню, час розчеплення таблеток і швидкість розчинення діючого інгредієнта практично не зазнали змін. Отримані дані дозволяють зробити висновок, що таблетки з каптоприлом, виготовлені згідно з цим Прикладом, повністю відповідають вимогам фармакопеї (ШОР 23, Таблетки каптоприлу).
Співвідношення лактози і мікрокристалічної целюлози в цих таблетках склало 1,161.
Приклад 9
Визначення середньоквадратичного відхилення вмісту діючого інгредієнта в таблетках згідно з винаходом при їхньому розламуванні навпіл і на чотири частини
Випробування здійснювали з використанням розламаних поперек таблеток із вмістом діючого інгредієнта, що дорівнює 25мг. Для прийому доз 12,5мг і 6,25мг пацієнту треба при лікуванні розламати таблетку, відповідно, на дві або чотири частини.
У ході цього випробування середньоквадратичне відхилення вмісту діючого інгредієнта в цілих таблетках визначали шляхом виміру вмісту окремого діючого інгредієнта кожної з 10 таблеток із наступним обчисленням відносного середньоквадратичного відхилення (ВСВ) вмісту діючого інгредієнта. Потім кожну з таблеток обох складів розламували вручну навпіл і визначали відносне середньоквадратичне відхилення ваги і вмісту діючого інгредієнта для розламаних навпіл таблеток шляхом чергового виміру ваги і вмісту каптоприлу в половинках таблеток, що залишаються відповідно в правій і лівій руці. Після цього половинки, що залишаються, розламували вручну ще на дві частини і визначали відносне середньоквадратичне відхилення для розламаних на чотири частини таблеток, по черзі міряючи вагу і вміст каптоприлу в четвертинках таблеток, що залишаються відповідно в правій і лівій руці.
Вміст каптоприлу в цілих, розламаних на дві і на чотири частини таблетках визначали згідно з вказівками, даними в главі "Таблетки каптоприлу" фармакопеї ОБР 23, за допомогою виміру вмісту окремого діючого інгредієнта за методом високоефективної рідинної хроматографії. Результати зведені в
Таблицю 7.
Таблиця 7 111111 цла////// Ї777777171171251 11111120
Приведені дані свідчать про те, що при розламуванні таблеток відповідно на дві і чотири частини середньоквадратичне відхилення ваги і вмісту діючого інгредієнта половинок і четвертинок таблеток виявляється менше 1595-ої границі, що допускається для цього параметра. Таким чином, таблетки згідно з даним винаходом вигідно використовувати в лікувальній практиці в тих випадках, коли вони мають бути розламані на дві або чотири частини з метою добору оптимальної дози.
Приклад 10 (порівняльного характеру)
У ході експерименту, що ілюструється порівняльним Прикладом 10, таблетки згідно з винаходом (Приклад 2, Ме2/3) порівнювали з таблетками, що мають співвідношення лактози і мікрокристалічної целюлози, що виходить за межі, установлені для винаходу; в іншому ж значення вмісту діючого інгредієнта (12,5мг) і інших компонентів в обох групах таблеток збігалися. Таблетки укладали у витяжне прозоре упакування (оболонка, утворена пластмасовою плівкою на основі ПВХ/ЛВДХ і закрита алюмінієвою фольгою) і піддавали проби випробуванню на стабільність в умовах навантаження, після чого вимірювали вміст дисульфіду. Упаковані у витяжне упакування таблетки зберігали при температурі 40"С і відносній вологості 7595 протягом 3-х місяців. Вимірювали вміст дисульфіду каптоприлу в таблетках до і після зберігання. Результати експерименту зведені в Таблицю 8.
Таблиця 8 роя
Приклад 11
Випробування на стабільність таблеток згідно з даним винаходом (із вмістом діючого інгредієнта 12,5мг), упакованих у вологонепроникний "холодний міхур".
Таблетки згідно з даним винаходом (Приклад 2, Мо2/3, із вмістом діючого інгредієнта 12,5мг) укладали в оболонку, утворену алюмінієвою фольгою в сполученні з пластиком (поліамідимід/ПЕ/П1ВХ), за допомогою пакувальної машини з глибокою витяжкою і заварювали цю оболонку алюмінієвою фольгою.
Таблетки зберігали при температурі 40ж2"С і відносній вологості 7595 протягом З місяців, після чого визначали вміст у них дисульфіду каптоприлу методом високоефективної рідинної хроматографії згідно з вказівками фармакопеї ОР 23.
Одержані результати зведені в таблицю 9.
Таблиця 9
Вміст дисульфіду каптоприл
Проба - - - до зберігання після зберігання
Приклад 2, Мо2/3 01996 0,62
Як можна бачити, вміст дисульфіду каптоприлу в таблетках збільшується лише на дуже незначну величину, залишаючись на набагато більш низькому рівні, ніж припустиме граничне значення, навіть при збереженні в умовах впливу агресивних середовищ.
Claims (12)
1. Таблетки каптоприлу, що містять наповнювач - зв'язуюче, розщеплювальний засіб, мастильний засіб і засіб надання ковзання, в яких наповнювач - зв'язуюче являє собою суміш лактози і мікрокристалічної целюлози у ваговому співвідношенні 1,5:1 - 11, а загальна кількість зазначеної суміші становить 60-80 ваг. 90 від загальної ваги таблетки.
2. Таблетки каптоприлу згідно з пунктом І, в яких загальна кількість суміші лактози 1 мікрокристалічної целюлози становить 67-75 ваг. 90 від загальної ваги таблеток.
3. Таблетки каптоприлу згідно з пунктом 2, в яких загальна кількість суміші лактози і мікрокристалічної целюлози становить 69-70 ваг. 90 від загальної ваги таблеток.
4. Таблетки згідно з будь-яким з пунктів 1-3, в яких розщеплювальний засіб являє собою кукурудзяний крохмаль, карбоксиметиловий крохмаль, частково гідролізований крохмаль, карбоксиметилцелюлозу або сітчастий полівінілпіролідон у кількості 1-20 ваг. 90 по відношенню до загальної ваги таблеток.
5. Таблетки згідно з будь-яким з пунктів 1-3, в яких мастильний засіб являє собою стеарин, стеарат магнію, стеарат кальцію, фумарат стеарилу натрію або гідрогенізоване касторове масло в кількості 0,2-3 ваг. бо по відношенню до загальної ваги таблеток.
б. Таблетки згідно з будь-яким з пунктів 1-3, в яких засіб для надання ковзання являє собою колоїдний діоксид кремнію в кількості 0,2-1І ваг. 6 по відношенню до загальної ваги таблеток.
7. Таблетки згідно з будь-яким з пунктів 1-3, в яких лактоза являє собою моногідрат лактози із середнім розміром часток 50-200 мкм.
8. Таблетки згідно з пунктом 7, в яких лактоза являє собою моногідрат лактози із середнім розміром часток 80-160 мкм.
9. Таблетки згідно з будь-яким з пунктів 1-3, в яких 90905 мікрокристалічної целюлози мають середній розмір часток 20-150 мкм.
10. Таблетки згідно з пунктом 9, в яких 9090 мікрокристалічної целюлози мають середній розмір часток 50-100 мкм.
11. Спосіб приготування таблеток каптоприлу, що містять наповнювач - зв'язуюче, розщеплювальний засіб, мастильний засіб і засіб додання ковзання, який відрізняється тим, що як наповнювач - зв'язуюче використовують суміші лактози і мікрокристалічної целюлози у ваговому співвідношенні 1,5:1 - 1:11, причому кількість зазначеної суміші становить 60-80 ваг. 7о по відношенню до загальної ваги таблеток.
12. Спосіб згідно з пунктом 11, який відрізняється тим, що використовують лактозу, мікрокристалічну целюлозу, розщеплювальні засоби, мастильні засоби 1/або засоби для надання ковзання, зазначені у будь-якому із пунктів 2-10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602470A HU222109B1 (hu) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Captopriltartalmú tabletták és eljárás ezek előállítására |
| PCT/HU1997/000051 WO1998010753A1 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-10 | Captopril tablets |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA64702C2 true UA64702C2 (uk) | 2004-03-15 |
Family
ID=89994256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98062965A UA64702C2 (uk) | 1996-09-10 | 1997-10-09 | Таблетки каптоприлу та спосіб їх виготовлення |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0879050B1 (uk) |
| JP (1) | JPH11513046A (uk) |
| KR (1) | KR19990067412A (uk) |
| AT (1) | ATE227981T1 (uk) |
| AU (1) | AU4469097A (uk) |
| BG (1) | BG63964B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ285771B6 (uk) |
| DE (1) | DE69717253T2 (uk) |
| EA (1) | EA000676B1 (uk) |
| HU (1) | HU222109B1 (uk) |
| PL (1) | PL189224B1 (uk) |
| SK (1) | SK53798A3 (uk) |
| UA (1) | UA64702C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998010753A1 (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL197077B1 (pl) * | 1998-12-01 | 2008-02-29 | Reddys Lab Inc Dr | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]-tiazolidyno-2,4-dion lub jego sól dopuszczalną do stosowania w farmacji i sposób jej wytwarzania |
| JP2000273038A (ja) * | 1999-01-20 | 2000-10-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 口腔内溶解性錠剤 |
| US7094545B2 (en) | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| US20080234353A1 (en) | 2004-03-24 | 2008-09-25 | Reynir Eyjolfsson | Formulations of Ramipril |
| DE102009012788A1 (de) * | 2009-03-13 | 2010-09-30 | J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg | Verpressbares Tablettenmaterial mit ölhaltigem Wirkstoff, Tablette sowie Verfahren und Vorrichtung zu deren Herstellung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2021408A1 (en) * | 1989-08-31 | 1991-03-01 | Luana R. C. Moore | Method for treating hypermotility diseases of the bowel employing an ace inhibitor and formulation for use therein |
| CA2026686A1 (en) * | 1989-10-30 | 1991-05-01 | Werner Tschollar | Method for preventing onset of type ii diabetes employing an ace inhibitor |
| US5030648A (en) * | 1990-01-12 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination and method for treating obsessive-compulsive disorder, and motor and phonic tics in Tourettes' syndrome using such combination |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
-
1996
- 1996-09-10 HU HU9602470A patent/HU222109B1/hu active IP Right Grant
-
1997
- 1997-09-10 AT AT97943083T patent/ATE227981T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 DE DE69717253T patent/DE69717253T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-10 CZ CZ981194A patent/CZ285771B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 PL PL97327460A patent/PL189224B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 EA EA199800406A patent/EA000676B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 JP JP10513413A patent/JPH11513046A/ja active Pending
- 1997-09-10 WO PCT/HU1997/000051 patent/WO1998010753A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-10 EP EP97943083A patent/EP0879050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-10 KR KR1019980703422A patent/KR19990067412A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-10 AU AU44690/97A patent/AU4469097A/en not_active Abandoned
- 1997-10-09 UA UA98062965A patent/UA64702C2/uk unknown
- 1997-10-10 SK SK537-98A patent/SK53798A3/sk unknown
-
1998
- 1998-05-08 BG BG102437A patent/BG63964B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA199800406A1 (ru) | 1998-12-24 |
| HUP9602470A2 (hu) | 1998-05-28 |
| KR19990067412A (ko) | 1999-08-16 |
| HU9602470D0 (en) | 1996-10-28 |
| JPH11513046A (ja) | 1999-11-09 |
| HUP9602470A3 (en) | 2001-12-28 |
| DE69717253D1 (de) | 2003-01-02 |
| DE69717253T2 (de) | 2003-08-28 |
| EA000676B1 (ru) | 2000-02-28 |
| AU4469097A (en) | 1998-04-02 |
| BG102437A (en) | 1999-01-29 |
| ATE227981T1 (de) | 2002-12-15 |
| HU222109B1 (hu) | 2003-04-28 |
| WO1998010753A1 (en) | 1998-03-19 |
| CZ285771B6 (cs) | 1999-11-17 |
| PL327460A1 (en) | 1998-12-07 |
| EP0879050B1 (en) | 2002-11-20 |
| SK53798A3 (en) | 1998-12-02 |
| BG63964B1 (bg) | 2003-08-29 |
| PL189224B1 (pl) | 2005-07-29 |
| EP0879050A1 (en) | 1998-11-25 |
| CZ119498A3 (cs) | 1998-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4664915A (en) | Compressed and formed alkaline component suitable for use in buffered aspirin product | |
| AU759018B2 (en) | Compressed nitroglycerin tablet and its method of manufacture | |
| CA1156554A (en) | Alkaline analgesic capsule | |
| US4294819A (en) | Alkaline analgesic capsule | |
| Prajapati et al. | Design and in vitro evaluation of novel Nicorandil sustained release matrix tablets based on combination of hydrophilic and hydrophobic matrix system | |
| JPH06206833A (ja) | 薬剤学的薬剤 | |
| CA1216523A (en) | Sustained-release product containing suloctidil | |
| UA64702C2 (uk) | Таблетки каптоприлу та спосіб їх виготовлення | |
| AU2004255466A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising levothyroxine sodium | |
| EP1353650A2 (en) | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition | |
| CA1165242A (en) | Compressed and formed alkaline component suitable for use in buffered acetylsalicylic acid product | |
| WO1998005306A1 (en) | Controlled release tablet formulation of isosorbide-5-mononitrate | |
| CZ2004791A3 (cs) | Tablety amlodipin besylátu se zlepšenou stabilitou | |
| RU2192248C2 (ru) | Препарат "антигриппин" | |
| SE452550B (sv) | Tablett med fordrojd frigoring av teofyllin | |
| Patel et al. | An evaluation of tricalcium phosphate excipients particularly using instrumented rotary and single station tablet presses | |
| Yadav Nilesh et al. | FORMULATION, DEVELOPMENT AND EVALUATION OF FAST DISINTEREATING COMBINATION AMLODIPIN BESYLATE AND ATENOLOL TABLET USING NATURAL DISINTIGRANT | |
| Rai | Zidovudine: Formulation and development of matrix tablets | |
| Roy et al. | Formulation and Design of Sustained Release Matrix Tablets of Lamivudine: Combination of Chitosan and HPMC | |
| Haque et al. | Comparative study of release profile of sustain release carvedilol matrix tablets using Methocel K100LV CR, Methocel K100M CR and xanthum gum polymer | |
| Mathur et al. | Design and evaluation of Mucoadhesive Buccal Tablets of an anti-hypertensive drug-Valsartan | |
| Ugoeze et al. | EVALUATION OF A MODIFIED BIOMATERIAL OF TYMPANOTONUS FUSCATA SHELL POWDER I: FORMULATION OF THEOPHYLLINE HYDRATE AND HYDROCHLOROTHIAZIDE TABLETS. | |
| Nieman | Development of a multiple-unit sustained release dosage form containing gliclazide | |
| UA122460C2 (uk) | Лікарська форма цилостазолу уповільненого вивільнення | |
| JPH0524139B2 (uk) |