SK53798A3

SK53798A3 - Captopril tablets

Info

Publication number: SK53798A3
Application number: SK537-98A
Authority: SK
Inventors: Pal Fekete; Zoltanne Palfi; Maria Krisztian; Laszlone Gora; Blanka Lady; Palne Szentgroti
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1996-09-10
Filing date: 1997-10-10
Publication date: 1998-12-02
Also published as: EA199800406A1; UA64702C2; HUP9602470A2; KR19990067412A; HU9602470D0; JPH11513046A; HUP9602470A3; DE69717253D1; DE69717253T2; EA000676B1; AU4469097A; BG102437A; ATE227981T1; HU222109B1; WO1998010753A1; CZ285771B6; PL327460A1; EP0879050B1; BG63964B1; PL189224B1

Description

Kaptoprilové tablety

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka tabliet obsahujúcich kaptopril ako aktívnu zložku a spôsobu ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Je známe, že (S)-l-(3-merkapto-2-metyl-l-oxo-propyl)-L-prolín (medzinárodný všeobecne používaný názov, INN, „kaptopril“) je kompetitívny ACE-inhibítor, znižuje tepnový a žilový cievny tonus, úplnú rezistenciu periférnych ciev, srdcové pred- a postzaťaženie a zvyšuje minútový objem. Príprava kaptoprilu je uvedená v maďarskom patente č. 181 965. Obsah aktívnej zložky kaptoprilových tabliet používaný v terapeutickej praxi je

6,25 až 100 mg a denná dávka je 6,25 až 300 mg. Kaptopril je veľmi citlivý na oxidáciu a kaptopril disulfid sa tvorí na tiolovej skupine pri procese oxidácie voľnými radikálmi. V tuhých farmaceutických kompozíciách sa rýchlosť rozkladu zvyšuje v priebehu kroku sušenia vo výrobnom procese a tiež obsahom vlhkosti v kompozícii. Pri príprave kaptoprilových kompozíc sa musí venovať zvláštna starostlivosť výberu vhodného systému pomocných látok a výrobnému procesu, podľa uvedeného poradia, ktorý vyvoláva rozklad a oxidáciu aktívnej zložky v najmenšom rozsahu.

Odborníkom v danej oblasti, ktorý sa zaoberajú prípravou liečivého prípravku je dobre známe, že kaptopril je náchylný na rozklad. Na tento problém je zameraných niekoľko patentových spisov. Podľa japonského patentu číslo 86 36 127 stabilita aktívnych zložiek zahŕňajúcich tioskupinu (vrátane kaptoprilu) sa môže zvýšiť použitím kyseliny askorbovej, askorbanu sodného, kyseliny erítorbínovej alebo jej sodnej soli, hydrogensiríčitanu sodného, siríčitanu sodného a/alebo disiríčitanu sodného. Podľa japonského patentu číslo 82 112 367 sa môže stabilita kaptoprilu v injikovateľných roztokoch zvýšiť pomocou aminokyselín a ich solí. Japonský patent číslo 94 32 776 sa vzťahuje rovnako na použitie solí EDTA a kyseliny askorbovej. Použitie vyššie uvedených antioxidantov, s výnimkou kyseliny askorbovej, je sprevádzané zdravotnými rizikami, pretože uvedené látky môžu často spôsobiť alergické príznaky. Avšak podľa USA patentu číslo 5 158 777 kyselina askorbová zlyhala vzhľadom na vykazovanie uspokojujúceho stabilizačného účinku, ak sa použila sama o sebe.

-2Iným problémom vyskytujúcim sa v tarepeutickom používaní kaptoprilových zmesí je fakt, že jednotlivá dávka kompozíc sa vo veľkej miere líši a že pri dlhodobej liečbe sa môže použiteľná dávka nastaviť len postupným zvyšovaním dávkovania. Aby bolo možné upravovať dávkovanie farmaceutických zmesí, obsahujúcich kaptopril, vo vzťahu k individuálnym potrebám pacientov je nutné poskytnúť tablety, ktoré majú na jednej strane premenlivý obsah aktívnej zložky v širokých medziach a na druhej strane môžu byť rozlomené na dve častí (rozpolené). Konštantné dávkovanie aktívnej zložky vyžaduje na jednej strane dostupnosť zmesí s odlišným obsahom aktívnej zložky v rovnakom percentuálnom zložení a na druhej strane podmienku, že v prípade rozdelenia zmesi by mal byť v podstate rovnaký obsah aktívnej zložky v každej časti tablety. Je veľmi dôležité, aby výrobný proces zaistil v kompozícii vysokú homogénnosť aktívnej zložky a pomocných látok.

Známe postupy na výrobu farmaceutických zmesí obsahujúcich kaptopril nedokázali úplne vyhovieť vyššie uvedeným požiadavkám. V európskom patentovom spise EPA číslo 288 732 sú uvedené kaptopril obsahujúce pelety zavedené do kapsúl a pripravené extruziou a sféronizáciou. Tieto pelety obsahujú 3 až 60 % aktívnej zložky a 5 % až 50 % karboxylovej kyseliny uľahčujúcej tvorbu pelety.

Príprava orálnych osmotických zmesí je uvedená v PCT WO 91/01 130. Táto kompozícia je dvojvrstvová tableta potiahnutá polopriepustnou vrstvou. Jedna vrstva obsahuje aktívnu zložku a druhá vrstva obsahuje polymér napúčajúci vo vode, zatiaľ čo do vrstvy obsahujúcej aktívnu zložku je vytvorený otvor, cez ktorý sa aktívna zložka dodáva do organizmu.

Príprava obetovaných tabliet s riadeným uvoľňovaním nultého rádu je uvedená v USA patentovom spise číslo 4 756 911. Jadro tablety obsahuje najmenej 70 % aktívnej zložky a 5 % až 15 % pomocných látok, ktoré tvoria hydrokoloidný gél, hlavne hydroxypropyl metylcelulózy, a potiahnutie tablety sa skladá zo zmesi 4:1 - 1:4 najmenej jedného hydrofóbneho polyméru.

V európskom patentovom spise číslo EPA 669 129 je uvedená príprava zmesí obsahujúcich pomocné látky tvoriace gél (napríklad polymér obsahujúci laktámovú skupinu a polymér obsahujúci karboxy skupinu) a pomocné látky tvoriace plyn, napríklad hydrogénuhličitan sodný.

-3Kapsule s riadeným uvoľňovaním obsahujúce polotuhú náplň, ktorá sa skladá najmenej z jedného glyceridu mastnej kyseliny a/alebo esteru polyetylénglykolu, sú uvedené v USA patente Číslo 5 433 951.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je poskytnutie kaptoprilových tabliet, ktoré sú vysoko stabilné a majú vysokú homogénnosť aktívnej zložky a pomocných látok.

Vyššie uvedený predmet sa dosiahne výberom špeciálnej kombinácie plnivo/spojivo a špecifickým pomerom plniva a spojiva.

Podľa vynálezu sú poskytnuté kaptoprilové tablety obsahujúce plnivo a spojivo, rozvoľňovadlo, mazadlo a klznú látku, kde plnivo a spojivo majú 1,5 : 1 -1 : 1 hmotnostný pomer zmesi laktózy a mikrokryštalickej celulózy a celkové množstvo uvedenej zmesi je 60 až 80 hmotnostných % z celkovej hmotnosti tablety.

Podľa vynálezu je tiež poskytnutý spôsob prípravy kaptoprilových tabliet obsahujúcich plnivo a spojivo, rozvoľňovadlo, mazadlo a klznú látku, ktoré zahŕňa použitie zmesi laktózy a mikrokryštalickej celulózy v pomere 1,5 : 1 -1 : 1 ako plniva a spojiva, kde množstvo uvedenej zmesi je 60 až 80 % hmotnosti v pomere k celkovej hmotnosti tabliet.

Príklady uskutočnenia wnilezu

Vynález vychádza z poznatku, že kaptoprilové tablety s vysokou stabilitou sa môžu pripraviť nastavením pomeru laktózy a mikrokryštalickej celulózy v tabletách na hodnotu medzi 1,5 : 1 a 1: 1.

Vyššie uvedený poznatok je tým skôr prekvapujúci, keďže na základe poznatkov zo stavu techniky by sa dalo očakávať, že vysoká stabilita kaptoprilu sa môže dosiahnúť použitím systému pomocných látok s najnižším obsahom vlhkosti a najnižším príjmom vlhkosti.

Z pozovnávajúcich experimentov uvedených v prihláške vynálezu je zrejmé, že pri zvyšujúcom sa množstve mikrokryštalickej celulózy s vysokou absorbciou vlhkosti sa zvyšuje tiež príjem vlhkosti tabliet. Avšak neočakávane sa zistilo, že pokiaľ sa použije pomerne úzky interval pomeru laktóza/mikrokryštalická celulóza, množstvo kaptopril disulfidu tvoreného v kaptoprilových tabletách je minimálne a získajú sa tablety s vysokou stabilitou.

-4Celkový obsah laktózy a mikrokryštalickej celulózy v kaptoprílových tabletách podľa vynálezu je 60 až 80 hmotnostných %, s výhodou 65 až 75 hmotnostných %, najvýhodnejšie 70 hmotnostných %, vzťahujúcich sa na celkovú hmotnosť zmesi.

Obsah aktívnej zložky v tabletách podľa vynálezu je s výhodou 5 až 150 mg. Veľkosť častíc pri 90 % aktívnej zložky je s výhodou 3 až 80 pm a východiskový obsah kaptopril disulfídu je s výhodou pod 0,3 hmotn. %.

Laktóza sa používa s výhodou vo forme monohydrátu laktózy. Množstvo a percentuálne hodnoty použité v opise vynálezu sú vyjadrením monohydrátu laktózy.

S výhodou sa používa monohydrát laktózy pripravený sušením pri rozprašovaní a s priemernou veľkosťou častíc 50 až 200 pm, najmä 80 až 160 pm.

Veľkosť častíc 90 % mikrokryštalickej celulózy použitej v kompozíciách podľa vynálezu je 20 až 150 pm, zvlášť 50 až 100 pm.

Kompozície podľa vynálezu môžu s výhodou obsahovať ako rozvoľňovadlá kukuričný škrob, karboxymetyl škrob, čiastočne hydrolyzovaný škrob, karboxymetyl celulózu alebo zosieťovaný polyvinylpyrolidón. Množstvo uvedeného rozvoľňovadla je s výhodou 1 až 20 hmotnostných %, hlavne 5 až 15 hmotnostných %, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť zmesi.

Zmesi podľa vynálezu obsahujú s výhodou oxid kremičitý ako klznú látku. Množstvo tejto pomocnej látky je 0,2 až 2 hmotnostné %, s výhodou 0,4 až 0,6 hmotnostných %.

Pomocné látky - rozvoľňovadlá, klzné látky a mazadlá sú v súlade s kritériami uvedenými v Pharmacopoei (napríklad USP 23 alebo VII. maďarská Pharmacopoeia).

Tablety podľa vynálezu môžu byť pripravené s výhodou takzvanou priamou tlakovou technológiou, ktorá má tú výhodu, že je eliminovaný krok sušenia. Podľa tohto spôsobu je pred tabletovacím krokom prášok aktívnej zložky homogenizovaný v tuhom stave s pomocnými látkami, ktoré zaisťujú vhodnú stlačiteľnosť zmesi.

Stabilita kaptoprílových tabliet podľa vynálezu je veľmi dobrá. Ak je jedna tableta rozlomená na dve alebo štyri časti, smerodajná odchýlka obsahu aktívnej zložky častí takto získaných je lepšia než odpovedajúce hodnoty známych zmesí.

Ďalšie podrobnosti vynálezu sú uvedené v nasledujúcich príkladoch bez toho, že by sa šírka ochrany obmedzovala na tieto príklady.

-5V porovnávacom príklade 1 sa skúma účinok pomeru monohydrátu laktózy a mikrokryštalickej celulózy na stlačiteľnosť práškovej zmesi. Namerané hodnoty odpovedajú poznatkom stavu techniky a ukazujú, že pri zvyšujúcom sa obsahu mikrokryštalickej celulózy použitej ako suché spojivo, sa môže prášková zmes ľahšie stlačiť, t.j. pri použití rovnakej tlakovej sily sa pevnosť v lome tabliet zvýši a krehkosť klesá.

V porovnávacom príklade 2 sa skúma účinok pomeru laktózy a mikrokryštalickej celulózy na príjem vlhkosti tabliet. Výsledky odpovedajú poznatkom stavu techniky a ukazujú, že pokiaľ sa skladujú pri relatívnej vlhkosti 75 %, zvyšovanie množstva mikrokryštalickej celulózy s vyšším príjmom vlhkosti (vyšší rovnovážny obsah vlhkosti) má za následok zvyšovanie príjmu vlhkostí tabliet.

V porovnávacích príkladoch 3 a 4 sa skúma účinok pomeru laktózy a mikrokryštalickej celulózy na stabilitu obsahu aktívnej zložky tabliet. Z hľadiska stavu techniky sú výsledky prekvapujúce a ukazujú nepredvídateľným spôsobom, že pokiaľ sa tablety skladujú pri 75 % relatívnej vlhkostí, oxidácia kaptoprilu (t.j. obsah kaptopril disulfidu v tabletách) má minimálne hodnoty v intervale pomeru monohydrát laktózy: mikrokryštalická celulóza 1,5 - 1 : 1 - 1. Na základe stavu techniky by bolo možné očakávať, že tablety obsahujúce najnižšie množstvo mikrokryštalickej celulózy budú nestabilnejšie. Série experimentov však ukazujú, že ak je pomer laktóza monohydrátu a mikrokryštalickej celulózy nastavený do pomerne úzkeho intervalu, je množstvo kaptopril disulfidu tvoreného v tabletách znížené na minimum a táto hodnota je pod obsahom kaptopril disulfidu v kaptoprilových tabletách, ktoiý je povolený Pharmacopoeia (napríklad USP 23).

V príkladoch 5 až 8 je opísaná príprava kaptoprilových tabliet s premenným zložením podľa vynálezu.

V porovnávacom príklade 9 je uvedená smerodajná odchýlka jednotlivého obsahu aktívnej zložky v tabletách vyrobených na priemyselnej úrovni a smerodajná odchýlka jednotlivého obsahu aktívnej zložky časti tabliet rozdelených na dve alebo štyri častí, podľa poradia. Experimentálne výsledky ukazujú, že ak sú kaptoprílové tablety podľa vynálezu rozdelené na dve alebo štyri častí podľa poradia, smerodajná odchýlka obsahu aktívnej zložky v uvedených častiach tabliet je veľmi priaznivá. Farmaceutické zloženie podľa vynálezu sa môže teda s výhodou použiť, pretože takéto zmesi vyhovujú špeciálnym požiadavkám kaptoprilovej terapie, t.j. pokiaľ pri nastavení individuálneho dávkovania

-6požadovaného pacientom sa bude dávka zvyšovať, tablety podľa vynálezu sa môžu spoľahlivo rozdeliť na dve alebo štyri časti vďaka nízkej smerodajnej odchýlke obsahu aktívnej zložky v častiach tabliet.

V porovnávacom príklade 10 je stanovený obsah disulfídu vo vzorcoch podrobených zavedenému testu stability. Tablety obsahujúce 12,5 mg kaptoprilu sú zabalené do blistrov tvorených z PVCZPVDC plastickej fólie a uzavretých hliníkovou fóliou. Tablety podľa vynálezu sa porovnávajú s tabletami, ktoré majú pomer laktóza/mikrokryštalická celulóza mimo rozsah platnosti tohto vynálezu, ale majú inak rovnaké zloženie. Blistrované tablety sa skladujú pri 40 ”C za relatívnej vlhkosti 75 % počas 3 mesiacov. Po tomto období obsah kaptopril disulfidu v tabletách podľa vynálezu rastie z pôvodnej hodnoty 0,31 % na 3,32 %, zatiaľ čo v tabletách podľa odkazov sa obsah kaptopril disulfidu zvyšuje z 0,30 % na 5,04 %.

Príklad 11 ukazuje, že kaptoprilové tablety podľa vynálezu majú veľmi vysokú stabilitu vo vlbkovzdomom „chladnom blistrovom“ balení.

Príklad 1 (porovnávací príklad) (Účinok pomeru monohydrátu laktózy a mikrokryštalickej celulózy na stlačiteľnosť práškových zmesí)

Zloženie (mg/tabletu) (g/5000 tabliet)

		Číslo	Dokusu
1/1		1/2		1/3
ímg)	(k)	(mg)	(g)	fmu)	Ír) .
KantoDril	25,0	125.0	25.0	125.0	25,0	l?5,0
Monohvdrát laktózv	85,0	425.0	70,0	350.0	60.0	300.0
Mikrokryštalická celulóza	25.0	125.0	40.0	200.0	50,0	250.0
Kukuričný škrob	22.0	110.0	22.0	110.0	22,0	110.0
Stearín	3,0	15,0	3,0	15.0	3.0	15.0
Súčet hmotnosti	160,0	800.0	160.0	800.0	160,0	800.0
Pomer: laktóza: mikrokryštalická celulóza	3,4:1		1,75:1		1,2:1

-7Zložky sú preosiate cez 0,5 mm sito a potom zhomogenizované vo vysokorýchlostnom mixéri typu Lôdige 5M za miešania počas 5 minút. Zhomogenizovaná prášková zmes sa zlisuje do tabliet vo výstredníkovom tabletovacom zariadení typu Fette E XI použitím tabletovacích razidiel s plochými okrajmi pri tlakovej sile 5 kN, 10 kN a 15 kN, podľa poradia. Stanovila sa pevnosť v tlaku (merací prístroj typu Roche, 100 otáčok za 4 minúty) a čas rozpadu pri 37 “C v destilovanej vode ( prístroj na meranie rozpadu Erweka).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke l.

Tabuľka 1

Výsledky testov uskutočnených s tabletami

	Čislo pokusu
1/1		1/2	1/3
Tlaková sila	5	10	15	5	10	15	5	10	15
Pevnosť v tlaku Driemer z 10 tabliet. ís	11	35	48	15	41	51	19	46	59
Drobivosť (priemer z 10 tabliet. %	14	1,2	0,9	8,4	0,9	0,6	6,3	0,8	0,4
Čas rozpadu (priemer zo 6 tabliet s	5	15	35	5	20	30	5	20	45

Vyššie uvedené výsledky ukazujú, že so zmenou pomeru laktózy a mikrokryštalickej celulózy v prospech mikrokryštalickej celulózy sa stlačiteľnosť práškovej zmesi zvyšuje (hodnoty pevnosti v lome odpovedajú zhodnému nárastu tlakovej sily a poklesu drobivosti (krehkosti) a čas rozpadu tabliet je veľmi dobrý (kratší než 1 minúta). Ak zmes obsahuje laktózu a mikrokryštalickú celulózu v približne rovnakých množstvách (experiment číslo 1/3), je krehkosť nižšia než 0,5 %, čo je charakteristická vlastnosť tabliet so znamenitou mechanickou pevnosťou.

Vyššie uvedený pokus číslo 1/3 odpovedá zmesi podľa vynálezu.

Príklad 2 (porovnávací príklad) (Vplyv pomeru laktózy a mikrokryštalickej celulózy na príjem vlhkosti tabletami)

-8Zloženie (mg/tabletu) (g/1000 tabliet)

	Číslo kompozície
2/1	2/2	2/3	2/4	2/5
Kaptopril	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
Monohvdrát laktózv	330.0	270.0	210.0	150.0	90.0
Mikrokrvštalická celulóza	60.0	120.0	180.0	240.0	300.0
Kukuričný škrob	60.0	60.0	60.0	60.0	60.0
CutinaH*	5.60	5.60	5.60	5.60	5.60
Aerosil 200**	2.80	2.80	2.80	2.80	2.80
Stearan horečnatv	1.60	1.60	1.60	1.60	1.60
Súčet hmotností	560.0	560.0	560.0	560.0	560.0

Poznámky:

* = hydrogénovaný ricínový olej ** = koloidný oxid kremičitý

Tablety sa pripravovali použitím spôsobu a zariadení uvedených v príklade 1; veľkosť šarže: 1000 tabliet. Tablety sa lisujú za použitia tabletovacích razidiel a matrice s priemerom 12 mm a za tlakovej sily 20 kN.

Absorbcia vlhkosti je stanovená skladovaním tabliet v klimatizačnom zariadení (LABORMIM, LP-23) pri 40 °C a obsahu relatívnej vlhkosti 75 %. (Obsah relatívnej vlhkosti 75 % je zaistený nasýteným roztokom síranu amónneho; kolísanie teploty a vlhkosti sa kontroluje teplomerom-vlhkomerom - „LOMBK HÔMÉRÔ ES LTVEGIPARI MÚSZERGYÁRTÓ SZÔVETKEZET“ typ 06912). Počas doby skladovania dvoch týždňov fluktuovala teplota medzi 39,7 °C a 40,4 °C, zatiaľ čo vlhkosť kolísala medzi 73 % a 88 %.

Absorbcia vlhkosti tabletami je stanovovaná po období skladovania 1, 2, 4, 8 a 14 dní, podľa poradia. Príjem vlhkosti sa stanovil na základe nárastu hmotnosti tabliet (analytické váhy SARTORIUS A 200 S) a vypočítaný pomocou nasledujúcej rovnice:

m₂ - m!

Absorbcia vlhkosti w/w % =---------------- x 100 mi

-9kde mi = hmotnosť vzorky pred začaním skladovania m₂ = hmotnosť vzorky po skladovaní

Nielen tablety, ale aj zložky použité na ich prípravu sa umiestnili do klimatizačného zariadenia a absorbcia vlhkosti kaptoprilom (aktívna zložka) a pomocných látok sa zmeral v uvedených časových bodoch.

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3.

Tabuľka 2

Absorbcia vlhkosti tabletami, w/w %

Číslo zmesi	Podiel laktózy aMKC	Doba skladovania (dni)
0	1	2	4	8	14
2/1	5,5:1	0,0	0,27	0,37	0,31	0,27	0,35
2/2	2,25:1	0,0	0,33	0,45	0,37	0,34	0,36
2/3	1,17:1	0,0	0,43	0,56	0,48	0,45	0,43
2/4	0,625:1	0,0	0,51	0,66	0,54	0,53	0,50
2/5	0.3:1	QJO	0.66	0.82	0.68	0.67	0.63

Tabuľka 3

Absorbcia vlhkosti aktívnou zložkou a pomocnými látkami (w/w %)

Zložka	Doba skladovania (dni)
0	1	2	4	8	14
Kaptopril	θ,ο	0,0	o,o	o,o	0,0	o,o
Monohydrát laktózy	0,0	<0,01	<0,01	0,01	0,02	0,02
Mikrokryštalická celulóza	0,0	0,94	1,28	1,15	1,07	1,24
Kukuričný škrob	0,0	1,44	1,82	1,58	1,49	1,58
CutinaH	0,0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
Aerosil 200	0,0	0,45	0,68	0,60	0,80	0,92
Stearan horečnatý	Q,o	0.12	0.21	0.19	0.20	QJ2

-10Vyššie uvedené výsledky ukazujú, že pri zvýšení množstva mikrokryštalickej celulózy v tabletách absorbcia vlhkosti tabletou rastie, čo je v súlade so zistením, že počas skladovania nenaberá laktóza monohydrát vlhkosť, zatiaľ čo absorbcia vlhkostí mikrokryštalickou celulózou je väčšia než 1 w/w %. Keďže je vysoká absorbcia vlhkosti mikrokryštalickou celulózou už skôr známa zo stavu techniky, je absorbcia vlhkosti tabletami v súlade s očakávanými výsledkami.

Vo vyššie uvedenom experimentálna zmes (kompozícia) číslo 2/3 odpovedá vynálezu.

Príklad 3 (porovnávací príklad) (Vplyv podielu monohydrátu laktózy a mikrokryštalickej celulózy na stabilitu kaptoprilu)

V tomto experimente je obsah aktívnej zložky kaptoprilu charakterizovaný stanovením obsahu kaptopril disulfidu v tabletách pred a po skladovaní (podmienky skladovania sú uvedené v príklade 2). Množstvo kaptopril disulfidu v tabletách sa stanovilo podľa HPLC metód opísaných v USP 23. Na meranie sa používa prístroj pre kvapalinovú chromatografiu typu VARIANT MODEL 5000, PYE UNICAM LC-3 UV detektor a integrátor HEWLETT-PACKARD HP 3394A. Obsah disulfidu v tabletách je vyjadrený v % hmotnosti z pôvodného obsahu kaptoprilu v tabletách. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Množstvo kaptopril disulfidu v tabletách, vyjadrené v % hmotností z pôvodného obsahu kaptoprilu v tabletách (w/w %)

Číslo zmesi	Podiel laktózy aMKC	Doba skladovania (dni)
0	1	2	4	8	14
2/1	5,5:1	0,28	0,46	0,73	0,95	2,13	5,15
2/2	2,25:1	0,30	0,45	0,62	0,91	1,39	3,47
2/3	1,17:1	0,28	0,46	0,56	0,91	1,39	2,69
2/4	0,625:1	0,34	0,56	0,78	1,05	1,55	3,25
2/5	0.3:1	0J4	0.62	0.73	1.02	1.96	3.60

-11Z vyššie uvedených údajov je zrejmé, že pri zvýšení obsahu mikrokryštalickej celulózy v tabletách (to je zníženie obsahu laktózy) dosahuje množstvo kaptopiil disulfidu minimálne hodnoty, to je rozklad zmesi (kompozície) (tvorba disulfidu) je najnižšia pri dobre definovanom pomere monohydrát laktóza a mikrokryštalickej celulózy. Tento experimentálny výsledok je prekvapujúci, pretože podľa poznatkov skôr známych zo stavu techniky by mala byť vyššia rýchlosť oxidácie kaptoprílu - to je tvorba väčšieho množstva kaptopril disulfidu očakávaná v systéme s vyšším obsahom mikrokryštalickej celulózy.

Príklad 4 (porovnávací príklad) (Vplyv pomeru laktóza monohydrátu a mikrokryštalickej celulózy na stabilitu kaptoprílu)

Na presnejšie stanovenie optimálneho pomeru je v tejto sérii experimentov stálosť obsahu kaptoprílu v tabletách stanovená za použitia podielov laktóza/mikrokryštalická celulóza v blízkosti hodnôt zistených ako výhodné podľa príkladov 2 a 3. Zloženie tabliet je nastavené na hodnoty medzi kompozíciami 2/2 a 2/4. Použité kompozície sú uvedené v tabuľke 5. Stabilita je stanovená pred a po skladovacom období 2 týždňov a 4 týždňov, podľa poradia, meraním obsahu kaptopril disulfidu v tabletách podľa HPLC metódy uvedenej v kapitole „Kaptoprilové tablety“ v USP 23. Na meranie sa použije zariadenie na kvapalinovú chromatografiu typu VARIANT MODEL 5000, UV detektor PYE UNICAM LC-3 a integrátor HEWLETT-PACKARD HP 3394A. Množstvo disulfidu merané v tabletách je vyjadrené ako hmotnostné % pôvodného obsahu kaptoprílu v tabletách. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5.

-12Tabuľka 5

Kompozícia (mg/tabletu) (g/1000 tabliet)

	Číslo komnozície
4/1	4/2	4/3	4/4	4/5
Pomer: Laktóza: MKC	2:1	1.6:1	1.25:1	1:1	0.7:1
KaotoDril	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
Monohvdrát laktózv	260.0	234.0	217.0	195.0	160.0
Mikrokrvštalická celulóza	130.0	146.0	173.0	195.0	230.0
Kukuričný Škrob	60.0	60.0	60.0	60.0	60.C
Cutina H*	5.60	5.60	5.60	5.60	5.60
Aerosil 200**	2.80	2.80	2.80	2.80	2.8C
Stearan horečnatý	1.60	1.60	1.60	1.60	1.60
Priemerná hmotnosť	560.0	560.0	560.0	560.0	560.0

Poznámky:

* = hydrogénovaný ricínový olej ** = koloidný oxid kremičitý

Tablety sa pripravili za použitia spôsobu a prístroja opísaných v príklade 1; veľkosť šarže je 1000 tabliet. Pri lisovaní tabliet sa použije tabletovacie razidlo a matrica s priemerom 12 mm a tlaková sila 12 kN.

Príjem vlhkosti sa uskutočňuje skladovaním tabliet v klimatizačnom zariadení (LABORMIM, LP-23) pri 40 “C a relatívnej vlhkosti 75 %. (Obsah relatívnej vlhkosti 75 % sa poskytuje nasýteným roztokom síranu amónneho; fluktuácia teploty a vlhkosti sa sleduje teplomerom-vlhkomerom - „LOMBIK HOMÉRO és UVEGIPARI MUSZERGYÁRTÓ SZOVETKEZET“ typ 06912). Počas dvoch týždňov obdobia skladovania sa teplota pohybovala medzi 39,6 °C a 40,5 °C, zatiaľ čo vlhkosť kolísala medzi 72 % a 78 %.

-13Príjem vlhkosti sa stanovuje po 4 týždňoch obdobia skladovania. Príjem vlhkosti sa stanovuje na základe nárastu hmotnosti tabliet (analytické váhy SARTORIUS A 200 S) a vypočíta pomocou nasledujúcej rovnice:

m₂ - mi

Príjem vlhkosti w/w % ----------x 100 mi kde mi = hmotnosť vzorky pred skladovaním mz = hmotnosť vzorky po skladovaní

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 6.

Tabuľka 6

	Číslo komnozície
4/1	4/2	4/3	4/4	4/5
Pomer: Laktóza: MKC	2:1	1.6:1	1.25:1	1:1	0.7:1
Skladovanie 2 týždne kantonril disulfid ŕ%)	2,5	2,4	2,2	1,7	2,1
Skladovanie 4 týždne kautoDríl disulfid ŕ%)	5,3	5,3	4,4	4,1	4,9
Absorbcia vlhkosti (%)	—P.x4..	0,5... .	QA	QA	θΑ

Výsledky tohto experimentu plne potvrdzujú výsledky získané podľa príkladu 3. Teda pri zvyšovaní obsahu mikrokryštalický celulózy v tabletách (to je pri znižovaní obsahu laktózy) množstvo kaptopríl disulfidu tvoreného v tabletách pri skladovaní dosahuje minimálne hodnoty a pri špecifickom pomere monohydrát laktóza: mikrokiyštalická celulóza sa rozklad tabliet (tvorba disulfidu) prejavuje minimálne. Výsledky týchto dvoch sérii experimentov sú prekvapujúce a nepredvídateľné, pretože na základe doterajšieho stavu techniky by bolo možné očakávať väčší rozsah oxidácie kaptoprilu (to je tvorbu väčšieho množstva kaptopríl disulfidu) v sústave s vyšším obsahom vlhkosti. Dalo by sa očakávať, že čím vyšší by bol obsah mikrokryštalický celulózy, tým rozsiahlejší stupeň rozkladu kaptoprilu by nastal a tým vyššie množstvo kaptopril disulfidu by sa tvorilo. Avšak

-14ak je pomer laktózy a mikrokryštalickej celulózy medzi 1,5:1 a 1:1, dochádza k prekvapujúcemu prebytkovému účinku.

Príklad 5

Tablety s obsahom aktívnej zložky 12,5 mg

Veľkosť šarže: 2 milióny tabliet (140 kg)

Použité látky:

Zložka Množstvo, kg

Kaptopril (veľkosť častíc: 90 % 25,00 medzi 3,5 a 46,9 pm)

Monohydrát laktózy 52,50

Mikrokryštalická celulóza 45,00

Kukuričný škrob 15,00

Hydrogénovaný ricínový olej 1,40

Koloidný oxid kremičitý 0,70

Stearan horečnatý 0,40

Vyššie uvedené látky, s výnimkou stearanu horečnatého, sa miešajú v 450 1 mixéri počas 20 minút, načo sa pridal stearan horečnatý a miešanie pokračuje počas ďalších 2 minút. Tabletovanie sa uskutočnilo tabletovacím strojom Fette Perfecta typu 2000 (43 lisovacích miest) použitím delených razidiel s plochými okrajmi pri 40 otáčkach za minútu. Pevnosť v tlaku tabliet je 35 až 45 N, čas rozpadu je 2 až 3 minúty, aktívna zložka je rozpustená za 5 minút pri rýchlosti 100 % a relatívna smerodajná odchýlka (RSD) jednotlivých obsahov aktívnej zložky je 3,7 %. Pri skladovaní tabliet počas 3 mesiacov pri 40 °C v sklenenej nádobe uzavretej polyetylénovým viečkom je množstvo vytvoreného kaptopril disulfidu 1,6 %, zatiaľ čo pevnosť v tlaku, čas rozpadu a rýchlosť rozpúšťania aktívnej zložky zostávajú v podstate nezmenené. Na základe vyššie uvedených údajov tablety obsahujúce kaptopril pripravené podľa príkladu odpovedajú požiadavkám Pharmacopoeia (USP 23, Kaptoprilové tablety).

Pomer laktózy a mikrokryštalickej celulózy je 1,16:1.

-15Prikladó

Tablety s obsahom aktívnej zložky 25 mg Veľkosť šarže: 100 000 tabliet (14 kg)

Použité látky:

Zložka

Kaptopril (veľkosť častíc: 90 % medzi 5,5 a 69,6 pm) Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Kukuričný škrob Hydrogénovaný ricínový olej Koloidný oxid kremičitý Stearan horečnatý

Množstvo, kg

2,50

4,90

1,50

0,10

0,06

0,04

Vyššie uvedené látky, s výnimkou stearanu horečnatého, sa miešajú v 50 1 mixéri počas 20 minút, načo sa pridá stearan horečnatý a miešanie pokračuje. Tabletovanie sa uskutočňuje na tabletovacom stroji Manesty typu B3B s 16 lisovacími miestami, za použitia krížovo delených lisovacích razidiel s plochými okrajmi pri 30 otáčkach za minútu. Pevnosť v tlaku tabliet je 40 až 55 N, čas rozpadu je 2 až 3 minúty, rozpúšťanie aktívnej zložky je 100 % za 10 minút. Relatívna smerodajná odchýlka (RSD) jednotlivých tabliet je 1,9 %. Pri skladovaní tabliet v sklenenej nádobe uzavretej polyetylénovým viečkom pri 40 °C počas 3 mesiacov je množstvo kaptopril disulfidu 1,5 %, zatiaľ čo pevnosť v tlaku, čas rozpadu tabliet a rýchlosť rozpúšťania aktívnej zložky ostávajú prakticky nezmenené. Na základe vyššie uvedených výsledkov tablety obsahujúce kaptopril pripravené podľa tohto príkladu plne odpovedajú požiadavkám Pharmacopoeia (USP 23, Kaptoprilové tablety).

Príklad 7

Tablety s obsahom aktívnej zložky 50 mg Veľkosť šarže: 50 000 (14 kg)

Použité látky:

-16Zložka Množstvo, kg

Kaptopríl (veľkosť častíc: 90 % 2,50 medzí 2,3 a 36,5 pm)

Monohydrát laktózy 5,85

Mikrokryštalická celulóza 3,90

Kukuričný škrob 1,50

Hydrogenovaný ricínový olej 0,14

Koloidný oxid kremičitý 0,07

Stearan horečnatý 0,04

Vyšite uvedené látky, s výnimkou stearanu horečnatého, sa miešajú v 50 1 mixéri počas 20 minút, načo sa pridá stearan horečnatý a miešanie pokračuje ďalšie 2 minúty. Tabletovanie sa uskutočňuje na tabletovacom stroji Manesty typu B3B s 27 lisovacími miestami, za použitia krížovo delených lisovacích razidiel s plochými okrajmi pri 30 otáčkach za minútu. Pevnosť v tlaku tabliet je 45 až 65 N, čas rozpadu je 2 až 3 minúty, rozpúšťavých obsahov aktívnej zložky tabliet je 3,7 %. Pri skladovaní tabliet v sklenenej nádobe uzavretej polyetylénovým viečkom pri 40 °C počas 3 mesiacov je množstvo kaptopríl disulfidu vzniknutého v tabletách 1,7 %, zatiaľ čo pevnosť v tlaku, čas rozpadu tabliet a rýchlosť rozpúšťania aktívnej zložky ostávajú v podstate nezmenené. Na základe vyššie uvedených výsledkov, tablety obsahujúce kaptopríl pripravené podľa tohto príkladu plne odpovedajú požiadavkám Pharmacopoeia (USP 23, Kaptoprilové tablety).

V tabletách je podiel laktózy a mikrokryštalickej celulózy 1,5:1.

Príklad 8

Tablety s obsahom aktívnej zložky 100 mg Veľkosť šarže 500 000 tabliet (140 kg)

Použité látky:

Zložka

Kaptopríl (veľkosť častíc: 90 % medzi 4,3 a 65,3 pm) Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza

Množstvo, kg

25,00

52,50

45,00

-17Kukuričný škrob 15,00

Hydrogénovaný ricínový olej 1,40

Koloidný oxid kremičitý 0,07

Stearan horečnatý 0,04

Vyššie uvedené látky - s výnimkou stearanu horečnatého - sa miešajú v 4501 mixéri počas 20 minút, načo sa pridá stearan horečnatý a miešanie pokračuje počas ďalších 2 minút. Tabletovanie sa uskutočňuje na tabletovacom stroji Manesty typu B3B s 35 lisovacími miestami, za použitia delených lisovacích razidiel s priemerom 12 mm s plochými okrajmi pri 30 otáčkach za minútu. Pevnosť v tlaku tabliet je 70 až 90 N, čas rozpadu je 1,5 až 3 minúty, rozpúšťanie aktívnej zložkyza 10 minút je cez 90 % a relatívna smerodajná odchýlka jednotlivých obsahov aktívnej zložky tabliet (RSD) je 3,7 %. Pri skladovaní tabliet v sklenenej nádobe uzavretej polyetylénovým viečkom pri 40 °C počas 3 mesiacov je množstvo kaptopril disulfidu vzniknutého v tabletách 1,7 %, zatiaľ čo pevnosť v tlaku a čas rozpadu tabliet a rýchlosť rozpúšťania aktívnej zložky ostávajú v podstate nezmenené. Na základe vyššie uvedených výsledkov, tablety obsahujúce kaptopril pripravené podľa tohto príkladu plne odpovedajú požiadavkám Pharmacopoela (USP 23, Kaptoprílové tablety).

V tabletách je podiel laktózy a mikrokryštalickej celulózy 1,16:1.

Príklad 9

Stanovenie smerodajnej odchýlky obsahu aktívnej zložky v tabletách podľa vynálezu pri polení a delení tabliet na štvrtiny.

Test sa uskutočňuje za použitia križovo delených tabliet s obsahom aktívnej zložky 25 mg. Na podanie dávky 12,5 mg a 6,25 mg, v uvedenom poradí, musí pacient počas liečby rozdeľovať tablety na dve alebo štyri časti, podľa poradia.

V priebehu testu sa stanovuje smerodajná odchýlka obsahu aktívnej zložky meraním jednotlivých obsahov aktívnej zložky každej z 10 tabliet a vypočíta sa smerodajná odchýlka obsahu aktívnej zložky (RSD). Potom sa každá z 10 tabliet z obidvoch kompozíc rozlomí rukou na dve Časti a stanoví sa relatívna smerodajná odchýlka hmotnosti a obsahu aktívnej zložky polených tabliet meraním striedavo hmotnosti a obsahu kaptopiilu v poloviciach tabliet zostávajúcich v pravej a ľavej ruke, podľa poradia. Zostávajúce polovice tabliet sa rozlomia rukou na dve časti a relatívna smerodajná odchýlka tabliet rozlomených na štyri

18časti sa stanoví meraním striedavo hmotnosti a obsahu kaptoprilu v štvrtinách tabliet zostávajúcich v pravej a ľavej ruke, podľa poradia.

Obsah kaptoprilu v celých, pol- a štrvť-tabletách sa stanovuje podľa kapitoly „Kaptoprilové tablety“ z USP 23 meraním jednotlivých obsahov aktívnej zložky v kaptoprilových tabletách pomocou HPLC.

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 7.

Tabuľka 7

Testovaná tableta	Hmotnosť RSD%	Obsah aktívnej zložky RSD%
Celá	2.5	2.0
Dolovica	8.4	8.2
štvrtina	13.4	12.9

Vyššie uvedené výsledky ukazujú, že pri polení a lámaní tabliet na štyri časti podľa poradia, je smerodajná odchýlka hmotnosti a obsah aktívnej zložky v polovičných a štvrtinových častiach tabliet nižší než 13 % limitu povoleného pre smerodajnú odchýlku obsahu aktívnej zložky. Preto sa teda môžu tablety podľa vynálezu s výhodou používať v terapeutickej praxi, ak sa majú tablety rozlomiť na dve alebo štyri časti, aby bola nastavená optimálna liečebná dávka.

Príklad 10 (porovnávací príklad)

V porovnávacom príklade 10 sú tablety podľa vynálezu (príklad 2, čislo 2/3) porovnávané s tabletami, ktoré majú podiel laktóza/mikrokryštalická celulóza mimo rozsah vynálezu; inak majú obsah aktívnej zložky (12,3 mg) a iných zložiek tablety rovnaký. Tablety sa balia do blistra (dvorec tvorený PVC/PVDC plastickou fóliou a uzavretý hliníkovou fóliou). Vzorky sa podrobujú testovaniu záťažovej stability a meria sa obsah disulfidu. Tablety zabalené do blistra sa skladujú pri 40 °C a relatívnom obsahu vlhkosti 73 % počas 3 mesiacov. Obsah kaptopril disulfidu v tabletách sa stanovuje pred a po skladovaní. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 8.

-19Tabuľka 8

Vzorka	Obsah kaptopril disulfidu
pred skladovaním	po skladovaní
Tento vynález, Príklad 2. č.2/3	0,31 %	3,32%
Referenčná vzorka	0.30 %	5.04 %

Prikladll

Testovanie stability tabliet podľa vynálezu (obsah aktívnej zložky 12,5 mg) zabalených vo vlhku odolnom „chladnom blistri“.

Tablety podľa vynálezu (príklad 2, číslo 2/3: obsah aktívnej zložky 12,5 mg) sa zasadia do lôžok tvorených z hliníkovej fólie kombinovanej s plastom (AI/PE/PVC) za použitia vyťahovacieho baliaceho stroja. Lôžka sú uzavreté zvarovaním s hliníkovou fóliou.

Tablety sa skladujú pri 40 C (± 2 °C) a relatívnom obsahu vlhkosti 75 % počas 3 mesiacov, načo je obsah kaptopril disulfidu stanovený HPLC metódou podľa USP 23.

Získané výsledky sú zhrnuté v tabuľke 9.

Tabuľka 9

Vzorka	Obsah kaptopril disuLfidu
pred skladovaním	po skladovaní
Príklad 2, č.2/3	0,19%	0,62 %

Je zrejmé, že obsah kaptopril disulfidu v tabletách narastá len v malom rozsahu, celkom pod povoleným limitom, aj keď sa skladujú za agresívnych podmienok.

Claims

1. Kaptoprilové tablety obsahujúce plnivo a spojivo, rozvoľňovadlo, mazadlo a klznú látku, vyznačujúce sa tým, že plnivom a spojivom je zmes laktózy a mikrokryštalickej celulózy v hmotnostnom pomere 1,5:1 -1:1 a celkové množstvo uvedenej zmesi je 60 hmotnostných % až 80 hmotnostných % z celkovej hmotnosti tablety.

2. Tablety podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m, že celkové množstvo zmesi laktózy a mikrokryštalickej celulózy je 65 hmotnostných % až 75 hmotnostných % z * celkovej hmotnosti tabliet.

3. Tablety podľa nároku 2, vyznačujúce sa t ý m, že celkové množstvo zmesi laktózy a mikrokryštalickej celulózy je 69 hmotnostných % až 70 hmotnostných % z celkovej hmotnosti tablety.

4. Tablety podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 3, vyznačujúce sa tým, že rozvoľňovadlom je kukuričný škrob, karboxymetyl škrob, čiastočne hydrolizovaný škrob, karboxymetyl celulóza alebo zosieťovaný polyvinyl pyrolidón, ktorého množstvo je 1 až 20 hmotnostných % vzťahujúcich sa na celkovú hmotnosť tabliet.

_k

5. Tablety podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, * že mazadlom je stearín, straran horečnatý, stearan vápenatý, stearyl fumaran sodný alebo ¹ hydrogénovaný ricínový olej, v množstve 0,2 až 3 hmotnostných % vzťahujúcich sa na celkovú hmotnosť tabliet.

6. Tablety podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v y z n a č u j ú c e sa tým, že klznou látkou je koloidný oxid kremičitý v množstve 0,2 až 1 hmotnostné % vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť tabliet.

7. Tablety podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 3, vyznačujúce sa tým, že laktóza je monohydrát laktózy s priemernou veľkosťou častíc 50 pm až 200 pm.

218. Tablety podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že laktóza je monohydrát laktózy s priemernou veľkosťou častíc 80 pm až 160 pm.

9. Tablety podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 3, vyznačujúce sa tým, že 90 % mikrokryštalickej celulózy má priemernú veľkosť častíc 20 pm až 150 pm.

10. Tablety podľa nároku 9, vyznačujúce sa t ý m, že 90 % mikrokryštalickej celulózy má priemernú veľkosť častíc 50 pm až 100 pm.

i

11. Spôsob prípravy kaptoprílových tabliet obsahujúcich plnivo a spojivo, '· rozvoľňovadlo, mazadlo a klznú látku, vy značujúci sa t ý m, že zahrňuje použitie

K zmesi 1,5:1 -1:1 laktózy a mikrokryštalickej celulózy ako plniva a spijiva, pričom množstvo uvedenej zmesi je 60 hmotnostných % až 80 hmotnostných % vzťahujúcich sa na celkovú hmotnosť tabliet.

12. Spôsob podľa nároku 11, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahrňuje použitie laktózy, mikrokryštalickej celulózy, rozvoľňovadiel, mazadla a/alebo klzných látok definovaných v ktoromkoľvek z nárokov 2 až 10.