NO342485B1 - Stabile laquinimod preparater - Google Patents

Stabile laquinimod preparater Download PDF

Info

Publication number
NO342485B1
NO342485B1 NO20090175A NO20090175A NO342485B1 NO 342485 B1 NO342485 B1 NO 342485B1 NO 20090175 A NO20090175 A NO 20090175A NO 20090175 A NO20090175 A NO 20090175A NO 342485 B1 NO342485 B1 NO 342485B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
carboxamide
oxoquinoline
dihydro
Prior art date
Application number
NO20090175A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20090175L (no
Inventor
Adrian Gilbert
Shulamit Patashnik
Daniella Licht
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of NO20090175L publication Critical patent/NO20090175L/no
Publication of NO342485B1 publication Critical patent/NO342485B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Abstract

Oppfinnelsen vedrører en farmasøytisk sammensetning som omfatter et farmasøytisk akseptabelt salt av N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid, N-metylglukamin og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Laquinimod er en forbindelse som har vist å være effektiv i den akutten eksperimentelle autoimmune enkefalomyelitt (aEAE) modellen (US patent nr.6,077,851). Dets kjemiske navn er N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid og dets kjemiske registreringsnummer er 248281-84-7. Prosessene for synteser av laquinimod og tillagingen av dets natriumsalt er utgreiet i US patent nr.
6,077,851. En tilleggsprosess for å syntetisere laquinimod er utgreiet i US patent nr.6,875,869.
Farmasøytiske sammensetninger som omfatter laquinimod natrium er utgreiet i PCT internasjonal søknadspublikasjon nr. WO 2005/074899 , hvor det angis at saltet av den farmasøytiske sammensetningen i det vesentlige er stabilt under lagring ved romtemperatur i en periode på minst 3 år.
US 3,024,257 A vedrører syntetiske natrium- og / eller kaliumsalter av estronsulfat som stabiliseres ved blanding med minst en vektdel N-metylglukamin (A) til 10 vektdeler saltet av østronsulfat (B). Fortrinnsvis anvendes 1 del av (A) til 2 deler (B). Blandingen, i forbindelse med en farmasøytisk bærer, kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, pulver, kapsler og løsninger; parenteralt i form av sterile løsninger, og rektalt i form av suppositorier. I et eksempel fremstilles et pulver ved å fordampe oppløsningsmidlet fra en oppløsning av natriumestronsulfat, N-metylglukamin og mannitol i metanol.
US 4,628, 053 A beskriver stabile vandige oppløsninger av piroksikam egnet for farmasøytisk bruk. Disse løsningene inneholder alle piroksikam i kombinasjon med en støkiometrisk mengde D - (-) - N-metylglukamin og har proplyenglykol, etanol og vann som oppløsningsmiddel, pH av løsningene ligger i området fra ca.8 til ca.9.
WO 2005/041940 A angir en stabilisert farmasøytisk fast sammensetning av ACE-inhibitor omfattende en ACE-inhibitor og en selektiv doseringsformulering derav omfattende meglumin. ACE-inhibitoren selektivt kombinert med en doseringsform, innbefattende hovedsakelig megluminen, er funnet å unngå nedbrytning av ACE-inhibitoren ved slike doseringsformer, spesielt de vanlig brukte farmasøytiske ekspresjonene.
WO 03/106424 A angår en fremgangsmåte for fremstilling av quinolin-3-karboksamidderivater fra et anilin ved en N-acyleringsreaksjon utført med et quinolin-3-karboksylsyreesterderivat for å forbedre utbyttet og kjemisk renhet av det ønskede produkt.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som omfatter et farmasøytisk akseptabelt salt av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid, N-metylglukamin, N-metylglukamin og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en prosess for å fremstille den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen som omfatter å skaffe tilveie et farmasøytisk akseptabelt salt av Netyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1- metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid, N-metylglukamin og en farmasøytisk akseptabel bærer og å granulere det farmasøytisk akseptable salt av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid, N-metylglukamin og en farmasøytisk akseptabel bærer ved en våt granuleringsprosess.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en forseglet pakke som omfatter den farmasøytiske sammensetningen som er beskrevet her.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en forseglet pakke som inneholder en farmasøytisk sammensetning som omfatter et farmasøytisk akseptabelt salt av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid og minst en farmasøytisk akseptabel bærer hvor den forseglede pakken har en fuktighetspermeabilitet som ikke er mer enn 15 mg/dag per liter.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning for behandling av eller forbedring av symptomer av en form av multippel sklerose.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som omfatter et farmasøytisk akseptabelt salt av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid, N-metylglukamin, N-metylglukamin og en farmasøytiske akseptabel bærer.
I en annen utførelsesform av den farmasøytiske sammensetningen er det farmasøytisk akseptable saltet av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid et litiumsalt, et natriumsalt eller et kalsiumsalt.
I en annen utførelsesform av den farmasøytiske sammensetningen er det farmasøytisk akseptable saltet av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid natrium.
I en utførelsesform er den farmasøytiske sammensetningen i en fast form.
I en annen utførelsesform av den farmasøytiske sammensetningen er vektforholdet mellom N-metylglukamin og det farmasøytiske saltet av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid mellom 13 til 1 og 15 til 1 eller mellom 13 til 1 og 18 til 1.
I enda en annen utførelsesform omfatter den farmasøytiske sammensetningen videre et smøremiddel.
Smøremidler kan velges fra magnesium stearat, natrium stearyl fumarat, talkum og hydrogenert vegetabilsk olje.
I enda en annen utførelsesform av en farmasøytiske sammensetningen er smøremidlet natrium stearyl fumarat.
I enda en annen utførelsesform av den farmasøytiske sammensetningen er vektforholdet mellom natrium stearyl fumarat og det farmasøytisk akseptable saltet av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid mellom 9 til 1 og 7 til 1.
I en videre utførelsesform omfatter den farmasøytiske sammensetningen et farmasøytisk akseptabelt salt av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid, mannitol, N-metylglukamin og natrium stearyl fumarat.
I enda videre utførelsesform er den farmasøytiske sammensetningen sammensatt av 0,2% av det farmasøytisk akseptable saltet av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid, 95,6% mannitol, 3,2% N-metylglukamin og 1,0% natrium stearyl fumarat i forhold til totalvekten av den farmasøytiske sammensetningen.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som er kjennetegnet ved at 1,0% eller mindre av det farmasøytisk akseptable saltet av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamidet degraderes ved eksponering for en 0,15% H2O2løsning i 40 min. Denne farmasøytiske sammensetning kan også karakteriseres ved at mindre enn 0,9%, 0,8%, 0,7%... eller 0,1% av det farmasøytisk akseptable saltet av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamidet degraderes ved eksponering til en 0,15% H2O2løsning i 40 min.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en prosess for å lage den farmasøytiske sammensetning som omfatter å skaffe til veie et farmasøytisk akseptabelt salt av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid, N-metylglukamin og en farmasøytisk akseptabel bærer, og å granulere det farmasøytisk akseptable saltet av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamidet, N-metylglukamin og en farmasøytisk akseptabel bærer ved hjelp av en våt granuleringsprosess.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en forseglet pakke som omfatter den farmasøytiske sammensetningen som er beskrevet her.
I en utførelsesform omfatter den forseglede pakken videre et tørkemiddel. Tørkemidlet kan velges fra magnesium perklorat, kalsium klorid, silikagel, kalsium sulfat, aktivert aluminium og molekylær sikt.
I en annen utførelsesform av den forseglede pakken er tørkemidlet silikagel.
I enda en annen utførelsesform inneholder den forseglede pakken etter lagring ved 40<o>C og med en relativ fuktighet på 75% i 3 måneder mindre enn 3% av et degraderingsprodukt av natrium stearyl fumarat. Denne forseglede pakke kan også være karakterisert ved at den inneholder mindre enn 2,9%, 2,8%, 2,7%...eller 0,1% av et degraderingsprodukt av natrium stearyl fumarat.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en forseglet pakke som inneholder en farmasøytisk sammensetning som omfatter et farmasøytisk akseptabelt salt av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid og minst en farmasøytisk akseptabel bærer hvor den forseglede pakken har en fuktighetspermeabilitet som ikke er mer enn 15 mg/dag per liter.
I en utførelsesform er den forseglede pakken en blisterpakke hvori den maksimale fuktighetspermeabiliteten til blisterpakken ikke er mer enn 0,005 mg/dag.
I en annen utførelsesform er den forseglede pakken en flaske. I en annen utførelsesform er pakken lukket med en varmeinduksjonsliner.
I en annen utførelsesform av den forseglede pakken er den farmasøytiske akseptable bæreren et alkalisk middel.
I en annen utførelsesform omfatter den forseglede pakken videre et smøremiddel.
I en annen utførelsesform av den forseglede pakken er smøremidlet natrium stearyl fumarat.
I en annen utførelsesform av den forseglende pakken, etter eksponering av den forseglede pakken for en temperatur på 40<o>C og en relativ fuktighet på 75% i 3 måneder inneholder den forseglede pakken mindre enn 3% av et degraderingsprodukt av natrium stearyl fumarat. Denne foreseglede pakken kan også være karakterisert ved at den inneholder mindre enn 2,9%, 2,8%, 2,7%..., eller 0,1% av et degraderingsprodukt av natrium stearyl fumarat.
I en annen utførelsesform av den forseglede pakken, som etter eksponering av den forseglede pakken til en temperatur på 40<o>C og en relativ fuktighet på 75% i 3 måneder inneholder den forseglede pakken mindre enn 1% av et degraderingsprodukt av natrium stearyl fumarat. Denne forseglede pakke kan også karakteriseres ved at den inneholder mindre enn 0,9%, 0,8%, 0,7%...., eller 0,1% av et degraderingsprodukt av natrium stearyl fumarat.
I en annen utførelsesform omfatter den forseglede pakken en HDPE flaske.
I en annen utførelsesform omfatter den forseglede pakken videre et tørkemiddel.
I en annen utførelsesform av den forseglede pakken er tørkemidlet silikagel.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som er beskrevet her for behandling av eller forbedring av symptomer av en form av multippel sklerose.
Det beskrives anvendelse av den farmasøytiske sammensetningen for produksjonen av et medikament for å behandle eller å lette et symptom av, en form av multippel sklerose.
Et farmasøytisk akseptabelt salt av laquinimod som anvendt i denne søknad inkluderer litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium, mangan, kobber, sink, aluminium og jern.
Et ”alkalisk middel” er ethvert farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff som øker pH i den farmasøytiske sammensetningen som den anvendes i. Hvis den farmasøytiske sammensetningen er i fast form kan dets pH måles ved å oppløse den i en mengde vann per mengde sammensetning og deretter måle pH ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved å oppløse 2 g av sammensetningen i 4 g deionisert vann og deretter måle pH av den resulterende slammen.
1-deoksy-1-(metylamino)-D-glukitol, også kjent som N-metylglukamin eller meglumin, laget fra D-glukose og metylamin (Merck Index, 12. utgave (1996), side 1038). Meglumin danner salter med syrer og komplekser med metaller. Id.
Multippel sklerose er en kronisk inflammatorisk CNS sykdom som er karakterisert patologisk ved demyelinering i hjernen og ryggmargen. Det er fem hovedformer multippel sklerose: 1) godartet multippel sklerose; 2) tilbakekommende remitterende multippel sklerose (RR-MS); 3) sekundær progressiv multippel sklerose (SP-MS); 4) primær progressiv multippel sklerose (PP-MS); og 5) progressiv tilbakevendende multippel sklerose (PR-MS). Symptomer på multippel sklerose inkluderer frekvensen for tilbakefall, frekvensen for klinisk irritasjon eller akkumuleringen av fysisk funksjonshemming.
Eksperimentelle detaljer
Eksempel 1: Laqunimod natriumkapsler som omfatter natrium karbonat (referanseeksempel)
Kapsler ble laget som korresponderer til 0,3 mg laquinimodsyre (LA) per kapsel og 0,6 mg av laquinimodsyre per kapsel ved å anvende de følgende hjelpestoffene som vist i tabell 1:
Tabell 1
Kapslene ble laget ved å anvende den følgende fremgangsmåten:
1. Mannitol og 99% av det totalt ønskede anhydrerte natrium karbonat ble plassert i en granuleringsmikser med høy skjæreevne og ble blandet i 30 sekunder.
2. En løsning av laquinimod natrium, 1% av det totalt ønskede anhydrerte natrium karbonatet og renset vann ble laget i en blander til det var oppløst.
3. Løsningen fra trinn ble tilsatt til innholdet i granuleringsmikseren med høy skjæreevne i trinn 1 og ble blandet og dannet et passende granulat.
4. Granulatet ble tørket i en flytende sengtørker med inngangs lufttemperatur på 50<o>C og utgangs lufttemperatur på 40<o>C.
5. Det tørre granulatet ble malt ved å anvende en 0,8 mm screen, og blandet med natrium stearyl fumarat.
6. Blandingen fra trinn 5 ble fylt inn i størrelse 1 harde gelatinkapsler (0,5 ml volum) for 0,6 mg laqunimodsyredosen og inn i størrelse 3 harde gelatinkapsler (0,3 ml volum) for 0,3 mg laquinimodsyredosen.
Eksempel 2: Laquinimod natriumkapsler som omfatter meglumin
Kapsler ble laget som korresponderer til 0,3 mg laquinimodsyre (LA) per kapsel og 0,6 mg av laquinimodsyre per kapsel ved å anvende de følgende hjelpestoffene som vist i tabell 2:
Tabell 2
Kapslene ble laget ved å anvende den følgende fremgangsmåten:
1. Mannitol og 90% av det totalt ønskede megluminet ble plassert i en granuleringsmikser med høy skjæreevne og ble blandet i 30 sekunder.
2. En løsning av laquinimod natrium, 10% av det totalt ønskede megluminet og renset vann ble laget i en blander inntil det var oppløst.
3. Løsningen fra trinn 3 ble tilsatt til innholdene i granuleringsmikseren med høy skjæreevne i trinn 1 og blandet for å danne et passende granulat.
4. Granulatet ble tørket i en flytende sengetørker med inngangs lufttemperatur på 50<o>C og utgangs lufttemperatur på 40<o>C.
5. Det tørre granulatet ble malt ved å anvende en 0,8 mm screen, og blandet med natrium stearyl fumarat.
6. Blandingen fra trinn 5 ble fylt inn i størrelse 1 harde gelatinkapsler (0,5 ml volum) for 0,6 mg laquinimodsyredosen og inn i størrelse 3 harde gelatinkapsler (0,3 ml volum) for 0,3 mg laquinimodsyredosen.
Eksempel 3a: Vanndamp permeabilitettesting for pakking
De følgende beholderne ble testet:
A. Runde høy tetthets polyetylen (HDPE) 40 ml beholdere (40 cc W/M Rd, produsert av Drug Plastics % Glass Co., Lot 009213) forseglet med 33 mm korker med aluminium varmeinduksjonslinere (CL, Argus-Loc, 33 mm, 400, 020” WLP/SG-529 Top Tab ”E.O.S.” Red – produsert av Owens-Brockway Plastics – Brookville, PA).
B. Blærepakking ved å anvende bløt aluminium (aluminium tynn remse mål 45 mikron, bløt konsistens, slette, dump sidelakk laminert til en 25 mikron OPA film, lys sidelakk laminert til en 60 mikron PVC film produsert av Alcan, Singen, Tyskland) med sølv aluminium (Blisterfoil rull: 151 mm, ovnlakk LD2000, aluminium hard konsistens folie, varmeforseglet overtrekking LX4DP, produsert av Hueck Folien Pirkmuhle).
C. HDPE 50 ml beholdere (DUMA® produsert av Superfos Pharma Pack, Vaelose, Danmark. Artikkel nr. 035050-300) forseglet med polypropylenkorker (28 mm med 2 g silikagel produsert av Superfos Pharma Pack, Vaelose, Danmark. Artikkel nr.02829D-300T).
D. HDPE 30 ml beholdere (produsert av Quality Container, Ypsilanti, MI. Item nr.
W.0030B33400WH09T) forseglet med barneresistente korker (33 mm) (33 mm Saf-Cap III-A med cellulose og polyex primær liner og sekundær liner PS-22 ”0,002” Eva voks type trykk sensitiv adhesiv overtrukket på en 0,020 Tekni-skum trykk ”SFYP”, produsert av Van Blarcom, Closures, Inc. Brooklyn, NY).
Beholdere A, C og D
Fuktighetspermeabiliteten til beholderne A, C og D ble målt i henhold til United States Pharmacopoeia, 29. utgave, U.S. Pharmacopoeia <671> (Multiple-unit containers for capsules and tablets) som følger:
Tørkemiddelpreparat: En mengde 4-8 maske, anhydrert kalsium klorid ble plassert i en grunn beholder, forsiktig for å ekskludere ethvert fint pulver, deretter tørket ved 110<o>C i 1 time og nedkjølt i en desiccator.
Prosedyre: 12 beholdere av en uniform størrelse og type ble valgt, forseglingsoverflatene ble renset med en lofri klut og hver beholder ble lukket og åpnet 30 ganger. Lukkingen ble utført bestemt og uniformt hver gang beholderen ble lukket. Beholderen med skrukork ble lukket med et dreiemoment som var innen området for tetthet spesifisert i tabell 3. Tørkemiddel ble tilsatt til 10 av beholderne, som ble kalt for testbeholder, hver av dem ble fylt til innenfor 13 mm av lukkingen. Hver ble lukket øyeblikkelig etter tilsetting av tørkemiddel, ved å anvende dreiemomentet som er betegnet i tabell 3 når det gjaldt å lukke beholderen med skrukork. Til hver av de gjenværende to beholderne, som ble kalt kontroller, ble det tilsatt et tilstrekkelig antall glasskuler for å opprettholde en vekt som liknet vekten til hver av testbeholderne og lukket ved å anvende dreiemomentet betegnet i tabell 3 når beholderen med skrukork ble lukket. Vekten av de individuelle beholderne som ble laget slik ble nedtegnet til det nærmeste mg; og oppbevart ved 75<o>± 3% relativ fuktighet og en temperatur på 23<o>C ± 2<o>C. Etter 336 ± 1 time (14 dager), ble vekten av de individuelle beholderne nedtegnet på samme måten.5 tomme beholdere med samme størrelse og type som beholderne under test ble fullstendig fylt med vann eller et ikke-kompreserbart frittflytende fast stoff slik som godt stampede fine glasskuler, til nivået indikert ved lukkeoverflaten når det var på plass. Inneholdende til hver ble overført til en gradert sylinder og gjennomsnittlig beholdervolum ble bestemt, i ml. Graden av fuktighetspermeabilitet i mg per dag per liter, ble beregnet fra formelen:
(1000 / 14V)[(TF – TI)–(CF – CI)]
hvor V var volumet i ml, av beholderen, (TF – TI) var forskjellen i mg mellom slutt og startvektene til hver testbeholder og (CF – CI) var forskjellen i mg mellom de gjennomsnittlige slutt og gjennomsnittlige startvektene av de to kontrollene. Ettersom beholderne anvendt for medikamenter blir utlevert på resept, var beholderne som ble testet tettet beholdere ettersom ikke flere enn en av testbeholderne overskred 100 mg per dag per liter i fuktighetspermeabilitet og ingen overskred 200 mg per dag per liter.
Tabell 3
<1>Dreiemomentet som ble betegnet for den nest største lukkingsdiameteren ble brukt i testbeholderne som har en lukkediameter som er mellom diameterne som er opplistet.
<2>Dreiemomentverdiene refererer til bruk ikke-fjerning av lukkingen.
Beholder B
Fuktighetspermeabiliteten til beholder B ble målt i henhold til United States Pharmacopoeia, 29. utgave, U.S. Pharmacopoeia <671> Method II (enkelt enhetsbeholdere og enkel dosebeholdere for kapsler og tabletter) som følger:
Tørkemiddelpreparat: Passende tørkemiddel pelleter ble tørket ved 110<o>C i 1 time før anvendelse. Pelleter som veide ca.400 mg hver og som hadde en diameter på ca.8 mm ble anvendt.
Prosedyre: Et tilstrekkelig antall pakker ble forseglet, slik at ikke færre enn 4 pakker og totalt ikke færre enn 10 enhets dosebeholdere eller blærer fylt med en pellet i hver enhet ble testet. Et korresponderende antall tommer pakker ble forseglet, hver pakke inneholdt det samme antallet av enhets dosebeholdere eller blærer som anvendt i testpakkene, for å tilveiebringe kontrollene. Alle beholderne ble lagret ved 75% ± 3% relativ fuktighet og ved en temperatur på 23<o>C ± 2<o>C. Etter 24 timer og ved hvert multiplum av dem ble pakkene fra kammeret fjernet, og fikk ekvilibrere i ca.45 min. Vektene til de individuelle pakkene ble nedtegnet og returnert til kammeret. Kontrollpakkene ble veid som en enhet og den totale vekten ble oppdelt ved antallet kontrollpakker for å skaffe tilveie den gjennomsnittlige tomme pakkevekten. Den gjennomsnittlige graden av fuktighetsgjennomtrenging ble beregnet i mg per dag, for hver enhets dosebeholder eller blære i hver pakke ved formelen:
(1 / NX)[(WF – WI) – (CF – CI)]
hvor n var antall dager som utløp i testperioden (begynte etter den initielt 24 timers ekvilibreringsperioden); x var antallet separat forseglede enheter per pakke; (WF-WI) var forskjellen i mg, mellom slutt og startvektene til hver testpakke, og (CF – CI) var forskjellene, i mg, mellom de gjennomsnittlige slutt og gjennomsnittlige startvektene til kontrollpakkene, gradene ble beregnet til to signifikante figurer.
Resultater
Det følgende var resultatene av permeabilitetstestingen til her beholder. R verdi (grad av fuktighetspermeabilitet) for hver beholder er uttrykt i tabell 4 som mg/L/dag.
Tabell 4
Den aritmetiske gjennomsnittlige verdien av fuktighetspermeabilitet for 10 beholder av type A, C og D i mg/L/dag ble bestemt til å være henholdsvis 11,4, 0,351 og 28,7.
Pakke type B ble testet i henhold til USP <671> Method II. Ingen pakke som ble testet overskred 0,5 mg fuktighetspermeabilitering per dag og ble dermed klassifisert som klasse A i henhold til USP <671> Method II.
Eksempel 3b: Utseende av laquinimod natriumkapsler i forskjellige pakkinger
Laquinimod natriumkapsler (0,3 mg LA/kapsel) laget i henhold til eksemplene 1 og 2 ble pakket i pakke type A (35 kapsler per pakke), B (7 kapsler, hver individuelt forseglet, per blærepakke), C (35 kapsler per pakke) og D (40 kapsler per pakke) som beskrevet i eksempel 3a.
De forseglede pakkene ble lagret ved 40<o>C ved 75% relativ fuktighet.
1-2 pakker ble åpnet per tidspunkt for pakkene A, C og D.5 blærepakker (35 kapsler) ble åpnet per tidspunkt for pakke B. Kun forseglede pakker ble evaluert ved hvert tidspunkt.
Utseendet til alle kapslene ved tid null var normal. Utseende til kapslene ved forskjellige tidspunkter er opplistet i tabell 5:
Tabell 5
Disse resultater indikerer at pakke D ikke var akseptabel for lagring av kapslene i eksempel 1 og 2.
Eksempel 3c: Stabilitet av laquinimod natriumkapsler i forskjellige pakkinger
Kapsler (0,3 mg LA/kapsel) fra eksempel 1 og 2 ble pakket i pakkinger av type A, B og C:
De forseglede pakkene ble lagret ved 40<o>C ved 75% relativ fuktighet.
1-2 pakker ble åpnet per tidspunkt for pakkene A, C og D.5 blærepakker (35 kapsler) ble åpnet per tidspunkt for pakke B. Kun forseglede pakker ble evaluert ved hvert tidspunkt.
Ved visse tidspunkter ble en pakke identifisert til å være fumarsyre observert i kromatografisk analyse av noen av kapslene. Fumarsyren var til stede i formuleringen som et resultat av degraderingen av natrium stearyl fumarat. Prosent degradering av natrium stearyl fumarat ble beregnet basert på mengden på fumarsyre til stede. Prosentdegraderingen av natrium stearyl fumarat (w/w, degradert natrium stearyl fumarat/start natrium stearyl fumarat) er opplistet i tabell 6.
Tabell 6
Eksempel 4: Tvungen degradering av laquinimod natriumkapsler
Laquinimod natriumkapsler produsert i henhold til eksemplene 1 og 2 ble utsatt for 0,15% H2O2løsning i 40 min.
Mengden natrium laquinimod i hver kapsel etter eksponering ble målt ved å anvende en kromatografisk analyse og prosentnedgang er opplistet under:
Formulering av eksempel 1: 28,5% nedgang.
Formulering av eksempel 2: 0,7% nedgang.
Resultater
Anvendelsen av meglumin som et hjelpestoff i natrium laquinimod forhindret oksideringsrelatert degradering av laquinimod natrium under tvungne betingelser.
Diskusjon
Anvendelsen av meglumin i formuleringen i eksempel 2 hemmer degraderingen av natrium stearyl fumarat ved 40<o>C og 75% relativ fuktighet slik at 10% eller mindre degradering finner sted etter 3 måneder sammenliknet med analoge formuleringer uten meglumin. Dette indikerer at anvendelsen av meglumin i laquinimod natriumformuleringer øker stabilitet.
Videre reduserte anvendelsen av meglumin degraderingen av laquinimod natriumet i en formulering.
Spesifikt, når den ble eksponert for 0,15% H2O2løsning i 40 min. utviste formuleringen med meglumin i eksempel mindre enn 2,5% laquinimod natriumdegradering sammenliknet med en analog formulering uten meglumin under de samme betingelsene.
I tillegg, som ses fra resultatene etter 3 måneder, så øker pakking av laquinimod natriumsammensetningene i nærværet av tørkemiddel slik som silikagel stabiliteten til formuleringene. Spesifikt resulterer tilstedeværelsen av et tørkemiddel i pakkingene i 20% eller mindre (i noen tilfeller 0,5%) degradering av natrium stearyl fumarat som skjer sammenliknet med pakking uten tørkemiddel under de samme betingelsene og tidsintervall.
WO 2005/074899 utgreier at laquinimod er mottakelig for kjemisk degradering i fast tilstand. Følgelig lærer WO 2005/074899 en fremgangsmåte for å lage laquinimod natrium for farmasøytisk anvendelse ved å oppløse laquinimod base i den nøytrale formen i en løsning av en alkalisk reagerende komponent slik som natrium karbonat, og produserer dermed laquninmod natrium. Produksjonsprosessene utgreiet i WO 2005/074899 holder alle laquinimod base i kontakt med vann.
Utgreiingen av WO 2005/074899 indikerer dermed at det ikke er noe problem når laquinomod er i kontakt med vann. Derfor, når man adresserer spørsmålet om å pakke laquinimod syntes det å være irrelevant om en pakking for laquinimod er permeabel for fuktighet. Her er det imidlertid blitt vist at faste laquinimodformuleringer virkelig er sensitive for fuktighet og degraderer raskere i nærværet av fuktighet. For å løse dette nylig forståtte problemet tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen at laquinimod bør pakkes i en pakke med lav fuktighetspermeabilitet.

Claims (14)

Patentkrav
1.
Farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter et farmasøytisk akseptabelt salt av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid, N-metylglukamin og en farmasøytisk akseptabel bærer.
2.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at det farmasøytisk akseptable saltet av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid er et litiumsalt, et natriumsalt eller et kalsiumsalt.
3.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1 eller 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at vektforholdet mellom N-metylglukamin og det farmasøytiske saltet av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid er mellom 13 til 1 og 18 til 1.
4.
Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, k a r a k t e r i -s e r t v e d at den videre omfatter et smøremiddel.
5.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, k a r a k t e r i s e r t v e d at smøremidlet er natrium stearyl fumarat og vektforholdet mellom natrium stearyl fumarat og det farmasøytisk akseptable saltet av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid er mellom 9 til 1 og 7 til 1.
6.
Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 , k a r a k t e r i -s e r t v e d at den omfatter et farmasøytisk akseptabelt salt av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid, mannitol, N-metylglukamin og natrium stearyl fumarat.
7.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter 0,2 % av det farmasøytisk akseptable saltet av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid, 95,6 % mannitol, 3,2 % N-metylglukamin og 1,0 % natrium stearyl fumarat; hvor nevnte prosentangivelse er basert på totalvekten av den farmasøytiske sammensetningen.
8.
Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, k a r a k t e r i -s e r t v e d at 1,0 % eller mindre av det farmasøytisk akseptable saltet av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid degraderes ved eksponering for en 0,15 % H2O2løsning i 40 min.
9.
Prosess for å fremstille den farmasøytiske sammensetningen ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter å skaffe tilveie et farmasøytisk akseptabelt salt av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid, N-metylglukamin og en farmasøytisk akseptabel bærer og å granulere det farmasøytisk akseptable salt av N-etyl-N-fenyl-1,2,-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1-metyl-2-oksoquinolin-3-karboksamid, N-metylglukamin og en farmasøytisk akseptabel bærer ved en våt granuleringsprosess.
10.
Forseglet pakke, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter den farmasøytiske sammensetningen ifølge hvilket som helst av kravene 1-8.
11.
Forseglet pakke ifølge krav 10, k a r a k t e r i s e r t v e d at den videre omfatter et tørkemiddel.
12.
Forseglet pakke ifølge krav 10 eller 11, k a r a k t e r i s e r t v e d at den etter lagring ved 40<o>C og ved en relativ fuktighet på 75 % i 3 måneder inneholder mindre enn 3 % av et degraderingsprodukt av natrium stearyl fumarat.
13.
Forseglet pakke ifølge krav 10 eller 11, k a r a k t e r i s e r t v e d at den forseglede pakken har en fuktighetspermeabilitet som ikke er mer enn 15 mg/dag per liter.
14.
Forseglet pakke ifølge krav 13, k a r a k t e r i s e r t v e d at den forseglede pakken er en blisterpakke hvor den maksimale fuktighetspermeabiliteten til blisterpakken ikke er mer enn 0,005 mg/dag.
Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 eller forseglet pakke ifølge hvilket som helst av kravene 10-14, for behandling av eller lindring av symptomer på, en form for multippel sklerose.
NO20090175A 2006-06-12 2009-01-12 Stabile laquinimod preparater NO342485B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81324706P 2006-06-12 2006-06-12
PCT/US2007/013721 WO2007146248A2 (en) 2006-06-12 2007-06-12 Stable laquinimod preparations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20090175L NO20090175L (no) 2009-03-11
NO342485B1 true NO342485B1 (no) 2018-05-28

Family

ID=38832466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20090175A NO342485B1 (no) 2006-06-12 2009-01-12 Stabile laquinimod preparater

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7989473B2 (no)
EP (1) EP2035001B1 (no)
JP (1) JP5226678B2 (no)
KR (4) KR20160013273A (no)
CN (1) CN101466379B (no)
AR (1) AR061348A1 (no)
AT (1) ATE532515T1 (no)
AU (1) AU2007258366B2 (no)
BR (1) BRPI0713694A2 (no)
CA (2) CA2654982C (no)
CY (1) CY1113003T1 (no)
DK (1) DK2035001T3 (no)
EA (1) EA018031B1 (no)
ES (1) ES2377149T3 (no)
HK (1) HK1121971A1 (no)
HR (1) HRP20120093T1 (no)
IL (1) IL195724A (no)
MX (1) MX2008015808A (no)
NO (1) NO342485B1 (no)
NZ (1) NZ573846A (no)
PL (1) PL2035001T3 (no)
PT (1) PT2035001E (no)
RS (1) RS52169B (no)
SI (1) SI2035001T1 (no)
TW (1) TWI400073B (no)
UA (1) UA96449C2 (no)
WO (1) WO2007146248A2 (no)
ZA (1) ZA200810790B (no)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8314124B2 (en) * 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
PT1937642E (pt) 2005-10-19 2014-11-25 Teva Pharma Cristais de sódio de laquinimod, e processos para o fabrico dos mesmos
CA2654982C (en) 2006-06-12 2015-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable laquinimod preparations
PT2682120T (pt) * 2007-12-20 2016-11-07 Teva Pharma Preparações de laquinimod estáveis
CA2736091A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
DE102010048788A1 (de) 2009-02-13 2011-05-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
DE102009008851A1 (de) 2009-02-13 2010-08-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
EP2442651B1 (en) 2009-06-19 2015-07-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of multiple sclerosis with laquinimod
ME02414B (me) * 2009-07-30 2016-09-20 Teva Pharma Tretman kronove bolesti lakvinimodom
SI2467372T1 (sl) * 2009-08-10 2016-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zdravljenje motenj, povezanih z BDNF, z uporabo lakvinimoda
DE102010026879A1 (de) 2010-02-11 2011-08-11 AMW GmbH, 83627 Transdermales System mit Immunmodulator
US8889661B2 (en) 2010-03-03 2014-11-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of lupus nephritis using laquinimod
PE20130496A1 (es) * 2010-03-03 2013-05-08 Teva Pharma Tratamiento de artritis por lupus usando laquinimod
AU2011223697B2 (en) * 2010-03-03 2016-07-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of rheumatoid arthritis with a combination of laquinimod and methotrexate
KR20130092558A (ko) 2010-07-09 2013-08-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 중수소화된 n-에틸-n-페닐-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-카복스아마이드, 그의 염 및 용도
EP3056205A1 (en) * 2010-07-09 2016-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
JP2013544887A (ja) * 2010-12-07 2013-12-19 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 多発性硬化症患者において疲労を軽減し、機能状態を改善し、生活の質を改善するための、ラキニモド（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）の使用
JP2014521659A (ja) * 2011-07-28 2014-08-28 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドおよびインターフェロンβを組み合わせた多発性硬化症の治療
BR112014002095A2 (pt) * 2011-07-28 2017-02-21 Teva Pharma tratamento de esclerose múltipla com combinação de laquinimod e acetato de glatiramer
MX2014004420A (es) * 2011-10-12 2014-07-09 Teva Pharma Tratamiento de esclerosis multiple con combinacion de laquinimod y fingolimod.
JP2015505564A (ja) 2012-02-03 2015-02-23 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 第一選択の抗ＴＮＥα療法に失敗したクローン病患者を治療するためのラキニモドの使用
SG11201404419WA (en) 2012-02-16 2014-10-30 Teva Pharma N-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4,5-di-hydroxy-1-methyl-2-oxo-3-quinoline carboxamide, preparation and uses thereof
US20130259856A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and dimethyl fumarate
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
WO2014004733A1 (en) * 2012-06-26 2014-01-03 The Regents Of The University Of California Composition for lupus nephritis and methods of making and using the same
AR091706A1 (es) * 2012-07-11 2015-02-25 Teva Pharma Formulaciones de laquinimod sin agentes alcalinizantes
TW201410243A (zh) * 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療大麻素受體型１（ｃｂ１）媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）
TW201410244A (zh) 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）
CA2890194A1 (en) * 2012-11-07 2014-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amine salts of laquinimod
MX2015010296A (es) * 2013-02-15 2016-05-05 Teva Pharma Tratamiento de formas progresivas de esclerosis multiple con laquinimod.
US20160038435A1 (en) 2013-03-14 2016-02-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Transdermal formulations of laquinimod
WO2014153145A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
EP3049075A4 (en) * 2013-09-27 2017-05-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Laquinimod combination therapy for treatment of multiple sclerosis
WO2015095548A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of laquinimod to delay huntington's disease progression
WO2015109083A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of crohn's disease using low doses of laquinimod
UY36099A (es) 2014-04-29 2016-02-29 Teva Pharma Laquinimod para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente (rrms) con un alto grado de discapacidad
CN110193014B (zh) * 2019-06-06 2021-05-11 温州医科大学 一种注射用拉喹莫德胶束冻干制剂及制备方法、拉喹莫德注射制剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3024257A (en) * 1961-04-10 1962-03-06 Frosst & Co Charles E Stable preparations of alkali metal salts of estrone sulfate
US4628053A (en) * 1984-10-10 1986-12-09 Heinrich Mack Nachf. Stabilized injectable solutions of piroxicam
WO2003106424A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
WO2005041940A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Lupin Ltd. Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof
WO2005074899A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Active Biotech Ab New compositions containing quinoline compounds

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
SE8902076D0 (sv) 1989-06-09 1989-06-09 Pharmacia Ab Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
HUT60458A (en) 1991-02-01 1992-09-28 Sandoz Ag Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5540934A (en) * 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
CH687615A5 (de) * 1994-09-07 1997-01-15 R W Johnson Pharmaceutical Res Tropen-Verpackung.
US5912349A (en) * 1997-01-31 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Process for the preparation of roquinimex
US20030124187A1 (en) * 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
SE9801474D0 (sv) 1998-04-27 1998-04-27 Active Biotech Ab Quinoline Derivatives
US6077851A (en) * 1998-04-27 2000-06-20 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6121287A (en) * 1998-07-15 2000-09-19 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6133285A (en) * 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802550D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802549D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
WO2000074654A1 (en) 1999-06-07 2000-12-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
SE0002320D0 (sv) 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
PL199781B1 (pl) * 1999-10-25 2008-10-31 Active Biotech Ab Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
JP2002031610A (ja) 2000-07-14 2002-01-31 Ajinomoto Co Inc 生体分子複合体の界面残基を同定する方法
US6307050B1 (en) 2000-08-29 2001-10-23 R. T. Alamo Venture I Llc Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid
US6802422B2 (en) * 2000-12-12 2004-10-12 Multi-Comp, Inc. Sealed blister assembly
US6706733B2 (en) 2001-05-08 2004-03-16 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Quinolinone derivative formulation and its production method
US20030119826A1 (en) * 2001-09-24 2003-06-26 Pharmacia Corporation Neuroprotective treatment methods using selective iNOS inhibitors
US7560557B2 (en) * 2002-06-12 2009-07-14 Active Biotech Ag Process for the manufacture of quinoline derivatives
US6875869B2 (en) * 2002-06-12 2005-04-05 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
US8980870B2 (en) * 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
US7820145B2 (en) * 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US8314124B2 (en) * 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
PT1937642E (pt) 2005-10-19 2014-11-25 Teva Pharma Cristais de sódio de laquinimod, e processos para o fabrico dos mesmos
CA2654982C (en) 2006-06-12 2015-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable laquinimod preparations
US20080087929A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Infineon Technologies Ag Static random access memory with thin oxide capacitor
PT2682120T (pt) 2007-12-20 2016-11-07 Teva Pharma Preparações de laquinimod estáveis
CA2736091A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
EP2442651B1 (en) 2009-06-19 2015-07-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of multiple sclerosis with laquinimod
ME02414B (me) 2009-07-30 2016-09-20 Teva Pharma Tretman kronove bolesti lakvinimodom
SI2467372T1 (sl) 2009-08-10 2016-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zdravljenje motenj, povezanih z BDNF, z uporabo lakvinimoda
PE20130496A1 (es) 2010-03-03 2013-05-08 Teva Pharma Tratamiento de artritis por lupus usando laquinimod
US8889661B2 (en) 2010-03-03 2014-11-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of lupus nephritis using laquinimod
AU2011223697B2 (en) 2010-03-03 2016-07-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of rheumatoid arthritis with a combination of laquinimod and methotrexate
EP3056205A1 (en) 2010-07-09 2016-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
KR20130092558A (ko) 2010-07-09 2013-08-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 중수소화된 n-에틸-n-페닐-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-카복스아마이드, 그의 염 및 용도

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3024257A (en) * 1961-04-10 1962-03-06 Frosst & Co Charles E Stable preparations of alkali metal salts of estrone sulfate
US4628053A (en) * 1984-10-10 1986-12-09 Heinrich Mack Nachf. Stabilized injectable solutions of piroxicam
WO2003106424A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
WO2005041940A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Lupin Ltd. Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof
WO2005074899A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Active Biotech Ab New compositions containing quinoline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2654982C (en) 2015-11-10
MX2008015808A (es) 2009-02-17
PT2035001E (pt) 2012-02-06
CA2899472A1 (en) 2007-12-21
AU2007258366A1 (en) 2007-12-21
WO2007146248A2 (en) 2007-12-21
AR061348A1 (es) 2008-08-20
HK1121971A1 (en) 2009-05-08
HRP20120093T1 (hr) 2012-03-31
US20070293537A1 (en) 2007-12-20
ES2377149T3 (es) 2012-03-22
CY1113003T1 (el) 2016-04-13
BRPI0713694A2 (pt) 2012-10-30
US8383645B2 (en) 2013-02-26
PL2035001T3 (pl) 2012-05-31
TW200815006A (en) 2008-04-01
US7989473B2 (en) 2011-08-02
CA2899472C (en) 2019-04-30
KR101495327B1 (ko) 2015-02-24
SI2035001T1 (sl) 2012-03-30
KR20090017694A (ko) 2009-02-18
UA96449C2 (en) 2011-11-10
AU2007258366B2 (en) 2012-10-25
WO2007146248A3 (en) 2008-12-24
CN101466379A (zh) 2009-06-24
EP2035001B1 (en) 2011-11-09
CA2654982A1 (en) 2007-12-21
EA200870599A1 (ru) 2009-06-30
JP2009539984A (ja) 2009-11-19
CN101466379B (zh) 2012-10-31
TWI400073B (zh) 2013-07-01
KR20160013273A (ko) 2016-02-03
NO20090175L (no) 2009-03-11
JP5226678B2 (ja) 2013-07-03
EP2035001A2 (en) 2009-03-18
EP2035001A4 (en) 2009-09-23
IL195724A (en) 2015-09-24
KR20140091778A (ko) 2014-07-22
ZA200810790B (en) 2010-03-31
US20110251235A1 (en) 2011-10-13
RS52169B (en) 2012-08-31
US20120302600A1 (en) 2012-11-29
IL195724A0 (en) 2009-09-01
KR20150065951A (ko) 2015-06-15
EA018031B1 (ru) 2013-05-30
DK2035001T3 (da) 2012-02-27
NZ573846A (en) 2012-01-12
ATE532515T1 (de) 2011-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342485B1 (no) Stabile laquinimod preparater
JP2018076372A (ja) アナグリプチン含有固形製剤
JP2022082823A (ja) 医薬品
JP2024033014A (ja) 医薬組成物
US9481652B2 (en) Packaged product of solid preparation containing 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or salt thereof, or hydrate thereof
JP2007211005A (ja) 固形製剤用組成物および固形製剤
KR20050096915A (ko) 안정한 토피라메이트 제제

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees