CN109348704A - 用于直接压缩的甘露醇颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及甘露醇颗粒，这些甘露醇颗粒具有用于通过直接压缩制备片剂的用途，其不需要少量的润滑剂以便进行加工。本发明还涉及一种用于制备此类颗粒的方法。本发明还涵盖了包括这些颗粒的粉状组合物，以及还有使用这些粉状组合物的直接压缩方法。最后，本发明涉及由这些粉状组合物构成的片剂。

Description

用于直接压缩的甘露醇颗粒
本发明的主题是甘露醇颗粒，这些甘露醇颗粒具有用于通过直接压缩制备片剂的用途，其仅需要少量的润滑剂以便进行加工。本发明的主题还是一种用于制备此类颗粒的方法。本发明还涵盖了包括这些颗粒的粉状组合物，以及还有使用这些粉状组合物的直接压缩方法。最后，本发明涉及由这些粉状组合物制备的片剂，并且还涉及具有低润滑剂含量的基于甘露醇的片剂。
现有技术
直接压缩技术使得可能在高速下并且以相对低的成本生产含有精确量的活性成分的片剂。此技术包括通过冲头将粉状组合物在模型中强有力地压缩，以便给予其片剂的形状。引起粉末颗粒聚集并且产生固体片剂的是施加的高压。
这些粉状组合物典型地包括赋形剂和感兴趣的活性成分，例如药物、兽用药、化妆品、食品、营养食品、化学品或农用化学品兴趣。
在直接压缩中最常遇到的赋形剂是稀释剂(还被称为“直接压缩赋形剂”)、润滑剂、(超级)崩解剂、流动剂、pH稳定剂、染料、调味剂和表面活性剂。
为了能够形成片剂，待压缩的粉状组合物总是至少包括直接压缩赋形剂和润滑剂。
直接压缩赋形剂是片剂的主要化合物并且负责粉末的可压片性和流动特性。最常用的是微晶纤维素和乳糖。
润滑剂本身使新形成的片剂能够从模具中射出。它限制了由弹射产生的应力并且因此使得可能保持片剂的完整性。最常用的是硬脂酸镁，然后硬脂酸钙和硬脂酰富马酸钠。
当使用的润滑剂量不足时，不再可能获得令人满意的片剂。特别地，这导致叠片(“成帽”)和/或痕量粘合的出现。
叠片是呈片剂的水平断裂的形式，在片剂中间或者在两个弯曲部分之一的开始处(也被称为“成帽”的现象)。该粘合对应于一部分材料在模具上的粘附，所述粘附在片剂射出后持续。除了测量的弹射力的增加之外(然后其典型地达到1000N)，该粘附在片剂上是可见的：竖直线存在并且对应于产品仍粘附在模具上的位置。
令人满意的片剂必须不显示出痕量粘合，并且因此在其整个圆周上具有完全光滑的边缘。此外，这样的片剂在其整个表面必须具有均匀的并且光滑的表面。
尽管它们是必不可少的，但是润滑剂具有某些缺陷。硬脂酸盐经常遇到的一个问题是它们减缓片剂崩解和溶解的潜力。另一个问题在于这些润滑剂特别令人不愉快的味道，以及还有它们相对高的成本。
为了克服这个问题，最近，在其专利申请US 2012/0053249 A1中，本申请人有利地描述了能够起到直接压缩赋形剂作用而且能够部分地起到润滑剂的作用的多功能赋形剂。该多功能赋形剂是甘露醇和颗粒状淀粉的共团聚物，其使得可能减少硬脂酸镁的使用量。
这些颗粒的一个缺点在于存在颗粒状淀粉，然而存在颗粒状淀粉在此先前的发明中呈现为是不必可少的。这是因为颗粒状淀粉容易受到细菌污染，并且因此需要严格控制生产和储存。此外，颗粒状淀粉具有高的水含量，这对片剂活性成分的稳定性可能是不利的。
另一方面，单独使用的甘露醇可以构成极好的赋形剂，特别是因为其相对于活性成分的非常显著的化学惰性，以及由于其味道和其结晶形式的低吸湿性。
因此，特别有利的将是能够省去在本申请人以前开发的颗粒中颗粒状淀粉的加入。
本申请人在其上述专利申请US 2012/0053249 A1中已经提出的问题是，使用小于0.5％颗粒状淀粉获得的粉末不具有令人满意的流动和可压片性特性。
大量研究后，本申请人已经成功地制备了基本上不含颗粒状淀粉的甘露醇粉末，这些甘露醇粉末不仅完美地压缩和流动，而且另外具有润滑特性。
这些粉末是微晶甘露醇的非球形颗粒，其中甘露醇是呈α结晶形式和β结晶形式两种形式，α/β比是在10/90与90/10之间，这些颗粒具有从60至250μm的体积平均直径D4,3、至少为465g/l的堆密度、以及大于0.75m2/g的比表面积。
关于结晶形式，文献报道了三种主要形式：α-，β-和δ-甘露醇。对于直接压缩中应用，β-甘露醇通常是优选的，主要是因为其稳定性。此外，当甘露醇以与根据本发明的颗粒相似的方式呈微晶结构的非球形颗粒形式时，一些作者将α-甘露醇的存在描述为有害的。通过举例，专利US 6 998 481 B2指出α-甘露醇的存在对粉末的可压片性是不利的。
在上述专利申请US 2012/0053249 A1中描述的甘露醇和颗粒状淀粉的共团聚物中，甘露醇也部分地是呈α形式。因此，本申请人通过不优选纯β形式已经违反技术预想。然而，这种技术预想是通过与颗粒状淀粉的共造粒来克服的。因此，一点也不显而易见的是在这种双结晶形式中，不含颗粒状淀粉的甘露醇颗粒也可能是感兴趣的。
本申请人凭借在多级喷雾干燥器中进行的新型湿法造粒过程成功地开发了这些颗粒。特别地，此过程是在喷雾干燥塔中进行，其中由圆柱形上部部分的壁和腔室的顶部形成的角等于90°。塔出口处的相对湿度在从5％至60％的范围内选择。
用于直接压缩的甘露醇粉末已经在现有技术中被描述。然而，没有一种表现出本发明的颗粒的特征的组合。
通过熔融/挤出技术获得的粉末，例如如在本申请人名下的专利US 4 661 647 A和US 5 160 680 A中所描述的那些，具有小于0.75m2/g的比表面积和一般大于300μm的平均直径。与本发明的颗粒相比，这些粉末需要更大量的润滑剂以便进行加工。
单级喷雾干燥过程，例如如在文献US 2011/0135927 A1中所述的那些，导致由具有通常小于60μm的平均直径的球形颗粒组成的粉末的形成。这些粉末不是工业上可行的，主要是因为它们在直接压缩中所用的压机中不流动。
其他文献描述了微晶甘露醇的非球形颗粒的制备，但其结晶形式与本发明所要求的结晶形式不一致。
此类文献的实例是：
-专利US 6 998 481 B2(默克公司(Merck))，其涉及用于直接压缩的甘露醇粉末，其中甘露醇基本上是呈β结晶形式；
-在本申请人名下的专利US 5 573 777 A(虽然关于甘露醇的结晶形式无记载，并且如从下面的实例1显现)描述了其中甘露醇实际上基本上是呈α结晶形式的粉末。
与本发明的颗粒相比，这些粉末需要更大量的润滑剂以便进行加工(参见实例1)。
发明目的
本发明的目的是提供基本上不含颗粒状淀粉的甘露醇颗粒，这些甘露醇颗粒需要小量润滑剂以便进行加工。
本发明的目的是通过提供甘露醇赋形剂来解决上述问题，该甘露醇赋形剂此外具有直接压缩赋形剂需要的其他特性，特别是在可压片性和流动性方面。
发明内容
本发明的第一个主题由微晶甘露醇的非球形颗粒组成，其特征在于：
-所述甘露醇是呈α结晶形式和β结晶形式两种形式，α/β比在10/90与90/10之间；并且，
-在于，它们基本上不含颗粒状淀粉；并且，
-在于，它们具有从60至250μm的体积平均直径D4,3；并且，
-在于，它们具有至少465g/l的堆密度；并且，
-在于，它们具有大于0.75m2/g的比表面积。
本发明的第二个主题由一种用于制备甘露醇颗粒的方法组成，该方法由以下步骤组成：
-制备甘露醇溶液的步骤(a)；
-在多级喷雾干燥塔(1)中喷雾干燥在步骤(a)中得到的甘露醇溶液的步骤(b)，该步骤(b)包括细粉的再循环，其特征在于：
o塔出口处的相对湿度在从5％至60％的范围内选择；并且，
o在于，该多级喷雾干燥塔(1)包括具有圆锥形的底部的腔室(2)，该腔室由包括静态流化床(3)的圆柱形下部部分(2a)、圆锥形中间部分(2b)、和圆柱形上部部分(2c)组成；由该圆柱形上部部分(2c)的壁和该腔室(2)的顶部形成的角(αCy)等于90°；
-回收如此得到的颗粒的步骤(c)。
本发明的第三个主题由一种包含根据本发明的甘露醇颗粒的粉状组合物组成。
本发明的第四个主题由一种用于制备片剂的方法组成，该方法由直接压缩根据本发明的粉状组合物组成。
本发明的第五个主题由片剂组成，该片剂由根据本发明的粉状组合物组成、或能够通过根据本发明的用于制备片剂的方法获得、或通过根据本发明的用于制备片剂的方法获得。
本发明的第六个主题由基本上不含颗粒状淀粉的片剂组成，该片剂由以下各项组成：
-30.0％至100.0％的甘露醇；
-少于0.8％的润滑剂；
-0％至70.0％的除甘露醇和润滑剂以外的成分；
这些百分比是按照干重来表示的，并且它们的总和等于100％。
本发明的第七个主题由根据本发明的颗粒作为直接压缩赋形剂的用途组成。
具体实施方式
根据本发明的颗粒有利地允许在非常低含量的润滑剂的存在下工业制备具有令人满意的外观和硬度的片剂。
其结果是，现在可能生产具有低润滑剂含量的基于甘露醇的片剂，与具有较高润滑剂含量的片剂相比，其具有特别是改进的味道。
本发明的颗粒基本上是不含颗粒状淀粉的，并且因此使得可能避免可能由其存在产生的缺点。
这些颗粒可以通过在多级喷雾干燥塔中的特定的喷雾干燥过程得到，该特定的喷雾干燥过程包括细粉的再循环，其也是本发明的主题。
除了允许制备根据本发明的颗粒，此过程具有是连续过程的优点：喷雾干燥过的溶液使微晶甘露醇的粉末(“初级粉末”)团聚，该粉末自身由所述溶液的喷雾干燥产生。
此外，本发明的方法允许使用相对低的入口和出口温度，从而使得可能降低能量消耗，而同时保证工业上相关的过程，特别是在生产率方面。
本发明的第一个主题由微晶甘露醇的非球形颗粒组成，其特征在于：
-所述甘露醇是呈α结晶形式和β结晶形式两种形式，α/β比在10/90与90/10之间；并且，
-在于，它们基本上不含颗粒状淀粉；并且，
-在于，它们具有从60至250μm的体积平均直径D4,3；并且，
-在于，它们具有至少465g/l的堆密度；并且，
-在于，它们具有大于0.75m2/g的比表面积。
表述“微晶甘露醇的非球形颗粒”是如本领域技术人员通常理解的这样的。特别地，在电子显微镜下并且在X100的放大倍数下，这些颗粒通常具有可变的形状和不平整的表面。在X1000的放大倍数下，细团聚晶体的细颗粒通常在它们的表面可见。描述“非球形”颗粒典型地使得可能将它们与通过甘露醇溶液的单级喷雾干燥得到的颗粒(它们自身被本领域的技术人员描述为“球形”)区分开。术语“微晶结构”旨在意指以下结构：当在电子显微镜下以X1000的放大倍数观察时，该结构在表面上仅显示微晶和非常少的较大尺寸的晶体。微晶特别定义为其长度，宽度和厚度的总和小于25μm的晶体。存在的颗粒和微晶可以具有非常不同的形状，从圆形的形状到细长的形状。在本发明的颗粒中，这种微观结构特别不被描述为“丝状的”。确实，即使具有针形状的晶体可能存在，它们在颗粒表面非常少。相比之下，专利US 6,998,481 B2呈现了具有被称为丝状的结构的颗粒的照片，因为只有针形状的微晶是可见的。
最后，应该注意的是本发明的颗粒中，微晶通常不是定向的。
在电子显微镜下并且在X200的放大倍数下，这些颗粒容易地区别于常规的甘露醇结晶粉末，该甘露醇结晶粉末由典型地是多面体的、具有平整的表面、具有基本恒定的厚度但可变的长度和宽度、并且通常地通过从水、甘露醇过饱和溶液简单结晶获得的良好的单个化的宏晶构成。它们还区别于通过由甘露醇宏晶构成的初级粉末的团聚得到的甘露醇粉末。这些颗粒不具有微晶结构：晶体(即使它们不再呈单个化的形式)在这些颗粒中仍是清晰地可见的并且以锐利边缘的形式出现。它们还区别于通过甘露醇溶液的单级喷雾干燥(不使用流化床)得到的甘露醇粉末，这些甘露醇粉末的颗粒(尽管由微晶甘露糖醇构成)是球形的且具有小直径，一般在10与50μm之间。它们还区别于通过熔融/挤出获得的甘露醇粉末，这些甘露醇粉末由更紧凑和更平整的颗粒构成，呈更多或更少角的平板的形式，并且由通常定向的微晶组成。
常规地，为了可能使甘露醇粉末具有微晶结构的非球形颗粒的外观，它们通过由微晶结构的颗粒构成的初级粉末的团聚来制备。
因此，可替代地，或以补充的方式，“微晶甘露醇的非球形颗粒”可以定义为它们通过由微晶结构的颗粒构成的甘露醇初级粉末的团聚、优先地包括细粉的再循环得到、或能够得到。
另外，可替代地，或以补充的方式，根据本发明的颗粒可以定义为它们不是通过单级喷雾干燥、通过熔融/挤出、或通过宏晶造粒得到的。
本发明的颗粒还特征在于甘露醇是呈α结晶形式和β结晶形式两种形式，α/β比在10/90与90/10之间。
本领域技术人员可以通过红外光谱测定法或X射线衍射、优先地通过红外光谱测定法来确定甘露醇的α和β两种结晶形式的共存以及还有它们的比例。例如可能通过进行如下面实例1中所述的方法来进行该操作。
优先地，此α/β结晶形式比在从15/85至85/15、优先地从20/80至80/20、优先地从25/75至75/25、优先地从30/70至70/30、优先地从35/65至65/35、优先地从40/60至60/40、例如从45/55至55/45的范围内选择。例如，其等于50/50。
本发明的颗粒还特征在于它们基本上不含颗粒状淀粉。
在本发明中，术语“基本上不含颗粒状淀粉”旨在意指颗粒状淀粉/甘露醇干重比是小于0.5/99.5，优先地小于0.4/99.6，优先地小于0.3/99.7，优先地小于0.2/99.8，优先地小于0.1/99.9，或者甚至优先地颗粒是完全不含颗粒状淀粉。
更一般地并且有利地，这里解释的内容适用于淀粉，不管其形式如何，例如适用于官能化(醚化，酯化)或非官能化、以及水解或非水解的非颗粒状淀粉。
本发明的颗粒还特征在于它们具有从60至250μm的体积平均直径D4,3。
该体积平均直径D4,3特别地可以由本领域技术人员通过干式激光衍射粒度分析仪，例如根据如下面实例1中所述的方法来测定。
根据本发明的颗粒的体积平均直径D4,3一般在从60至240μm，例如从60至220μm，或甚至从60至200μm的范围内选择。该体积平均直径D4,3优先地大于80μm，优先地大于90μm，更优先地大于100μm。
本发明的颗粒还特征在于它们具有至少465g/l的堆密度。
根据本发明的颗粒的堆密度一般地在从465至600g/l，例如从465至580g/l，或甚至从465至550g/l的范围内选择。该堆密度优先地至少470g/l，优先地至少480g/l，优先地至少490g/l，最优先地至少500g/l。
优先地，此外，根据本发明的颗粒具有至少470g/l的拍实密度，优先地在从470至700g/l，优先地从500至650g/l，最优先地从550至600g/l的范围内选择。
该堆密度和该拍实密度可以由本领域技术人员使用刻度量筒方法，特别地根据由WHO(文献QAS/11.450FINAL，2012)推荐的方法测定。
本发明的颗粒还特征在于它们具有大于0.75m2/g的比表面积。
该比表面积可以由本领域技术人员使用BET方法，例如根据如下面实例1中所述的方法来测定。
根据本发明的颗粒的比表面积一般地在0.75与3.00m2/g之间，例如在0.75与2.50m2/g之间，或甚至在0.75与2.00m2/g之间，或甚至在0.75与1.50m2/g之间，或甚至在0.75与1.20m2/g之间。该比表面积优先地大于0.80m2/g，优先地大于0.85m2/g，优先地大于0.90m2/g，优先地大于0.95m2/g，更优先地大于1.00m2/g。
根据本发明的颗粒还可以特征在于它们是用于直接压缩的颗粒或“可直接压缩的”颗粒。术语“直接压缩赋形剂”也是常规地使用的。因此，根据本发明的颗粒可以被直接地压缩，即，没有任何预先的结构化或物理转化处理，例如干法或湿法造粒的预先步骤。
本领域技术人员应该理解，这意味着它们能够仅在有效量的润滑剂存在下通过直接压缩形成具有足够硬度的片剂。该“有效量”是这样的，即，它有效地允许片剂的形成，也就是说，典型地不存在叠片和粘合，并且产生10片时，弹射力小于1000N。相对于待压缩粉末的总干重，该有效量的润滑剂通常不超过按干重计3％。
本领域技术人员特别地可以通过使用10kN的压缩力以如形成具有直径10mm，曲率半径9mm以及重量400mg的凸片的这种方式来直接压缩由待测试的赋形剂和润滑剂例如硬脂酸镁组成的粉状组合物来测定形成令人满意的片剂的这种能力。这些片剂特别地可以借助于旋转式压机，或借助于模拟工业旋转式压机上的压缩的单冲式研制用压机(single-punch development press)，例如如在下面的实例中所使用的压机来形成。硬度测量在所得到的片剂上通过硬度测试仪进行，例如如在下面的实例2中使用的硬度测试仪。
在润滑剂的存在下仅从待测试的赋形剂制备的片剂的硬度(以牛顿(N)表示)指示本领域技术人员通常称为赋形剂的“可压片性”的硬度。
因此，根据本发明的颗粒还可以特征在于它们的可压片性，该可压片性通常在50与500N之间，例如在50与400N之间，或甚至在50与300N之间，或甚至在50与200N之间，或甚至在50与150N之间。该可压片性优先地大于70N，优先地大于80N，优先地大于90N，优先地大于100N。
根据本发明的颗粒还可以特征在于它们的流动等级，该流动等级优先地在从3至15秒，优先地从4至10秒，最优先地从4至8秒的范围内选择。
该流动等级可以特别地由本领域技术人员根据由欧洲药典推荐的方法，参考“2.9.16.流动性，01/2005：20916；根据图2.9.16.-2的设备”测定。
根据本发明的颗粒还可以特征在于它们的易碎性，该易碎性通常在20％与50％之间，例如在30％与50％之间。该易碎性优先地小于40％，例如在20％与40％之间，例如在30％与40％之间。
为了测量该易碎性，本领域技术人员可以例如根据如在下面的实例2中所述的方法进行测量。
根据本发明的颗粒是“甘露醇颗粒”，但是然而可以包括小量的其他成分，只要这并不侵害本发明所寻求的特性。
其他成分的实例是：结合剂如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、纤维素基衍生物、阿拉伯树胶、明胶、淀粉衍生物如麦芽糊精、黄蓍胶；矿物质；碳水化合物如糖和除了甘露醇以外的多元醇；食品添加剂，染料；营养食品，药物，兽用药或化妆品活性成分；防腐剂；稳定剂。
优先地，在颗粒中的其他成分的含量，特别地除了甘露醇以外的碳水化合物的含量，小于15.0％，优先地小于10.0％，优先地小于5.0％，优先地小于2.0％，优先地小于1.0％，更优先地小于0.5％；这些百分比通过相对于颗粒的固体的总干重的干重来表示。最优先地，根据本发明的颗粒不含其他成分。在后一种情况下，这意指颗粒仅由甘露醇及其杂质组成。
在这方面应该注意的是，对本发明有用的甘露醇优先地具有大于95.0％(按干重计)，优先地大于96.0％，优先地大于97.0％，优先地大于97.5％，优先地大于98.0％，优先地大于98.5％，最优先大于99.0％的甘露醇、特别地D-甘露醇的丰度。
其他的甘露醇化合物典型地包括与甘露醇有关的物质，特别地山梨醇，麦芽糖醇和异麦芽酮糖醇，还原糖，镍，重金属。它们的含量可以特别由本领域技术人员根据由欧洲药典推荐的方法，特别地取自参考文献“甘露醇，01/2014:0559”，来测定。
特别地，在本发明中使用的甘露醇优先地具有不超过0.1％的还原糖含量，不超过1ppm的镍含量以及不超过5ppm的重金属含量。
根据本发明的颗粒还可以特征在于其干燥失重，该干燥失重优先地按重量计在0.00％与0.50％之间。该干燥失重优先地是按重量计小于0.40％，优先地小于0.30％，优先地小于0.25％，更优先地比0.20％，例如在0.01％与0.20％之间，或甚至在0.02％与0.15％之间。
该干燥失重可以特别地由本领域技术人员根据由欧洲药典推荐的方法，参考“2.2.32.干燥损失，07/2015:20232”来测定。
本发明的主题还是一种用于制备甘露醇颗粒、特别地对于根据本发明的颗粒的制备有用的方法，该方法由以下各项组成：
-制备甘露醇溶液的步骤(a)；
-在多级喷雾干燥塔(1)中喷雾干燥在步骤(a)中得到的甘露醇溶液的步骤(b)，该步骤(b)包括细粉的再循环，其特征在于：
o塔出口处的相对湿度在从5％至60％的范围内选择；
o以及在于，该多级喷雾干燥塔(1)包括腔室(2)，该腔室由包括静态流化床(3)的圆柱形下部部分(2a)、截头锥形中间部分(2b)、和圆柱形上部部分(2c)组成；由该圆柱形上部部分(2c)的侧壁和该腔室(2)的顶部形成的角(αCy)等于90°；
-回收如此得到的颗粒的步骤(c)。
优先地，在步骤(a)中制备的甘露醇溶液具有按重量计在20％与60％之间、优先地在30％与50％之间、优先地在35％与45％之间、例如等于40％的固体含量。
优先地，将该溶液保持在以下温度下，使得可能使甘露醇保持在溶解状态或呈微晶的形式。
优先地，步骤(b)提及的相对湿度在从5％至50％、优先地从10％至40％、优先地从10％至30％、优先地从15％至25％的范围内选择。
优先地，在步骤(b)中提及的喷雾干燥塔(1)的腔室(2)的顶部表面是基本上平的、优先地完全地平的。
优先地，该喷雾干燥塔(1)的腔室(2)具有从8至1500m3、优先地从10至1000m3、优先地从50至800m3、优先地从100至700m3、优先地从200至600m3、优先地从300至500m3的体积。该体积是例如等于400m3。
优先地，该喷雾干燥塔(1)的尺寸是使得直径DT在从2.0至16.0m、优先地从5.0至15.0m、优先地从8.0至12.0m的范围内选择；HT/DT比在从0.9至1.6、优先地从0.9至1.4、优先地从1.0至1.2的范围内选择；DT/DL比在从3.5至4.5的范围内选择；HCo/HCy比在从4.0至9.0、优先地从6.0至9.0、优先地从8.0至9.0的范围内选择；HCo/HL比在从5.0至25.0、优先地从10.0至25.0、优先地从15.0至21.0的范围内选择；并且锥角αCo在从18.0°至25.0°、优先地从20.0°至24.0°、优先地从22.0°至23.0°的范围内选择。
例如，喷雾干燥塔(1)的尺寸是使得直径DT等于10.0m；和/或HT/DT比等于1.1；和/或DT/DL比等于4.0；和/或HCo/HCy比等于8.3；和/或HCo/HL比等于18.2；和/或锥角αCo等于22.4°。
优先地，流速选择为使得静态流化床的空气速度为从0.3至1.5m/s。
为了细粉的再循环，优先地在喷雾干燥塔(1)的腔室(2)的顶部提取细粉和空气，并且将细粉优先地在塔的底部即在腔室(2)的中间部分(2b)的下部再循环。
细粉的提取可以有利地借助于两个干燥腔室排出装置(4a和4b)进行，这两个干燥腔室排出装置有利地相对于喷雾干燥塔(1)的竖直轴线相对。它们的边缘有利地位于离圆柱形部分(2c)的壁至少1m处。
有利地，借助于至少一个旋风分离器、优先两个串联的旋风分离器，将从塔的腔室提取的细粉和空气分离。
对于范围从1000至7000kg/h、优先地从3000至5000kg/h，例如从4000至4200kg/h的溶液流速，喷嘴压力优先地在从30至300巴、优先地从150至250巴的范围内选择。
优先地，塔顶部上游的入口空气的温度(“入口温度”)在从120℃至240℃、优先地从170℃至210℃的范围内选择。该温度例如等于190℃。
优先地，塔出口空气的温度(“出口温度”)在50℃与120℃之间、优先地在50℃与100℃之间、优先地在50℃与90℃之间。该出口温度优先地在从60℃至80℃的范围内选择。
优先地，静态流化床(3)的空气的温度在从50℃至120℃、优先地从90℃至120℃的范围内选择。该温度例如等于110℃。
优先地，根据本发明的方法还包括在优选地在15℃与25℃之间的温度下，例如在20℃的温度下、优先地通过使它们穿过振动流化床来冷却新形成的颗粒的步骤(b’)(在步骤(c)之前)。
在其中本发明的颗粒包括除了甘露醇以外的成分的情况下，根据本发明的方法包括使用这些其他的成分，这些其他的成分可以以干燥的形式被引入喷雾干燥腔室内，例如经由用于再循环这些细粉的系统或额外的入口，和/或以悬浮液和/或溶液的形式引入，例如经由粉碎的甘露醇溶液。
本发明的主题还是一种包括根据本发明的甘露醇颗粒的粉状组合物，特别地用于直接压缩的粉状组合物。
该粉状组合物优先地由以下各项组成：
-30.0％至100％的根据本发明的甘露醇颗粒；
-0.0％至70.0％的除了根据本发明的甘露醇颗粒以外的成分；
这些百分比是按干重计来表示的，并且它们的总和等于100％。
其他成分的实例典型地是：
-除了本发明的甘露醇以外的直接压缩赋形剂或稀释剂，例如(i)可直接压缩的多元醇，如可直接压缩形式的山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇或赤藓糖醇、或不同于根据本发明的甘露醇的甘露醇，(ii)可直接压缩的糖，如可直接压缩形式的蔗糖、右旋糖、葡萄糖结合剂、乳糖或阿卢糖，(iii)微晶纤维素，以及(iv)可直接压缩的矿物质；
-润滑剂；
-分散剂或崩解剂，如淀粉乙醇酸钠、交联的羧甲基纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮、或淀粉；
-造粒剂，如聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶、右旋糖、明胶、麦芽糖糊精、淀粉、淀粉衍生物、或黄蓍胶；
-食品添加剂，如调味剂或酸化剂；
-染料，如矿物染料、颜料或可溶染料；
-助流剂(例如二氧化硅)或抗粘着剂(例如滑石)；
-活性成分，特别地药物、兽用药、营养食品或化妆品活性成分。
优先地，根据本发明的用于直接压缩的粉状组合物具有至少40.0％、优先地至少50.0％、优先地至少60.0％、优先地至少70.0％、优先地至少80.0％、优先地至少90.0％的根据本发明的甘露醇颗粒的含量；这些百分比是按相对于粉状组合物的总干重的根据本发明的颗粒的干重计来表示。该甘露醇颗粒含量通常小于100.0％。典型地它在从90.0％至99.0％，或甚至从95.0％至99.0％的范围内选择。
优先地，根据本发明的组合物具有从0.1％至3.0％，通常从0.2％至3.0％，或甚至从0.3％至3.0％，或甚至从0.4％至3.0％，或甚至从0.5％至3.0％，或甚至从0.6％至3.0％的润滑剂含量；这些百分比按相对于粉状组合物的总干重的润滑剂的干重计来表示。优先地，该润滑剂含量小于2.5％、优先地小于2.0％、优先地小于1.5％、优先地小于1.0％。例如它在从0.6％至0.9％、或甚至从0.6％至0.8％、或甚至从0.6％至0.7％的范围内选择。
优先地，本发明的润滑剂包括优先地大于30.0％、优先地大于50.0％、优先地大于90.0％的含量的硬脂酸镁；这些百分比按相对于润滑剂的总干重的硬脂酸镁的干重计来表示。最优先地，本发明的润滑剂完全地由硬脂酸镁组成。
优先地，在根据本发明的粉状组合物中，根据本发明的甘露醇颗粒占直接压缩赋形剂的至少50.0％、优先地至少60.0％、优先地至少70.0％、优先地至少80.0％、优先地至少90.0％、优先地至少95.0％、优先地至少98.0％、优先地至少99.0％；这些百分比是按相对于粉状组合物的压缩赋形剂的总干重的根据本发明的颗粒的干重计来表示。最优先地，粉状组合物不含除了根据本发明的甘露醇颗粒以外的直接压缩赋形剂。
本发明的主题还是一种用于制备片剂、优先地用于减少这些片剂中的润滑剂的量的方法，该方法由优先地借助于旋转式压机的直接压缩根据本发明的粉状组合物组成。
本发明的主题还是一种片剂，该片剂由根据本发明的粉状组合物构成、或能够通过根据本发明的用于通过直接压缩制备片剂的方法获得、或通过根据本发明的用于通过直接压缩制备片剂的方法获得。
为了本发明的目的，术语“片剂”旨在意指通过直接压缩粉状组合物获得的固体制剂。片剂可以例如是用于食品、药物、化妆品或营养食品目的。这些片剂可以是被吸吮，被咀嚼或被吞咽的片剂，或口服可分散片剂或泡腾片剂。这些片剂可以旨在用于人类(其可以是成人或儿童)，或者用于动物。它们还可以是用于化学品或农用化学品目的的片剂。这些片剂可以是单层或多层片剂。在本发明中，片剂优先地是凸形状的。
本发明的主题还是一种基本上不含颗粒状淀粉的片剂，该片剂由以下各项组成：
-30.0％至100.0％的甘露醇；
-少于0.8％的润滑剂；
-0％至70.0％的除甘露醇和润滑剂以外的成分；
这些百分比是按干重计来表示的，并且它们的总和等于100％。
优先地，根据本发明的片剂具有至少40.0％、优先地至少50.0％、优先地至少60.0％、优先地至少70.0％、优先地至少80.0％、优先地至少90.0％的甘露醇含量；这些百分比按相对于片剂的总干重的甘露醇的干重计来表示。该甘露醇含量通常小于100.0％。典型地它在从90.0％至99.0％，或甚至从95.0％至99.0％的范围内选择。
优先地，根据本发明的片剂具有从0.1％至3.0％、通常从0.2％至3.0％、或甚至从0.3％至3.0％、或甚至从0.4％至3.0％、或甚至从0.5％至3.0％、或甚至从0.6％至3.0％的润滑剂含量；这些百分比按相对于片剂的总干重的润滑剂的干重计来表示。优先地，该润滑剂含量小于2.5％、优先地小于2.0％、优先地小于1.5％、优先地小于1.0％。例如它在从0.6％至0.9％、或甚至从0.6％至0.8％、或甚至从0.6％至0.7％的范围内选择。
优先地，片剂的甘露醇是呈α结晶形式和β结晶形式两种形式，α/β比特别地是如以上所定义。
本发明的主题还是根据本发明的颗粒作为直接压缩赋形剂的用途。
优先地，根据本发明的颗粒还用于减少用于直接压缩的粉状组合物中的润滑剂的量。
在本发明中应该注意的是，应该理解表述“在X与Y之间”覆盖了除了所提到的极限之外的值的范围，而表述“在从X至Y的范围内”或可替代地“从X至Y”覆盖了包括所提到的极限的值的范围。
图1是本发明中使用的包括用于细粉再循环的装置的多级喷雾干燥塔的图解表示。该喷雾干燥塔1包括高度HT的腔室2，该腔室由包括静态流化床3的高度HL的圆柱形下部部分2a，高度HCo、最小直径DL、最大直径DT和锥角αCo的截头锥形中间部分2b，以及高度HCy和直径DT的圆柱形上部部分2c组成。由圆柱形上部部分2c的侧壁和腔室2的顶部形成的角αCy等于90°。为了细粉的再循环，该喷雾干燥塔包括位于腔室2顶部的两个相对的提取干燥腔室排出装置4a和4b以及位于腔室2截头锥形中间部分2b的下部部分的用于细粉的入口4c。该塔包括装置5，该装置包括喷雾系统和空气分散器。该塔包括进给静态流化床3的空气入口6。
图2是用于多级喷雾干燥塔(包括用于再循环细粉的装置)的腔室的图解表示，该腔室包括与图1的实例的腔室2相同的特征，除了以下特征：由圆柱形上部部分的侧壁和腔室的顶部形成的角αCy等于110°，如对于在以上提及的专利申请US 2012/0053249A1中使用的MSD 20喷雾干燥器(尼鲁公司(NIRO))。
从以下实例将更清楚地理解本发明，所述实例旨在是说明性的，并且是非限制性的。
实例
1.测试的基于甘露醇的赋形剂
通过在多级喷雾干燥塔(MSD，NIRO型)中喷雾干燥含有40％固体的甘露醇溶液来制备若干颗粒状甘露醇的粉末，包括在塔底部再循环细粉。上游空气流速是34 000Nm3/h，并且静态流化床空气流速是15 000Nm3/h。静态流化床空气温度是110℃。喷雾干燥的溶液的流速是约4200kg/h。两种高压645×32喷嘴(喷雾系统SB)用于喷雾干燥该溶液。
为了生产甘露醇颗粒IN-1、IN-2、和CP-1至CP-4，使用根据本发明的具有如图1中所示的即具有以下尺寸的腔室2的喷雾干燥塔：
-HT＝10.7m
-HCy＝1.1m
-HCo＝9.1m
-HL＝0.5m
-DT＝10m
-DL＝2.5m
-αCy＝90°
-αCo＝22.4°
-体积＝400m3。
为了生产甘露醇颗粒CP-5和CP-6，使用具有如图2中所示的即具有110°的角αCy的腔室的喷雾干燥塔。该喷雾干燥腔室对应于在以上提及的专利申请US 2012/0053249A1中所使用的喷雾干燥腔室。该腔室的尺寸如下：
-HT＝12.3m
-HCy＝1.1m
-HCo＝9.1m
-HL＝0.5m
-DT＝10m
-DL＝2.5m
-DR＝1.7m
-HR＝1.6m
-αCy＝110°
-αCo＝22.4°
-体积＝450m3。
所使用的出口温度，入口温度和出口处的相对湿度示于表1中。
颗粒AA-1对应于专利US 6 998 481 B2中描述的产品M200(默克公司)。
颗粒AA-2对应于专利US 5 160 680 A中描述的产品400DC(法国罗盖特公司(Roquette Frères))。
颗粒AA-3对应于专利US 5 573 777 A中实例1中描述的产品200SD(法国罗盖特公司)。
颗粒AA-4对应于产品EZ(SPI Pharma公司)。
2.直接压缩
在以下实例中，使用10kN的压缩力压缩粉末，以便形成具有10mm的直径(具有9mm的曲率半径)、以及重量400mg的凸片剂。
使用的压机是单冲式研制用压机，其使用标准型材，通过Analis软件控制，在工业旋转式压机(200R，Medel'Pharm)上模拟压缩。该压机有利地使得可能模拟工业旋转式压机的操作。将压机调整到每分钟10片剂的速度。
在压缩步骤前，将粉末与润滑剂紧密地混合。通过将粉末和润滑剂放置在具有的体积为待测试粉末的体积的2与3倍之间的密封容器中来更精确地进行该混合。然后将该容器固定在调节到每分钟大约49转的外摆线混合器(Turbula T2C，维利A.霍芬有限责任公司(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik)，CH-4005巴塞尔)中，并将所述混合器旋转5分钟。
实例1-评估压缩各种甘露醇赋形剂所需的润滑剂的最小量
在这个实例中，测定压缩各种甘露醇赋形剂所需的润滑剂的最小量。
所使用的润滑剂是硬脂酸镁(植物硬脂酸镁，Wiga Pharma GmbH公司)。
此外，从它们的结晶多形性(α/β结晶形式比)的角度来看，这些粉末的特征为它们的体积平均直径D4,3、它们的堆密度和它们的比表面积。
得到的结果在表1中给出。为了便于阅读，第1列指出了颗粒是否旨在说明本发明(“IN-X”)，它们是否为对比颗粒(“CP-X”)，或者它们是否为说明现有技术的颗粒(“AA-X”)。
1.堆密度的测定根据由WHO(文献QAS/11.450FINAL,2012)推荐的方法测量待测试的赋形剂的堆密度。
2.比表面积的测定待测试的赋形剂的比表面积通过比表面积分析仪(SA3100-型贝克曼-库尔特(Beckman-Coulter))基于对于氮到经受该分析的产品表面上的吸收的测试，通过以下S.Brunauer等人的文章“BET Surface Area by Nitrogen Absorption[通过氮吸收的BET表面积]”(Journal of American Chemical Society[美国化学会志])，60，309，1938)中描述的技术进行测定。该BET分析在3个点进行。
3.α/β比的测定α/β结晶形式的比通过傅里叶变换红外光谱法，使用溴化钾球粒方法进行测定。
在装备有OMNIC软件(赛默电子公司(Thermo Electron Corporation))的光谱仪(NexusTMFT-IR，尼高力公司(Nicolet))上通过溴化钾球粒技术分析样品。通过TQ-Analyst软件(赛默电子公司)，使用以20扫描数和4cm-1分辨率记录的光谱区域(3050-2850cm-1)进行校准和定量。
通过α和β形式(借助由L.Walter-Levy(Walter-Levy L.(23/12/1968))Cristallochimie.Sur les variétés cristallines du D-mannitol[关于D-甘露醇的晶体品种].C.R.Acad.Sc.，巴黎，t.267，系列C，1779-82)给出的描述鉴别为这样的)以及这两种形式的五种物理混合物(覆盖范围(85％，65％，50％，35％，和15％))进行校准。在分析之前，将这些混合物和纯的形式在玛瑙研钵中研磨。使用前述校准获得定量。
4.平均直径的测定通过装备有其粉末分散模块(干法)的LS 13-320装置(贝克曼-库尔特)，根据厂商的技术手册和说明书，通过激光衍射测量待测试的赋形剂的平均直径。分散斜槽的料斗螺杆速度以及振动强度的操作条件以这样一种方式进行测定，即，使得光学浓度是在4％与12％之间、理想地它是8％。衍射粒度分析仪的测量范围是从0.04μm至2000μm。结果计算为按体积计的％，并以μm表示。体积平均直径(算术平均值)D4,3的值由粒度分布曲线测定。
5.制备片剂所需的润滑剂的最小量的测定为了测定制备片剂所需的润滑剂的最小量，通过直接压缩来压缩使用增加量的润滑剂的粉状组合物，如在实例的介绍中的第2点中所示。对于每个测试，制备了10个片剂。润滑剂的最小量是对于该量：(i)没有粘合也没有任何叠片是明显的，和(ii)测得的弹射力小于1000N。
得到的结果在表1中给出。
表1：
对比颗粒CP-1至CP-6和现有技术颗粒AA-1至AA-4需要从0.8％至2.5％的润滑剂的量用于生产片剂。这些颗粒实际上具有不足的堆密度和/或不足的比表面积，和/或不是根据本发明的结晶形式。
用颗粒CP-1至CP-4获得的结果特别地使得可能示出，在以上提到的专利申请US2012/0053249 A1中使用的方法中淀粉的简单去除不使得有可能获得具有本发明颗粒的特征组合的颗粒，并且因此不使得有可能解决本发明的技术问题。
本发明的颗粒IN-1和IN-2需要低量的润滑剂，并且因此使得能够减少片剂中的润滑剂含量，这些片剂然后特别地具有改进的味道。
实例2-根据本发明的颗粒的特征
在这个实例中，测定根据本发明的颗粒IN-1和IN-2的其他特征。得到的结果在表2中给出。
1.可压片性的测定通过直接压缩对由颗粒IN-1或IN-2和硬脂酸镁(植物硬脂酸镁，Wiga Pharma GmbH)组成的粉状组合物进行压缩。使用硬度测试仪(Schleuniger Pharmatron 8M)测量片剂的硬度。该硬度对应于赋形剂的可压片性。
2.流动等级的测定流动等级根据由欧洲药典推荐的方法，参考“2.9.16.流动性，01/2005：20916；根据图2.9.16.-2的设备”进行测定。
3.易碎性的测定使根据本发明的颗粒粉末在装备有磨损鼓(选自Erweka文献参考：参考11-3x5-3xxx或参考11-3x5-x3xx或参考11-3x5-4xxx或参考11-3x5-x4xx)的易碎性测试仪(Erweka TAR 220,Erweka,63150，霍伊森斯塔姆(Heusenstamm))中经受机械作用，该易碎测试仪以25rpm的均匀旋转速度旋转，其中引入5个相同钢球，直径为17mm，并且重18.87g。将15g的具有在100与200μm之间的粒度的粉末引入破碎腔室。将装置旋转15分钟。测定截留在具有100μm网格宽度的筛上的残余物所代表的重量比例。易碎性值对应于未被该筛截留的粉末的百分比。未被以上提及的筛截留的粉末的百分比越高，易碎性越大。
4.干燥失重的测定干燥失重根据由欧洲药典推荐的方法，参考“2.2.32.干燥损失，07/2015:20232”进行测定。
5.D-甘露醇丰度的测定D-甘露醇的丰度根据由欧洲药典，参考文献“甘露醇，01/2014:0559”中推荐的方法进行测定。
6.拍实密度的测定拍实密度根据由WHO(文献QAS/11.450FINAL，2012)推荐的方法进行测量。
表2
颗粒 IN-1 IN-2
可压片性 107N 112N
流动等级 5秒 6秒
易碎性 37.6％ 39.6％
干燥失重 0.07％ 0.10％
D-甘露醇的丰度 98.5％ 98.9％
拍实密度 560g/l 575g/l
根据本发明的颗粒具有旨在用于工业生产片剂的压缩赋形剂所需的品质。它们允许正确填充模具，即用精确量的粉末均匀和可重复地填充，并在用于直接压缩的设备中正确地流动。它们是化学上和物理上稳定的。它们是足够内聚的以允许运输它们或允许制备混合物。它们不妨碍粉末的其他成分的生物利用度，并使得可能获得正确溶解(特别地与水接触时)的片剂。它们允许组合物的成分的均匀混合，并具有良好的吸收能力。它们允许生产具有可接受的质地和可接受的味道(当片剂旨在被摄入时所需的)的片剂。它们产生遵守商业标准的包装和运输成本，也就是说，在运输的粉末重量与包装该重量所需的体积之间存在良好的比率。

Claims (13)

1.微晶甘露醇的非球形颗粒，其特征在于：
-所述甘露醇是呈α结晶形式和β结晶形式两种形式，α/β比在10/90与90/10之间；并且，
-在于，它们基本上不含颗粒状淀粉；并且，
-在于，它们具有从60至250μm的体积平均直径D4,3；并且，
-在于，它们具有至少465g/l的堆密度；并且，
-在于，它们具有大于0.75m2/g的比表面积。
2.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，所述甘露醇的α/β比是从15/85至85/15。
3.如权利要求1和2中任一项所述的颗粒，其特征在于，它们具有大于80μm的体积平均直径D4,3。
4.如权利要求1至3中任一项所述的颗粒，其特征在于，它们具有至少470g/l的堆密度。
5.如权利要求1至4中任一项所述的颗粒，其特征在于，它们具有大于0.80m2/g的比表面积。
6.如权利要求1至5中任一项所述的颗粒，其特征在于，它们具有在50与500N之间的可压片性。
7.如权利要求1至6中任一项所述的颗粒，其特征在于，它们具有从3至15秒的流动等级。
8.一种用于制备甘露醇颗粒的方法，该方法由以下各项组成：
-制备甘露醇溶液的步骤(a)；
-在多级喷雾干燥塔(1)中喷雾干燥在步骤(a)中得到的甘露醇溶液的步骤(b)，该步骤(b)包括这些细粉的再循环，其特征在于：
o塔出口处的相对湿度在从5％至60％的范围内选择；并且，
o在于，该多级喷雾干燥塔(1)包括腔室(2)，该腔室由包括静态流化床(3)的圆柱形下部部分(2a)、截头锥形中间部分(2b)、和圆柱形上部部分(2c)组成；由该圆柱形上部部分(2c)的侧壁和该腔室(2)的顶部形成的角(αCy)等于90°；
-回收如此得到的颗粒的步骤(c)。
9.一种粉状组合物，包括如权利要求1至7中任一项所述的颗粒。
10.一种用于制备片剂的方法，该方法由如权利要求9所述的粉状组合物的直接压缩组成。
11.一种片剂，由如权利要求9所述的粉状组合物组成，或能够通过如权利要求10所述的方法获得，或通过如权利要求10所述的方法获得。
12.一种基本上不含颗粒状淀粉的片剂，该片剂由以下各项组成：
-30.0％至100.0％的甘露醇；
-少于0.8％的润滑剂；
-0％至70.0％的除甘露醇和润滑剂以外的成分；
这些百分比是按干重计来表示的，并且它们的总和等于100％。
13.如权利要求1至7中任一项所述的颗粒作为直接压缩赋形剂的用途。
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