ES2885866T3 - Gránulos de manitol para compresión directa - Google Patents

Abstract

Gránulos no esféricos de manitol microcristalino, caracterizados: -por que dicho manitol está presente a la vez en forma cristalina α y en forma cristalina β, estando la relación α/β comprendida entre 10/90 y 90/10; y, -por que están esencialmente exentos de almidón granular; y, -por que presentan un diámetro volumétrico medio D4,3 de 60 a 250 μm; y -por que presentan una densidad aireada de al menos 465 g/l; y, -por que presentan una superficie específica superior a 0,75 m2/g.

Description

DESCRIPCIÓN

Gránulos de manitol para compresión directa

La presente invención tiene como objeto gránulos de manitol útiles para la preparación de comprimidos mediante compresión directa, que únicamente requieren una cantidad baja de lubricante para su fabricación. La presente invención también tiene por objeto un procedimiento para la preparación de tales gránulos. La presente invención también abarca composiciones pulverulentas que comprenden estos gránulos, así como procedimientos de compresión directa que utilicen estas composiciones pulverulentas. La presente invención se refiere por último a comprimidos preparados a partir de estas composiciones pulverulentas, así como a comprimidos a base de manitol con contenido bajo en lubricantes.

Técnica anterior

Las técnicas de compresión directa permiten la fabricación de comprimidos que contengan cantidades precisas de componentes activos, a una velocidad rápida y a un coste relativamente bajo. Esta tecnología consiste en comprimir fuertemente una composición pulverulenta en una matriz con la ayuda de un troquel, de modo que se le dé la forma de un comprimido. La fuerte presión aplicada es lo que provoca una agregación de las partículas del polvo y produce un comprimido macizo.

Estas composiciones pulverulentas comprenden de forma típica excipientes y principios activos de interés, por ejemplo farmacéutico, veterinario, cosmético, alimentario, nutracéutico, químico o agroquímico.

Los excipientes más habitualmente utilizados en la compresión directa son los diluyentes, también denominados “excipientes de compresión directa” , lubricantes, (super)desagregantes, agentes de flujo, agentes estabilizadores del pH, colorantes, aromas, tensioactivos.

Para que sea adecuado para formar comprimidos, la composición pulverulenta que va a comprimirse comprende siempre, como mínimo, un excipiente de compresión directa y un lubricante.

Los excipientes de compresión directa son los compuestos principales de los comprimidos y son responsables de las propiedades de compresibilidad y de flujo del polvo. Los utilizados más habitualmente son la celulosa microcristalina y la lactosa.

El lubricante permite la eyección de las matrices de los comprimidos recién formados. Limita la tensión inducida por la eyección y por tanto permite conservar la integridad de los comprimidos. El más utilizado es el estearato de magnesio, seguido por el estearato de calcio y el estearilfumarato de sodio.

Cuando las cantidades de lubricante empleadas son insuficientes, ya no es posible obtener comprimidos satisfactorios. Esto se traduce en particular en la aparición de deslaminación (“capping” ) y/o de trazas de corrosión por desgaste.

La deslaminación se presenta en forma de un fracturado horizontal de los comprimidos, bien en su centro o bien al comienzo de una de las dos partes abombadas (fenómeno también denominado astillamiento). La corrosión por desgaste corresponde a la adhesión de una parte del material sobre la matriz, adhesión que perdura tras la eyección del comprimido. Además del aumento de la fuerza de eyección medida (que alcanza entonces normalmente 1000 N), la corrosión por desgaste es visible en el comprimido: hay presentes rayas verticales y que corresponden a los lugares en los que el producto permanece adherido a la matriz.

Un comprimido satisfactorio no debe presentar trazas de corrosión por desgaste y, por tanto, tiene un corte perfectamente liso en toda su circunferencia. Un comprimido de este tipo debe tener además una superficie homogénea y lisa en toda su superficie.

Aunque son indispensables, los lubricantes presentan ciertos inconvenientes. Un problema frecuentemente encontrado con las sales de estearatos es su potencial para ralentizar la disgregación y la disolución de los comprimidos. Otro problema está en el gusto particularmente desagradable de estos lubricantes, así como en su coste relativamente alto.

Para aliviar este problema, recientemente, en su solicitud de patente US-2012/0053249 A1, el solicitante describe un excipiente multifuncional, que puede cumplir la función de excipiente de compresión directa, y también cumplir parcialmente la función de lubricante. Se trataba de un coaglomerado de manitol y de almidón granular, que permitía reducir las cantidades de estearato de magnesio utilizadas.

Una desventaja de estos gránulos es la presencia de almidón granular, que sin embargo se presentaba como esencial en esta invención anterior. En efecto, el almidón granular se muy susceptible a contaminación bacteriana, de modo que se requiere un control estrecho de la fabricación y del almacenamiento. El almidón granular presenta además un elevado contenido en agua, que puede comprometer la estabilidad de los principios activos de los comprimidos.

En cambio, el manitol, utilizado solo, podría constituir un excipiente excelente, concretamente por su gran inercia química con respecto a los principios activos, y debido a su sabor y a la baja higroscopicidad de su forma cristalina.

Por tanto, sería particularmente ventajoso poder prescindir de la adición de almidón granular en los gránulos anteriormente preparados por el solicitante.

El problema, ya planteado por el solicitante en su solicitud de patente US-2012/0053249 A1 anteriormente mencionada, es que los polvos obtenidos utilizando menos de 0,5 % de almidón granular no poseían propiedades de flujo y de compresibilidad satisfactorias.

Después de numerosos trabajos, el solicitante ha logrado preparar polvos de manitol esencialmente exentos de almidón granular, que no sólo se comprimen y fluyen perfectamente, sino que además están dotados de propiedades lubricantes.

Estos polvos son gránulos no esféricos de manitol microcristalino, en los que el manitol está a la vez en forma cristalina a y en forma cristalina p, estando la relación a/p comprendida entre 10/90 y 90/10, que presentan un diámetro volumétrico medio D4,3 de 60 a 250 pm, una densidad aireada de al menos 465 g/l y una superficie específica superior a 0,75 m2/g.

En cuanto a la forma cristalina, la bibliografía describe tres formas principales: los manitoles a, p y 5. Para aplicaciones en compresión directa, habitualmente se prefiere el manitol p, principalmente debido a su estabilidad. Por otro lado, cuando el manitol está en forma análoga a la de los gránulos según la invención, en forma de partículas no esféricas de estructura microcristalina, algunos autores describen como no deseable la presencia de manitol a. A modo de ejemplo, la patente US-6.998.481 B2 indica que la presencia de manitol a perjudica la compresibilidad del polvo.

En los coaglomerados de manitol y almidón granular descritos en la solicitud de patente US-2012/0053249 A1 anteriormente mencionada, el manitol también estaba parcialmente en forma a. El solicitante ya se enfrentaba entonces a un prejuicio técnico por no preferir la forma puramente p. No obstante, este prejuicio técnico se superó por medio de una cogranulación con almidón granular. Por tanto, no era en absoluto evidente que gránulos de manitol privados de almidón granular también pudieran presentar un interés en esta forma cristalina doble.

El solicitante ha logrado desarrollar estos gránulos gracias a un nuevo procedimiento de granulación por vía húmeda utilizado en un atomizador multiefecto. En particular, este procedimiento se pone en práctica en una torre de atomización en la que el ángulo formado por la pared de la parte superior cilíndrica y el techo de la cámara es igual a 90°. La humedad relativa en la salida de la torre se elije en el intervalo del 5 al 60 %.

Ya se han descrito polvos de manitol para compresión directa en la técnica anterior. No obstante, ninguno presentaba la combinación de características de los gránulos de la invención.

Los polvos obtenidos mediante las técnicas de fusión / extrusión, por ejemplo tales como las descritas en las patentes US-4.661.647 A y US-5.160.680 A concedidas al solicitante, presentan una superficie específica inferior a 0,75 m2/g y un diámetro medio de forma general superior a 300 pm. Estos polvos necesitan cantidades superiores de lubricante para su uso, en comparación con los gránulos de la invención.

Los procedimientos de atomización de efecto simple, por ejemplo los descritos en el documento US-2011/0135927 A1, dan lugar a la formación de polvos constituidos por partículas esféricas, que presentan un diámetro medio de forma general inferior a 60 pm. Estos polvos no son viables desde el punto de vista industrial, principalmente porque no fluyen en las prensas usadas en compresión directa.

Otros documentos describen la preparación de gránulos no esféricos de manitol microcristalino, pero cuya forma cristalina no corresponde a la requerida por la presente invención.

Ejemplos de tales documentos son:

- la patente US-6.998.481 B2 (MERCK), que se refiere a polvos de manitol para compresión directa, en los que el manitol está esencialmente en forma cristalina p;

- la patente US-5.573.777 A a nombre del solicitante que, aunque no menciona nada en cuanto a la forma cristalina del manitol, y tal como se desprende del ejemplo 1 a continuación, describe polvos en los que el manitol está en realidad esencialmente en forma cristalina a.

Estos polvos necesitan cantidades superiores de lubricante para su uso, en comparación con los gránulos de la invención (véase el ejemplo 1).

Objetos de la invención

La presente invención tiene como objeto proporcionar gránulos de manitol esencialmente exentos de almidón granular, que necesitan cantidades bajas de lubricante para su uso.

La presente invención tiene como fin responder a los problemas anteriormente mencionados proponiendo un excipiente de manitol que posea además las otras propiedades requeridas para un excipiente de compresión directa, concretamente en lo referente a la compresibilidad y al flujo.

Resumen de la invención

Un primer objeto de la invención consiste en gránulos no esféricos de manitol microcristalino, caracterizados:

- por que dicho manitol está presente a la vez en forma cristalina a y en forma cristalina p, estando la relación a/p comprendida entre 10/90 y 90/10; y,

- por que están esencialmente exentos de almidón granular; y

- por que presentan un diámetro volumétrico medio D4,3 de 60 a 250 pm; y

- por que presentan una densidad aireada de al menos 465 g/l; y

- por que presentan una superficie específica superior a 0,75 m2/g.

Un segundo objeto de la invención consiste en un procedimiento de preparación de gránulos de manitol que consiste en: - una etapa (a) de preparación de una solución de manitol;

- una etapa (b) de secado por atomización de la solución de manitol obtenida en la etapa (a) en una torre (1) de atomización multiefecto, que comprende la recirculación de los productos finos, caracterizado:

o porque la humedad relativa en la salida de la torre se elige en un intervalo que va de 5 a 60 %; y, o porque la torre (1) de atomización multiefecto comprende una cámara (2) de base cónica constituida por una parte (2a) inferior cilindrica que comprende un lecho (3) fluidificado estático, por una parte (2b) intermedia cónica y por una parte (2c) superior cilindrica; siendo el ángulo (acy) formado por la pared de la parte (2c) superior cilindrica y el techo de la cámara (2) igual a 90°;

- una etapa (c) de recuperación de los gránulos así obtenidos.

Un tercer objeto de la invención consiste en una composición pulverulenta que comprende los gránulos de manitol según la invención.

Un cuarto objeto de la invención consiste en un procedimiento de preparación de comprimidos que consiste en la compresión directa de una composición pulverulenta según la invención.

Un quinto objeto de la invención consiste en un comprimido constituido por la composición pulverulenta según la invención, o susceptible de obtenerse, u obtenido, mediante el procedimiento de preparación de comprimidos según la invención.

Un sexto objeto de la invención consiste en un comprimido esencialmente exento de almidón granular constituido por:

- de 30,0 a 100,0 % de manitol;

- menos de 0,8 % de lubricante;

- de 0 a 70,0 % de componentes distintos de manitol y de lubricante;

expresándose los porcentajes en peso seco y siendo su suma igual al 100 %.

Un séptimo objeto de la invención consiste en el uso de gránulos según la invención como excipiente de compresión directa.

Descripción detallada de la invención

Los gránulos según la invención permiten de forma ventajosa la preparación industrial de comprimidos de aspecto y de dureza satisfactorios en presencia de contenidos de lubricante muy bajos.

Se obtiene como resultado que ahora es posible producir comprimidos a base de manitol que presentan bajos contenidos en lubricante, que presentan concretamente un sabor mejorado en comparación con los comprimidos que presentan contenidos superiores en lubricantes.

Los gránulos de la invención están esencialmente exentos de almidón granular y por tanto permiten evitar las desventajas que pueden resultar de su presencia.

Estos gránulos pueden obtenerse mediante un procedimiento particular de secado por atomización en una torre de atomización multiefecto, que comprende la recirculación de productos finos, que también es un objeto de la presente invención.

Además de permitir la preparación de gránulos según la invención, este procedimiento presenta la ventaja de ser un procedimiento continuo: la solución atomizada aglomera un polvo de manitol microcristalino (“polvo primario” ), que a su vez resulta del secado por atomización de dicha solución.

El procedimiento de la invención permite por otra parte emplear temperaturas de entrada y de salida relativamente bajas, lo que permite moderar el gasto energético, al tiempo que se garantiza un procedimiento pertinente desde el punto de vista industrial, en particular en lo referente a la productividad.

Un primer objeto de la invención consiste en gránulos no esféricos de manitol microcristalino, caracterizados:

- por que dicho manitol está presente a la vez en forma cristalina a y en forma cristalina p, estando la relación a/p comprendida entre 10/90 y 90/10; y,

- por que están esencialmente exentos de almidón granular; y

- por que presentan un diámetro volumétrico medio D4,3 de 60 a 250 pm; y

- por que presentan una densidad aireada de al menos 465 g/l; y

- por que presentan una superficie específica superior a 0,75 m2/g.

La expresión “gránulos no esféricos de manitol microcristalino” es tal como la entiende habitualmente un experto en la técnica. En particular, con microscopio electrónico y con un aumento de de X100, estos gránulos tienen, de forma general, formas variables y superficie irregular. Con un aumento de X1000, de forma general pueden observarse partículas finas de cristales finos aglomerados en su superficie. La calificación de gránulos “ no esféricos” permite distinguirlos, de forma típica, de las partículas obtenidas mediante atomización de efecto simple de una solución de manitol,que el experto en la técnica califica de “esféricas” . Por “estructura microcristalina” se entiende una estructura que, observada al microscopio electrónico a un aumento de X1000, únicamente presenta en la superficie microcristales y muy rara vez cristales de mayor tamaño. El microcristal se define en particular como cristal cuya suma de la longitud, anchura y grosor es inferior a 25 pm. Las partículas y los microcristales presentes pueden presentar formas muy diferentes, de formas redondeadas a formas alargadas. En los gránulos de la invención, esta microestructura en particular no se describe como “filamentosa” .

Aunque pueda haber presentes cristales aciculares, estos son muy minoritarios en la superficie de los gránulos. En comparación, la patente US-6.998.481 B2 presenta una fotografía de gránulo de una textura denominada filamentosa dado que únicamente son visibles microcristales aciculares.

Por último se observa que, en los gránulos de la invención, de forma general los microcristales no están orientados.

En el microscopio electrónico y a un aumento de X200, estos gránulos se diferencian fácilmente de los polvos de manitol cristalinos clásicos, compuestos por macrocristales bien individualizados, normalmente poliédricos, de superficie regular, de grosor sustancialmente constante pero de longitud y de anchura variables, obtenidos de forma general mediante cristalización simple en agua, a partir de una solución sobresaturada de manitol. Se diferencian adicionalmente de los polvos de manitol obtenidos mediante aglomeración de un polvo primario compuesto por macrocristales de manitol. Estos gránulos no tienen estructura microcristalina: los cristales, aunque ya no se presentan en forma individualizada, todavía son fácilmente visibles y aparecen en forma de aristas vivas en estos gránulos. También se diferencian de los polvos de manitol obtenidos mediante secado por atomización de efecto simple (sin emplear lecho fluidificado) de una solución de manitol, cuyas partículas, aunque compuestas por manitol microcristalino, son esféricas y de pequeño diámetro, de forma general comprendido entre 10 y 50 pm. Se diferencian adicionalmente de los polvos de manitol obtenidos mediante fusión / extrusión, que están formados por partículas más compactas y más regulares, que se presentan en forma de adoquines más o menos angulosos, y que están constituidas por microcristales de forma general orientados.

Habitualmente, para que los polvos de manitol puedan presentar el aspecto de gránulos no esféricos de estructura microcristalina, se preparan por aglomeración de un polvo primario compuesto por partículas de estructura microcristalina.

Por tanto, alternativamente, o de manera complementaria, los “gránulos no esféricos de manitol microcristalino” pueden definirse por el hecho de que se obtienen, o son susceptibles de obtenerse, mediante aglomeración de un polvo primario de manitol compuesto por partículas de estructura microcristalina, incluyendo preferiblemente la recirculación de los productos finos.

Además, de forma alternativa o complementaria, los gránulos según la invención pueden definirse por el hecho de que no se obtienen mediante atomización de efecto simple, mediante fusión / extrusión o mediante granulación de macrocristales.

Los gránulos de la invención también están caracterizados por el hecho de que el manitol está presente a la vez en forma cristalina a y en forma cristalina p, estando la relación a/p comprendida entre 10/90 y 90/10.

La coexistencia de las dos formas cristalinas a y p del manitol, así como sus proporciones, puede determinarse por el experto en la técnica mediante espectrometría de infrarrojos o mediante difracción de rayos X, preferiblemente mediante espectrometría de infrarrojos. Por ejemplo, puede procederse según el método tal como se describe en el ejemplo 1 a continuación.

Preferiblemente, esta relación de formas cristalinas a/p se elige en el intervalo que va de 15/85 a 85/15, preferiblemente de 20/80 a 80/20, preferiblemente de 25/75 a 75/25, preferiblemente de 30/70 a 70/30, preferiblemente de 35/65 a 65/35, preferiblemente de 40/60 a 60/40, por ejemplo de 45/55 a 55/45. Por ejemplo, es igual a 50/50.

Los gránulos de la invención también están caracterizados por el hecho de que están esencialmente exentos de almidón granular.

Por “esencialmente exento de almidón granular” se entiende en la invención que la relación en peso seco de almidón granular / manitol es inferior a 0,5/99,5, preferiblemente inferior a 0,4/99,6, preferiblemente inferior a 0,3/99,7, preferiblemente inferior a 0,2/99,8, preferiblemente inferior a 0,1/99,9, incluso de forma preferible que los gránulos están totalmente exentos de almidón granular.

De forma más general y ventajosa, lo que se menciona en este caso se aplica al almidón, independientemente de su forma, por ejemplo a un almidón no granular, funcionalizado o no (eterificación, esterificación), hidrolizado o no.

Los gránulos de la invención también están caracterizados por el hecho de que presentan un diámetro volumétrico medio D4,3 de 60 a 250 pm.

Este diámetro volumétrico medio D4,3 puede determinarse en particular por el experto en la técnica por medio de un granulómetro de difracción por láser por vía seca, por ejemplo según el método tal como se describe en el ejemplo 1 más adelante.

El diámetro volumétrico medio D4,3 de los gránulos según la invención puede elegirse de forma general en el intervalo que va de 60 a 240 pm, por ejemplo de 60 a 220 pm, y también de 60 a 200 pm. Este diámetro volumétrico medio D4,3 es preferiblemente superior a 80 pm, preferiblemente superior a 90 pm, aún más preferiblemente superior a 100 pm.

Los gránulos de la invención también están caracterizados por el hecho de que presentan una densidad aireada de al menos 465 g/l.

La densidad aireada de los gránulos según la invención se elige de forma general en el intervalo que va de 465 a 600 g/l, por ejemplo de 465 a 580 g/l, o de 465 a 550 g/l. Esta densidad aireada es preferiblemente de al menos 470 g/l, preferiblemente de al menos 480 g/l, preferiblemente de al menos 490 g/l, con máxima preferencia de al menos 500 g/l.

Preferiblemente, los gránulos según la invención presentan además una densidad compactada de al menos 470 g/l, de forma general elegida en el intervalo que va de 470 a 700 g/l, preferiblemente de 500 a 650 g/l, con máxima preferencia de 550 a 600 g/l.

Esta densidad aireada y esta densidad compactada pueden ser determinadas por el experto en la técnica mediante el método de las probetas graduadas, en particular según el método recomendado por la OMS (documento QAS/11.450 FINAL, 2012).

Los gránulos de la invención también están caracterizados por el hecho de que presentan una superficie específica superior a 0,75 m2/g.

Esta superficie específica puede ser determinada por el experto en la técnica mediante el método BET, por ejemplo según el método que se describe en el ejemplo 1 más adelante.

La superficie específica de los gránulos según la invención está de forma general comprendida entre 0,75 y 3,00 m2/g, por ejemplo comprendida entre 0,75 y 2,50 m2/g, o entre 0,75 y 2,00 m2/g, incluso entre 0,75 y 1,50 m2/g, o entre 0,75 y 1,20 m2/g. Esta superficie específica es preferiblemente superior a 0,80 m2/g, preferiblemente superior a 0,85 m7g, preferiblemente superior a 0,90 m2/g, preferiblemente superior a 0,95 m2/g, aún más preferiblemente superior a 1,00 m2/g.

Los gránulos según la invención también pueden estar caracterizados por ser gránulos para compresión directa o gránulos “directamente comprimibles” . También se habla habitualmente de “excipiente de compresión directa” . Por tanto, los gránulos según la invención pueden comprimirse directamente, es decir, sin ningún tratamiento previo de texturación o de transformación física, tal como por ejemplo una etapa previa de granulación por vía seca o húmeda.

El experto en la técnica entiende que esto significa que son adecuados para formar comprimidos de dureza suficiente, por compresión directa, únicamente en presencia de una cantidad eficaz de lubricante. Esta “cantidad eficaz” es la que permite efectivamente la formación de comprimidos, es decir, de forma típica hay una ausencia de deslaminación, de corrosión por desgaste, y la fuerza de eyección es inferior a 1000 Newton, en una producción de 10 comprimidos. Esta cantidad eficaz de lubricante no supera de forma general el 3 % en peso seco, con respecto al peso seco total del polvo que va a comprimirse.

Esta aptitud para formar comprimidos satisfactorios puede determinarse en particular por el experto en la técnica mediante compresión directa de una composición pulverulenta constituida por el excipiente que va a someterse a prueba y por lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, utilizando una fuerza de compresión de 10 kN, de modo que se forman comprimidos convexos de 10 mm de diámetro con un radio de curvatura de 9 mm y con un peso de 400 mg. Los comprimidos pueden formarse en particular mediante una prensa rotatoria o mediante una prensa de desarrollo de un único troquel que simula la compresión en una prensa rotatoria industrial, por ejemplo tal como la utilizada en los ejemplos que siguen. En los comprimidos así obtenidos, se procede a mediciones de dureza por medio de un durómetro, por ejemplo tal como el utilizado en el ejemplo 2 a continuación.

La dureza de los comprimidos preparados a partir del excipiente que va a someterse a ensayo únicamente en presencia del lubricante, expresada en Newton (N), designa lo que el experto en la técnica denomina habitualmente “compresibilidad” del excipiente.

Por tanto, los gránulos según la invención también pueden caracterizarse por su compresibilidad, que de forma general está comprendida entre 50 y 500 N, por ejemplo comprendida entre 50 y 400 N, o entre 50 y 300 N, o entre 50 y 200 N, o entre 50 y 150 N.

Esta compresibilidad es preferiblemente superior a 70 N, preferiblemente superior a 80 N, preferiblemente superior a 90 N, preferiblemente superior a 100 N.

Los gránulos según la invención también pueden caracterizarse por su caudal, que se selecciona preferiblemente en el intervalo que va de 3 a 15 segundos, preferiblemente de 4 a 10 segundos, con máxima preferencia de 4 a 8 segundos.

Este caudal puede estar determinado en particular por el experto en la técnica según el método recomendado por la farmacopea europea con la referencia “ 2.9.16. Flowability, 01/2005: 20916; equipo según la figura 2.9.16.-2” .

Los gránulos según la invención también pueden caracterizarse por su friabilidad, que de forma general está comprendida entre un 20 y el 50 %, por ejemplo entre un 30 y el 50 %. Esta friabilidad es preferiblemente inferior a 40 %, por ejemplo comprendida entre un 20 y un 40 %, por ejemplo entre un 30 y un 40 %.

Para medir esta friabilidad, el experto en la técnica puede proceder, por ejemplo, según el método tal como se describe en el ejemplo 2 que sigue.

Los gránulos según la invención son “gránulos de manitol” , pero no obstante pueden comprender otros componentes en cantidades bajas y mientras que no vaya en contra de las propiedades buscadas en la presente invención.

Ejemplos de otros componentes son: aglutinantes tales como polivinilpirrolidona (PVP), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), derivados celulósicos, goma arábiga, gelatina, derivados de almidones tales como maltodextrinas, goma tragacanto; minerales; hidratos de carbono tales como azúcares y polioles distintos de manitol; aditivos alimentarios, colorantes; principios activos nutracéuticos, farmacéuticos, veterinarios o cosméticos; conservantes; agentes estabilizantes.

Preferiblemente, el contenido en otros componentes en los gránulos, en particular el contenido en hidratos de carbono distintos de manitol, es inferior a 15,0 %, preferiblemente inferior a 10,0 %, preferiblemente inferior a 5,0 %, preferiblemente inferior a 2,0 %, preferiblemente inferior a 1,0 %, aún más preferiblemente inferior a 0,5 %; expresándose estos porcentajes en peso seco con respecto al peso total de materia seca de los gránulos. Con máxima preferencia, los gránulos según la invención están exentos de otros componentes. En este último caso, esto significa que los gránulos únicamente están constituidos por manitol y por estas impurezas.

Con respecto a esto, se indica que el manitol útil para la invención tiene preferiblemente una riqueza en manitol, en particular en D-manitol, superior a 95,0 % en peso seco, preferiblemente superior a 96,0 %, preferiblemente superior a 97,0 %, preferiblemente superior a 97,5 %, preferiblemente superior a 98,0 %, preferiblemente superior a 98,5 %, con máxima preferencia superior a 99,0 %.

Los otros compuestos del manitol comprenden de forma típica sustancias asociadas al manitol, en particular sorbitol, maltitol e isomalt, azúcares reductores, níquel, metales pesados. Su contenido puede ser determinado en particular por el experto en la técnica según los métodos recomendados por la farmacopea europea, en particular obtenidos del documento de referencia “ Mannitol, 01/2014:0559” .

En particular, el manitol útil para la invención presenta preferiblemente una tasa de azúcares reductores que no supera un 0,1 %, un contenido en níquel que no supera 1 ppm y un contenido en metales pesados que no supera Los gránulos según la invención también pueden caracterizarse por su pérdida de masa por desecación, que está preferiblemente comprendida entre el 0,00 y el 0,50 % en peso. Esta pérdida de masa por desecación es preferiblemente inferior al 0,40 % en peso, preferiblemente inferior al 0,30 %, preferiblemente inferior al 0,25 %, aún más preferiblemente inferior al 0,20 %, por ejemplo comprendida entre el 0,01 y el 0,20 %, incluso entre el 0,02 y el 0,15 %.

Esta pérdida de masa por desecación puede ser determinada en particular por el experto en la técnica según el método recomendado por la farmacopea europea con la referencia “ 2.2.32. Loss on drying, 07/2015: 20232” .

La presente invención también tiene por objeto un procedimiento de preparación de gránulos de manitol, particularmente útil para la preparación de gránulos según la invención, que consiste en:

- una etapa (a) de preparación de una solución de manitol;

- una etapa (b) de secado por atomización de la solución de manitol obtenida en la etapa (a) en una torre (1) de atomización multiefecto, que comprende la recirculación de los productos finos, caracterizado:

o por que la humedad relativa en la salida de la torre se elige en un intervalo que va de 5 a 60 %;

o y por que la torre (1) de atomización multiefecto comprende una cámara (2) constituida por una parte (2a) inferior cilindrica que comprende un lecho (3) fluidificado estático, por una parte (2b) intermedia troncocónica y por una parte (2c) superior cilindrica; siendo el ángulo (acy) formado por la pared lateral de la parte (2c) superior cilindrica y el techo de la cámara (2) igual a 90°;

- una etapa (c) de recuperación de los gránulos asi obtenidos.

Preferiblemente, la solución de manitol preparada en la etapa (a) presenta una materia seca en peso comprendida entre 20 y 60 %, preferiblemente entre 30 y 50 %, preferiblemente entre 35 y 45 %, por ejemplo igual 40 %.

Preferiblemente, esta solución se mantiene a una temperatura tal que permite conservar el manitol en estado disuelto o en forma de microcristales.

Preferiblemente, la humedad relativa a la que hace referencia la etapa (b) se elige en un intervalo que va de 5 a 50 %, preferiblemente de 10 a 40 %, preferiblemente de 10 a 30 %, preferiblemente de 15 a 25 %.

Preferiblemente, la superficie del techo de la cámara (2) de la torre (1) de atomización mencionada en la etapa (b) es esencialmente plana, preferiblemente totalmente plana.

Preferiblemente, la cámara (2) de la torre (1) de atomización presenta un volumen de 8 a 1500 m3, preferiblemente de 10 a 1000 m3, preferiblemente de 50 a 800 m3, preferiblemente de 100 a 700 m3, preferiblemente de 200 a 600 m3, preferiblemente de 300 a 500 m3. Este volumen es, por ejemplo, igual a 400 m3.

Preferiblemente, las dimensiones de la torre (1) de atomización son tales que el diámetro Dt se elige en el intervalo que va de 2,0 a 16,0 m, preferiblemente de 5,0 a 15,0 m, preferiblemente de 8,0 a 12,0 m; la relación Ht/ Dt se elige en el intervalo que va de 0,9 a 1,6, preferiblemente de 0,9 a 1,4, preferiblemente de 1,0 a 1,2; la relación Dt / Dl se elige en el intervalo que va de 3,5 a 4,5; la relación Hco / Hcy se elige en el intervalo que va de 4,0 a 9,0, preferiblemente de 6,0 a 9,0, preferiblemente de 8,0 a 9,0; la relación Hco / Hl se elige en el intervalo que va de 5,0 a 25,0, preferiblemente de 10,0 a 25,0, preferiblemente de 15,0 a 21,0; el ángulo de cono aco se elige en el intervalo que va de 18,0 a 25,0°, preferiblemente de 20,0 a 24,0°, preferiblemente de 22,0 a 23,0°.

Por ejemplo, las dimensiones de la torre (1) de atomización son tales que el diámetro Dt es igual a 10,0 m; y/o la relación Ht / Dt es igual a 1,1; y/o la relación Dt / Dl es igual a 4,0; y/o la relación Hco / Hcy es igual a 8,3; y/o la relación Hco / Hl es igual a 18,2; y/o el ángulo aco es igual a 22,4°.

Preferiblemente, el caudal se elige de modo que la velocidad del aire del lecho fluidificado estático sea de 0,3 a 1,5 m/s.

Para la recirculación de los productos finos, preferiblemente se extraen los productos finos y el aire a nivel del techo de la cámara (2) de la torre (1) de atomización, y los productos finos se recirculan preferiblemente en la parte inferior de la torre, es decir, en la parte inferior de la parte (2b) intermedia de la cámara (2).

La extracción de los productos finos puede realizarse de forma ventajosa por medio de dos chimeneas (4a y 4b) de extracción, de forma ventajosa opuestas con respecto al eje vertical de la torre (1) de atomización. Su borde está situado de forma ventajosa a al menos 1 m de la pared de la parte (2c) cilindrica.

De forma ventajosa, los productos finos y el aire extraidos de la cámara de la torre se separan por medio de al menos un separador ciclónico, preferiblemente dos separadores ciclónicos en serie.

La presión de la boquilla de pulverización se elige preferiblemente en el intervalo que va de 30 a 300 bar, preferiblemente de 150 a 250 bar, para un caudal de solución que va de 1000 a 7000 kg/h, preferiblemente de 3000 a 5000 kg/h, por ejemplo de 4000 a 4200 kg/h.

Preferiblemente, la temperatura del aire de entrada aguas arriba del cabezal de la torre (“temperatura de entrada” ) se elige en el intervalo que va de 120 a 240 °C, preferiblemente de 170 a 210 °C. Esta temperatura es, por ejemplo, igual a 190 °C.

Preferiblemente, la temperatura del aire en la salida de la torre (“ temperatura de salida” ) está comprendida entre 50 y 120 0C, preferiblemente entre 50 y 100 0C, preferiblemente entre 50 y 90 0C. Esta temperatura de salida se elige preferiblemente en el intervalo que va de 60 a 80 0C.

Preferiblemente, la temperatura de aire del lecho (3) fluidificado estático se elige en el intervalo que va de 50 a 120 0C, preferiblemente de 90 a 120 0C. Esta temperatura es, por ejemplo, igual a 110 0C.

Preferiblemente, el procedimiento según la invención comprende además una etapa (b'), anterior a la etapa (c), de enfriamiento de los gránulos recién formados, preferiblemente por medio de un paso sobre lecho fluidificado vibrante, a una temperatura preferiblemente comprendida entre 15 y 25 0C, por ejemplo a una temperatura de 20 0C.

En el caso en el que los gránulos de la invención comprenden otros componentes distintos del manitol, el procedimiento según la invención incluye la puesta en práctica de estos otros componentes, que pueden introducirse en forma seca en la cámara de atomización, por ejemplo mediante el sistema de recirculación de los productos finos o de una entrada adicional, y/o en forma de suspensión y/o de solución, por ejemplo mediante la solución de manitol pulverizado.

La presente invención también tiene por objeto una composición pulverulenta, en particular una composición pulverulenta para compresión directa, que comprende los gránulos de manitol según la invención.

Esta composición pulverulenta está preferiblemente constituida por:

- de 30,0 a 100,0 % de gránulos de manitol según la invención;

- de 0,0 a 70,0 % de componentes distintos de los gránulos de manitol según la invención;

expresándose los porcentajes en peso seco y siendo su suma igual al 100 %.

Ejemplos de otros componentes son de forma típica:

- excipientes de compresión directa o diluyentes distintos del manitol de la invención, por ejemplo (i) polioles directamente comprimibles tales como las formas directamente comprimibles de sorbitol, maltitol, xilitol, isomalt, lactitol, eritritol o manitol distinto de aquél según la invención (ii) azúcares directamente comprimibles tales como las formas directamente comprimibles de sacarosa, dextrosa, dextratos, lactosa, alulosa (iii) celulosa microcristalina, (iv) minerales directamente comprimibles;

- lubricantes;

- dispersantes o desagregantes, tales como glicolato sódico de almidón, carboximetilcelulosa reticulada, polivinilpirrolidona reticulada, los almidones;

- agentes de granulación tales como polivinilpirrolidona, goma arábiga, dextrosa, gelatina, maltodextrinas, almidones, derivados de almidones, goma tragacanto;

- aditivos alimentarios, tales como aromas, acidificantes;

- colorantes tales como colorantes minerales, pigmentos o colorantes solubles;

- deslizantes (por ejemplo dióxido de sílice) o agentes antiadherentes (por ejemplo talco);

- principios activos, concretamente farmacéuticos, veterinarios, nutracéuticos o cosméticos.

Preferiblemente, la composición pulverulenta para compresión directa según la invención presenta un contenido en gránulos de manitol según la invención de al menos 40,0 %, preferiblemente de al menos 50,0 %, preferiblemente de al menos 60,0 %, preferiblemente de al menos 70,0 %, preferiblemente de al menos 80,0 %, preferiblemente de al menos 90,0 %; expresándose estos porcentajes en peso seco de gránulos según la invención con respecto al peso seco total de la composición pulverulenta. Este contenido en gránulos de manitol es de forma general inferior a 100,0 %. Normalmente se elige en el intervalo que va de 90,0 a 99,0 %, incluso de 95.0 a 99,0 %.

Preferiblemente, la composición según la invención presenta un contenido en lubricantes de 0,1 a 3,0 %, de forma general de 0,2 al 3,0 %, incluso de 0,3 a 3,0 %, incluso de 0,4 a 3,0 %, incluso de 0,5 a 3,0 %, incluso de 0,6 a 3.0 %; expresándose estos porcentajes en peso seco de lubricantes con respecto al peso seco total de la composición pulverulenta. Preferiblemente, este contenido en lubricante es inferior a 2,5 %, preferiblemente inferior a 2,0 %, preferiblemente inferior a 1,5 %, preferiblemente inferior a 1,0 %. Por ejemplo, se elige en el intervalo que va de 0,6 a 0,9 %, incluso de 0,6 a 0,8 %, incluso de 0,6 a 0,7 %.

Preferiblemente, los lubricantes de la invención comprenden estearato de magnesio a un contenido preferiblemente superior al 30,0 %, preferiblemente superior al 50,0 %, preferiblemente superior al 90,0 %; expresándose estos porcentajes en peso seco de estearato de magnesio con respecto al peso seco total de lubricantes. Con máxima preferencia, el lubricante de la invención está totalmente constituido por estearato de magnesio.

Preferiblemente, en la composición pulverulenta según la invención, los gránulos de manitol según la invención representan al menos 50,0 % de los excipientes de compresión directa, preferiblemente al menos 60,0 %, preferiblemente al menos 70,0 %, preferiblemente al menos 80,0 %, preferiblemente al menos 90,0 %, preferiblemente al menos 95,0 %, preferiblemente al menos 98,0 %, preferiblemente al menos 99,0 %; expresándose estos porcentajes en peso seco de gránulos según la invención con respecto al peso seco total de excipientes de compresión de la composición pulverulenta. Con máxima preferencia, la composición pulverulenta está exento de excipientes de compresión directa distintos de los gránulos de manitol según la invención.

La presente invención también tiene por objeto un procedimiento de preparación de comprimidos, preferiblemente para disminuir las cantidades de lubricante en estos comprimidos, que consiste en la compresión directa de una composición pulverulenta según la invención, preferiblemente mediante una prensa rotatoria.

La presente invención también tiene por objeto un comprimido compuesto por la composición pulverulenta según la invención, o que puede obtenerse, u obtenido, mediante el procedimiento de preparación de comprimidos por compresión directa según la invención.

Por “comprimido” se entiende en el sentido de la presente invención una preparación sólida obtenida mediante compresión directa de una composición pulverulenta. El comprimido puede estar destinado, por ejemplo, a un uso alimentario, farmacéutico, cosmético, nutracéutico. Puede tratarse de comprimidos para chupar, masticar, tragar, comprimidos bucodispersables, comprimidos efervescentes. Estos comprimidos pueden estar destinados para uso humano, adultos o niños, o para animales. También puede tratarse de comprimidos para su uso químico o agroquímico. Estos comprimidos pueden ser monocapa o multicapa. En la presente invención, los comprimidos tienen preferiblemente forma convexa.

La presente invención también tiene por objeto un comprimido esencialmente exento de almidón granular, constituido por: - de 30,0 a 100,0 % de manitol;

- menos de 0,8 % de lubricante;

- de 0 a 70,0 % de componentes distintos de manitol y de lubricante;

expresándose los porcentajes en peso seco y siendo su suma igual al 100 %.

Preferiblemente, la composición según la invención presenta un contenido en manitol de al menos 40,0 %, preferiblemente de al menos 50,0 %, preferiblemente de al menos 60,0 %, preferiblemente de al menos 70,0 %, preferiblemente de al menos 80,0 %, preferiblemente de al menos 90,0 %; expresándose estos porcentajes en peso seco de manitol con respecto al peso seco total del comprimido. Este contenido en manitol es de forma general inferior a 100,0 %. Normalmente se elige en el intervalo que va de 90,0 a 99,0 %, incluso de 95,0 a 99,0 %.

Preferiblemente, el comprimido según la invención presenta un contenido en lubricantes de 0,1 a 3,0 %, de forma general de 0,2 a 3,0 %, incluso de 0,3 a 3,0 %, incluso de 0,4 al 3,0 %, incluso de 0,5 a 3,0 %, incluso de 0,6 a 3,0 %; expresándose estos porcentajes en peso seco de lubricantes con respecto al peso seco total del comprimido. Preferiblemente, este contenido en lubricante es inferior a 2,5 %, preferiblemente inferior a 2,0 %, preferiblemente inferior a 1,5 %, preferiblemente inferior a 1,0 %. Por ejemplo, se elige en el intervalo que va de 0,6 a 0,9 %, incluso de 0,6 a 0,8 %, incluso de 0,6 a 0,7 %.

Preferiblemente, el manitol de los comprimidos se presenta a la vez en forma cristalina a y en forma cristalina p, siendo la relación a/p concretamente la definida anteriormente.

La presente invención también tiene por objeto el uso de los gránulos según la invención como excipiente de compresión directa.

Preferiblemente, los gránulos según la invención se usan además para disminuir las cantidades de lubricante en una composición pulverulenta para compresión directa.

Se observa que, en la presente invención, se entiende que la expresión “comprendido entre X e Y” cubre un intervalo de valores que excluye los límites mencionados, mientras que la expresión “en el intervalo que va de X a Y” o bien “de X a Y” cubre un intervalo de valores que incluye los límites mencionados.

La Figura 1 es una representación esquemática de una torre de atomización multiefecto, que comprende un dispositivo para la recirculación de productos finos, útil para la invención. La torre 1 de atomización comprende una cámara 2 de altura Ht constituida por una parte 2a inferior cilíndrica de altura Hl, que comprende un lecho 3 fluidificado estático, por una parte 2b intermedia troncocónica de altura Hcü, de diámetro más pequeño Dl, de diámetro más grande Dt y de ángulo de cono aco, y por una parte 2c superior cilíndrica de altura Hcy y de diámetro Dt. El ángulo acy formado por la pared lateral de la parte superior cilíndrica 2c y el techo de la cámara 2 es igual a 90°. Para la recirculación de los productos finos, la torre de atomización comprende dos chimeneas 4a y 4b de extracción opuestas situadas a nivel del techo de la cámara 2, y una entrada 4c para los productos finos situada en la parte inferior de la parte 2b intermedia troncocónica de la cámara 2. La torre incluye un dispositivo 5 que comprende un sistema de pulverización y un dispersor de aire. La torre incluye una entrada 6 de aire que alimenta el lecho 3 fluidificado estático.

La Figura 2 es una representación esquemática de una cámara para una torre de atomización multiefecto, que comprende un dispositivo para la recirculación de los productos finos, que comprende las mismas características que la cámara 2 del ejemplo de la figura 1 con la excepción de las siguientes características: el ángulo aCy formado por la pared lateral de la parte superior cilíndrica y el techo de la cámara es igual a 110°, como para el atomizador Ms D 20 (NIRO) utilizado en la solicitud de patente US-2012/0053249 A1 anteriormente mencionada.

La invención se comprenderá mejor con la ayuda de los siguientes ejemplos, que son meramente ilustrativos y no limitativos.

Ejemplos

1. Excipientes a base de manitol ensayados

Se prepararon varios polvos de manitol granulado mediante secado por atomización de una solución de manitol al 40 % de materia seca en una torre de atomización multiefecto (de tipo MSD, NIRO) que comprende la recirculación de los productos finos en la parte inferior de la torre. El caudal de aire corriente arriba era de 34000 Nm3/h y el caudal de aire del lecho fluidificado estático, de 15000 Nm3/h. La temperatura de aire del lecho fluidificado estático era de 110 0C. El caudal de la solución atomizada era de aproximadamente 4200 kg/h. Para atomizar la solución, se utilizaron dos boquillas de alta presión 645 x 32 (SPRAYING SYSTEM SB).

Para la realización de los gránulos de manitol IN-1, IN-2 y de CP-1 a CP-4, se utilizó una torre de atomización según la invención dotada de una cámara 2 como se representa en la figura 1, es decir, que tiene las siguientes dimensiones:

- Ht = 10,7 m

- HCy = 1,1 m

- Hco = 9,1 m

- HL = 0,5 m

- Dt = 10 m

- Dl = 2,5 m

- acy = 90 °

- aco = 22,4°

- volumen = 400 m3.

Para la realización de los gránulos de manitol CP-5 y CP-6, se utilizó una torre de atomización dotada de una cámara tal como se representa en la figura 2, es decir, que tiene un ángulo acy de 110°. Esta cámara de atomización corresponde a la utilizada en la solicitud de patente US-2012/0053249 A1 anteriormente mencionada. Las dimensiones de esta cámara son las siguientes:

- Ht = 12,3 m

- Hcy = 1,1 m

- Hco = 9,1 m

- HL = 0,5 m

- Dt = 10 m

- Dl = 2,5 m

- Dr = 1,7 m

- Hr = 1,6 m

- aCy = 110°

- aco = 22,4°

- volumen = 450 m3.

Las temperaturas de salida, las temperaturas de entrada y las humedades relativas de la salida que se utilizaron se indican en la Tabla 1.

Los gránulos AA-1 corresponden al producto PARTECK® M200 (MERCK), descrito en la patente US-6.998.481 B2.

Los gránulos AA-2 corresponden al producto PEARLITOL® 400DC (ROQUETTE FRERES), descrito en la patente US-5.160.680 A.

Los gránulos AA-3 corresponden al producto PEARLITOL® 200SD (ROQUETTE FRERES), descrito en la patente US-5.573.777 A en el ejemplo 1.

Los gránulos AA-4 corresponden al producto MANNOGEM® EZ (SPI PHARMA).

2. Compresión directa

En los ejemplos que siguen se comprimieron los polvos utilizando una fuerza de compresión de 10 kN, de modo que se formaran comprimidos convexos de 10 mm de diámetro con un radio de curvatura de 9 mm y con un peso de 400 mg.

La prensa empleada fue una prensa de desarrollo de un único troquel que simula la compresión en prensa rotatoria industrial (STYLCAM® 200R, MEDEL'PHARM), controlada con ayuda del software ANALIS, utilizando el perfil convencional del dispositivo STYLCAM®. Esta prensa permite de forma ventajosa simular el funcionamiento de las prensas rotatorias industriales. La prensa se regulaba a una velocidad de 10 comprimidos por minuto.

Antes de la etapa de compresión, se mezclaron completamente los polvos con el lubricante. Este mezclado se realizó más precisamente poniendo el polvo y el lubricante en un recipiente estanco y con un volumen comprendido entre 2 y 3 veces el volumen del polvo que se va a ensayar. A continuación se fijó este recipiente en una mezcladora epicicloidal (TURBULA T2C, Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, CH-4005 Basilea), regulada a aproximadamente 49 revoluciones por minuto, y se puso dicha mezcladora en rotación durante 5 minutos.

Ejemplo 1 - Evaluación de las cantidades mínimas de lubricantes requeridas para comprimir distintos excipientes de manitol

En este ejemplo, se determinaron las cantidades mínimas de lubricantes requeridas para comprimir los distintos excipientes de manitol.

El lubricante empleado fue el estearato de magnesio (estearato de magnesio de Barlocher vegetal, WIGA PHARMA GmbH).

Por otro lado, se caracterizaron los polvos desde el punto de vista de su polimorfismo cristalino (relación de forma cristalina a/p), de su diámetro volumétrico medio D4,3, de su densidad aireada y de su superficie específica.

Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1. Para facilitar la lectura, la 1a columna indica si los gránulos están destinados a ilustrar la invención (“ IN-X” ), si se trata de gránulos comparativos (“ CP-X” ) o si se trata de gránulos que ilustran la técnica anterior (“AA-X” ).

1. Determinación de la densidad aireada. Las densidades aireadas de los excipientes que van a someterse a ensayo se midieron según el método recomendado por la OMS (documento QAS/11.450 FINAL, 2012).

2. Determinación de la superficie específica. Las superficies específicas de los excipientes que van a someterse a ensayo se determinaron gracias a un analizador de superficie específica (BECKMAN-COULTER, de tipo SA3100), basado en un ensayo de absorción de nitrógeno sobre la superficie del producto sometido al análisis, siguiendo la técnica descrita en el artículo BET Surface Area by Nitrogen Absorption de S. BRUNAUER y col. (Journal of American Chemical Society, 60, 309, 1938). El análisis de BET se realizó en 3 puntos.

3. Determinación de la relación a/p. La relación de formas cristalinas a/p se determinó mediante espectrometría de infrarrojos con transformada de Fourier, mediante el método de la pastilla de bromuro de potasio.

Se analizaron las muestras mediante la técnica de la pastilla de bromuro de potasio en un espectrómetro (Nexus™ FT-IR, NICOLET), provisto del software OMNIC (Thermo Electron Corporation). La calibración y la cuantificación se realizaron con la ayuda del software TQ-Analyst (Thermo Electron Corporation), a partir de regiones espectrales (3050-2850 cm-1) registradas con un número de barridos de 20 y una resolución de 4 cm-1.

La calibración se realizó por medio de las formas a y p identificadas como tales gracias a la descripción realizada por L. Walter-Levy (Walter-Levy L. (23/12/1968). Cristallochimie. Sur les variétés cristallines du D-mannitol. C.R. Acad. Sc., Paris, t. 267, Serie C, 1779-82), y de 5 mezclas físicas de estas dos formas, cubriendo el intervalo (85, 65, 50, 35 y 15 %). Se trituraron estas mezclas, y las formas puras, en un mortero de ágata antes del análisis. La cuantificación se obtuvo utilizando la calibración anterior.

4. Determinación del diámetro medio. El diámetro medio de los excipientes que van a someterse a ensayo se midió mediante difracción por láser,con un dispositivo LS 13-320 (BECKMAN-COULTER), equipado con su módulo de dispersión en polvo (vía seca), siguiendo el manual técnico y las especificaciones del constructor. Las condiciones operativas de velocidad de tornillo bajo la tolva y de intensidad de vibración del conducto de dispersión se determinaron de modo que la concentración óptica estuviera comprendida entre un 4 % y un 12 %, de forma ideal de un 8 %. El intervalo de medición del granulómetro por difracción era de 0,04 pm a 2000 pm. Los resultados se calcularon en % en volumen y se expresaron en pm. El valor del diámetro medio volumétrico (media aritmética) D4,3 se determinó a partir de la curva de distribución granulométrica.

5. Determinación de la cantidad mínima de lubricante necesaria para la preparación de comprimidos. Para determinar la cantidad mínima de lubricante necesaria para la preparación de comprimidos, se comprimieron composiciones pulverulentas utilizando cantidades crecientes de lubricante mediante compresión directa, tal como se indicó en el punto 2, en la introducción de los ejemplos. Para cada ensayo se prepararon 10 comprimidos. La cantidad mínima de lubricante es aquella para la cual: (i) no aparece ninguna corrosión por desgaste ni ninguna deslaminación, y (ii) la fuerza de eyección medida es inferior a 1000 N.

Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Los gránulos comparativos CP-1 a CP-6 y los gránulos de la técnica anterior AA-1 a AA-4 necesitan cantidades de lubricantes del 0,8 al 2,5 % para la preparación de comprimidos. Estos gránulos presentan en efecto una densidad aireada insuficiente y/o una superficie específica insuficiente y/o una forma cristalina que no es según la invención.

Los resultados obtenidos con los gránulos CP-1 a CP-4 permiten mostrar en particular que la simple retirada de almidón en los procedimientos empleados en la solicitud de patente US-2012/0053249 A1 anteriormente mencionada no permite obtener gránulos que tienen la combinación de características de los gránulos de la invención y, por tanto, responder al problema técnico de la invención.

Los gránulos de la invención IN-1 y IN-2 necesitan cantidades menores de lubricante y, por tanto, permiten la reducción de los contenidos en lubricante en los comprimidos, que presentan entonces, concretamente, un gusto mejorado.

Ejemplo 2 - Características de los gránulos según la invención

En este ejemplo se determinaron otras características de los gránulos IN-1 y IN-2 según la invención. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 2.

1. Determinación de la compresibilidad. Se comprimieron composiciones pulverulentas constituidas por gránulos IN-1 o IN-2 y por estearato de magnesio (estearato de magnesio de Barlocher vegetal, WIGA PHARMA GmbH) mediante compresión directa. Se midió la dureza de los comprimidos con la ayuda de un durómetro (SCHLEUNIGER PHARMATRON 8M). Esta dureza corresponde a la compresibilidad del excipiente.

2. Determinación del caudal. El caudal se determinó según el método recomendado por la farmacopea europea con la referencia “2.9.16. Flowability, 01/2005: 20916; equipo según la figura 2.9.16.-2” .

3. Determinación de la friabilidad. Se sometió un polvo de gránulos según la invención a una acción mecánica en un dispositivo de determinación de la friabilidad (ERWEKA TAR220, ERWEKA, 63150 Heusenstamm) equipado con un tambor de abrasión (elegido de las referencias de piezas ERWEKA: ref 11-3x5-3xxx o ref 11-3x5-x3xx o ref 11-3x5-4xxx o ref 11-3x5-x4xx), que rotaba a una velocidad de rotación uniforme de 25 revoluciones por minuto, en el que se introdujeron 5 esferas de acero idénticas, con un diámetro de 17 mm y un peso de 18,87 g. Se introdujeron 15 g del polvo que tenía una granulometría comprendida entre 100 y 200 pm en la cámara de trituración. Se puso el aparato en rotación durante 15 minutos. Se determinó la ponderación representada por el residuo retenido en un tamiz con una anchura de malla de 100 pm. El valor de friabilidad corresponde al porcentaje de polvo no retenido por el tamiz. La friabilidad es más grande cuanto mayor es el porcentaje de polvo no retenido por dicho tamiz.

4. Determinación de la pérdida de masa por desecación. La pérdida de masa por desecación se determinó según el método recomendado por la farmacopea europea en la referencia “ 2.2.32. Loss on drying, 07/2015: 20232” .

5. Determinación de la riqueza en D-manitol. La riqueza en D-manitol se determinó según el método recomendado por la farmacopea europea en el documento de referencia “ Mannitol, 01/2014: 0559” .

6. Determinación de la densidad compactada. La densidad compactada se midió según el método recomendado por la OMS (documento QAS/11.450 FINAL, 2012).

Tabla 2

Los gránulos según la invención presentan las cualidades requeridas para un excipiente de compresión destinado a una producción industrial de comprimidos. Permiten un llenado correcto de las matrices, es decir, un llenado uniforme y reproducible de una cantidad precisa de polvo, y fluyen correctamente en los equipos utilizados en compresión directa. Son química y físicamente estables. Son suficientemente cohesivos para permitir su transporte o la realización de mezclas. No perjudican la biodisponibilidad de los otros componentes del polvo y permiten la obtención de comprimidos que se disuelven correctamente, en particular en contacto con agua. Permiten el mezclado homogéneo de los componentes de la composición y presentan una buena capacidad de absorción. Permiten la preparación de comprimidos de textura y de gusto aceptables, que son necesarios cuando el comprimido sea para ingestión. Generan costes de acondicionamiento y de transporte que respetan las normas del comercio, es decir, que hay una buena relación entre la masa de polvo transportada y el volumen necesario para acondicionar esta masa.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

   i . Gránulos no esféricos de manitol microcristalino, caracterizados:

   -por que dicho manitol está presente a la vez en forma cristalina a y en forma cristalina p, estando la relación a/p comprendida entre 10/90 y 90/10; y,

   -por que están esencialmente exentos de almidón granular; y,

   -por que presentan un diámetro volumétrico medio D4,3 de 60 a 250 pm; y

   -por que presentan una densidad aireada de al menos 465 g/l; y,

   -por que presentan una superficie específica superior a 0,75 m2/g.
2. 2. Gránulos según la reivindicación 1, caracterizados por que la relación a/p de dicho manitol es de 15/85 a 85/15.
3. 3. Gránulos según una u otra de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados por que presentan un diámetro volumétrico medio D4,3 superior a 80 pm.
4. 4. Gránulos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados por que presentan una densidad aireada de al menos 470 g/l.
5. 5. Gránulos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados por que presentan una superficie específica superior a 0,80 m2/g.
6. 6. Gránulos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados por que presentan una compresibilidad comprendida entre 50 y 500 N.
7. 7. Gránulos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados por que presentan un caudal de 3 a 15 segundos.
8. 8. Procedimiento de preparación de gránulos de manitol tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que consiste en:

   -una etapa (a) de preparación de una solución de manitol;

   -una etapa (b) de secado mediante atomización la solución de manitol obtenida en la etapa (a) en una torre (1) de atomización multiefecto, que comprende la recirculación de los productos finos, caracterizada:

   opor que la humedad relativa en la salida de la torre se elige en un intervalo que va de 5 a 60 %; y,

   opor que la torre (1) de atomización multiefecto comprende una cámara (2) constituida por una parte (2a) inferior cilíndrica que comprende un lecho (3) fluidificado estático, por una parte (2b) intermedia troncocónica y por una parte (2c) superior cilindrica; siendo el ángulo (aCy) formado por la pared lateral de la parte (2c) superior cilindrica y el techo de la cámara (2) igual a 90°;

   -una etapa (c) de recuperación de los gránulos así obtenidos.
9. 9. Composición pulverulenta que comprende gránulos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
10. 10. Procedimiento de preparación de comprimidos que consiste en la compresión directa de una composición pulverulenta según la reivindicación 9.
11. 11. Comprimido constituido por la composición pulverulenta según la reivindicación 9, o que puede obtenerse, u obtenida, mediante el procedimiento según la reivindicación 10.
12. 12. Comprimido esencialmente exento de almidón granular, constituido por:

    -de 30,0 a 100,0 % de manitol;

    -menos de 0,8 % de lubricante;

    -de 0 a 70,0 % de componentes distintos de manitol y de lubricante;

    expresándose los porcentajes en peso seco y siendo su suma igual al 100 %.
13. 13. Uso de gránulos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como excipiente de compresión directa.