KR101056550B1 - 과립화 결합제로서의 분지 말토덱스트린의 용도 - Google Patents
과립화 결합제로서의 분지 말토덱스트린의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 식품 섬유를 함유하는 활성 물질 과립의 제조 방법에 관한 것으로, 15 내지 35%의 1-6 글루코시드 결합, 20% 미만의 환원당 함량, 5 미만의 다분자성 지수 및 4500 g/mol 이하에 상당하는 수평균 분자량을 갖는 분지 말토덱스트린과 혼합된 상기 활성 물질을 과립화하는 것을 포함하고, 상기 분지 말토덱스트린이 과립화될 혼합물에 대하여 3 내지 13 중량%를 구성하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 식이 섬유를 함유하는 활성 물질의 과립의 제조에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 식이 섬유를 함유하는 활성 물질의 과립을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 활성 물질과 분지 말토덱스트린의 혼합물을 과립화시키는 것을 포함하며, 상기 분지 말토덱스트린의 함량은 과립화될 혼합물에 대하여 3 내지 13 중량%이다. 또한, 본 발명은 이들 분지 말토덱스트린의 활성 물질 과립화 결합제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 용어 "분지 말토덱스트린"은 본 출원인의 선행 특허 출원인 유럽 특허 EP 1 006 128에 기재되어 있는 말토덱스트린을 의미한다.
이들 분지 말토덱스트린은 15 내지 35%의 1-6 글루코시드 결합, 20% 미만의 환원당 함량, 5 미만의 다분자성 지수 및 4500 g/mol 이하의 수평균 분자량 (number-average molecular mass) Mn을 갖는다.
또한, 본 발명에 있어서, "활성 물질"은, 예컨대, 전분 또는 전분 유도체 종류 화합물 (예컨대, 산 또는 전분의 효소적 가수 분해에 의하여 생성되는 화합물 또는 상기 전분 가수 분해물의 수소화에 의하여 얻어지는 화합물) 또는 당 화합물 뿐 아니라, 강한 감미료 종류, 효소, 비타민 또는 약학적 활성 성분 화합물과 같이 식이적 또는 약학적 이점을 갖는 화합물로서, 상기 화합물의 단독 또는 이들의 조합 형태이며, 특별한 과립화 능력이 없거나 거의 없는 것을 의미한다.
단백질, 특히 대두 단백질과 같은 물질은, 이들의 과립화를 위하여 통상적으로 이용되는 응고 특성을 자연적으로 나타내기 때문에, 본 발명에서는 이러한 물질을 선택하지 않는다.
보다 구체적으로, 식품 산업에 있어서, 이러한 활성 물질은 프룩토올리고사카라이드, 폴리덱스트로오스, 말토덱스트린 또는 덱스트린 종류의 폴리사카라이드류 또는 올리고사카라이드류 뿐 아니라, 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 락티톨, 말티톨, 에리트리톨 및 이소말트일 수 있다.
이들 활성 물질을 그자체로 사용할 수 있고, 또한, 사카린, 아스파르탐, 아세설팜 K, 시클라메이트, 스테비오사이드, 수크랄로오스, 네오탐 또는 알리탐 종류의 화학 합성에 의하여 제조된 강력 감미제 등의 다른 활성 물질에 대한 충전제로도 사용할 수 있다는 것이 알려져 있다.
제약 분야에 있어서, 이들 충전제를, 예컨대 해열 진통제, 특히, 아스피린 및 그의 유도체, 파라미노페놀 유도체 (예컨대 파라세타몰) 또는 피라졸론 유도체 등과 같은 약학적 활성 성분들과 함께 조합하여 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
기술적 및 경제적 목적을 위하여 활성 물질의 입자 크기를 증가시키는 것이 바람직한 경우가 종종 있기 때문에, 이들 활성 물질의 분말화된 형태 또는 활성 물질의 이러한 혼합물을 충분히 이용하기 위하여 과립화 과정이 자주 사용된다.
신규한 본 제제의 주요한 두 가지 동기는 다음과 같다:
- 첫 번째는, 과립이 보다 나은 외관을 갖고 사용자가 취급하기에 보다 용이하다는 점에서, 본질적으로 상업성이 있고,
- 두 번째는, 과립은, 운반이 보다 용이하고, 유동성이 우수하고, 먼지가 잘 생성되지 않으며, 다른 물질과 혼합시 균질성이 우수하다는 등의 견지에서 볼 때, 보다 용이하게 합리적인 생산 공정에 투입될 수 있기 때문에, 기술적으로 엄격성이 있다는 것이다.
그러나, 활성 성분 또는 활성 성분의 혼합물을 직접 정제화하는 것을 감행할 수 있는 경우는, 특히, 이들이 매우 낮은 투여량에서 효과적인 경우에는, 매우 드물다.
따라서, 최종 정제에 기계적 및 기능적 특성을 부여하기 위하여, 이들 화합물을 아쥬반트 (또한 과립화 결합제라고도 함) 등의 부형제와 함께 제제화하는 것이 필요하다.
과립을 제조하는데 통상적으로 습식 과립화 기술과 건식 과립화 기술의 두 가지 기술이 사용된다.
습식 과립화 기술의 경우, 앞선(upstream) 생산 공정에 때문에 자연적으로 습윤하게 되거나 또는 용매 (물 또는 유기 용매)에 의하여 인공적으로 습윤하게 된 과립화될 생성물은 과립화 시에 반죽 형태를 갖는다.
습식 과립화 공정에 있어서 통상적으로 기계적 방법과 물리적 방법의 두 가지 방법이 사용된다.
기계적 방법에는 이 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는 분쇄법, 회전 과립화법 또는 압출법 등이 있다.
그러나, 생성물을 그 자체로 또는 개시재 상에서 과립화시킴으로써 보다 자연적인 (그래서 덜 공격적인) 생성물 과립화 기술을 사용하는 물리적 과립화법이 바람직하다.
과립화 발생기는 본질적으로, 통상적으로 물, 과립화될 생성물 용액, 알코올 또는 글레이즈 등으로 구성된 과립화 결합제와 결합된, 원심력, 구심력 또는 만유인력을 이용한다.
따라서, 과립화될 생성물은, 예컨대, 파동 기류에 의하여 탱크 내의 가장자리를 움직이거나, 구형의 원반 상에서 움직이거나 또는 회전 날개에 의하여 움직인다 (생성물 및 얻어지는 효과에 따라 달라짐).
액체 형태의 과립화 결합제를 계속적으로 분무하여 응집화를 강화시킨다.
따라서, 이러한 방법은 과립화될 생성물과 과립화 결합제를 직접적으로 접촉시킴으로써 균질한 혼합물을 제조하는 것을 가능하게 한다. 그리고 나면, 두 성분의 긴밀한 혼합이 촉진된다.
이어서, 수평 회전날을 사용하여 거대한 응집체 덩어리를 분쇄할 수 있다.
그러나, 이 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자들이 가장 선호하는 방법 중 하나인 이러한 방법에 있어서, 상기 과립화 결합제는 일단 용해되면 다음과 같은 적절한 점도를 가질 것이 요구된다:
- 주입 노즐의 출구에서의 막힘 문제를 방지하고, 미세한 소적(droplet)의 형성을 촉진하고, 이들의 과립화 탱크에서의 규칙적인 분포를 제공하기 위하여, 과립화 결합제를 함유하는 용액이 용이하게 펌핑될 수 있도록 하기에 충분히 낮은 점도.
- 화합물이 과립화 결합제로서의 역할을 할 수 있도록 하기에 충분히 높은 점도.
건식 과립화 기술은 과립화될 분말의 "압축(compacting)"이라 불리는 공정으로 구성되어, 이러한 과정을 간단한 터빈 또는 압축기 또는 진공 하의 반응기에서 수행할 수 있게 한다.
접촉하는 입자가 표면적으로 융합하도록 하여, 응집에 의한 과립화를 일으키는 "소결(sintering)" 형 방법을 사용할 수 있다.
또한, 상이한 크기의 별개의 입자를, 일반적으로 1 내지 10의 비율로, 작은 입자가 큰 입자의 표면에 불연속적으로 파묻히거나, 전체 구를 둘러싸는 연속적인 필름을 구성하는 방식으로, 단지 기계적으로만 결합시키는 것을 포함하는, "혼성화에 의한 응집"이라 불리는 기술을 사용할 수도 있다.
이러한 기술은, 우수한 과립 응집을 제공하는 것을 가능하게 하는 기계화학적 반응을 촉진함과 동시에 최소한의 열만을 발생시키기 때문에, 열감응 활성 성분의 과립을 제조하여야 하는 경우에 바람직하다.
과립화 결합제는, 그의 처음 입자 크기에 따라서, 통상적으로 보다 미세한 입자 크기를 갖는 활성 물질을 부착하는 것을 가능하게 하는 이러한 큰 입자의 역할을 수행할 수 있다.
그러면, 과립화될 물질 입자와 과립화 결합제 간의 직접적인 결합이 촉진된다.
건식 과립화 기술의 약점은 후속하는 사이징 단계가 상당히 많은 미세 입자를 생성시킨다는 것이다.
습식 과립화 기술은 미세 입자의 생성이 없거나, 생성된다고 하여도 매우 적은 비율로 발생시킨다는 이점을 갖는다.
그러나, 상기 두 접근 수단 중 어느 것을 사용하느냐 하는 선택은 과립화될 활성 물질의 본질에 따라 결정되며, 특히 과립화 과정 중의 활성 물질의 거동에 따라 결정된다.
이어서, 상기 활성 물질을 과립화하기 위한 과립화 접근 수단 및 과립화 결합제의 한정에 의하여 얻어지는 과립의 물리적 및 기계적 특성, 즉, 평균 지름, 밀도, 유동 능력, 잔존 수분 함량 및 파쇄성(friability)을 적절하게 조절하는 것이 가능하다.
초기 연구는 몇 가지 활성 물질 자체가 갖는 과립화 결합제 특성에 관심이 있었기 때문에, 과립화될 상기 활성 물질의 특성을 변화시키는 외부 과립화 결합제 (상기한 글레이즈 또는 알코올 등)의 첨가를 필요로 하지 않았다.
활성 물질의 과립화는 이와 동일한 활성 물질의 희석 용액을 과립화 결합제로서 사용하여 수행할 수 있다.
예컨대, Velasco 등은 "Drug Development and Industrial Pharmacy, 21 (10), 1235-1243"에서 직접적인 정제화 벡터로서 사용할 수 있는 말토덱스트린 분 말의 유동성에 대하여 기재하였다.
이들에 의하면, 개시 분말의 유동 파라미터는 실제로 그의 제제화에 있어서 결정적으로 중요하다.
따라서, 몇 가지 말토덱스트린은, 그들이 충분한 유동성을 갖는 한, 약학적 중요성을 갖는 활성 성분 등과 같은 다른 화합물의 과립화에 유리하게 사용될 수 있다.
Velasco 등은 벌크 밀도, 압축률, 휴지시의 동적 각도 및, 특히, Grain Processing Corp.사로부터 입수한 4 가지의 말토덱스트린 분말의 유동 능력 파라미터를 측정하였다.
Velasco 등은 특히 이들 말토덱스트린이 고려 중인 말토덱스트린 분말의 "마찰 지수(friction index)" 파라미터에 따라 완전히 상이한 유동 능력을 갖는다는 것을 보여주었다.
몇 가지 말토덱스트린은 매우 만족스러운 반면, Maltrin
과 같은 다른 것들은 유동 능력을 측정하기 위한 장치의 구멍을 통과하지도 못한다.
따라서, 이러한 상기 말토덱스트린의 현저한 거동 이질성은 이들이 과립화에 서 무조건적으로 사용될 수 있도록 하지 못하여, 이들의 과립화 결합제로서의 선별을 단지 부분적으로만 용이하게 한다.
당, 폴리올, 강력 감미제 또는 효소 등과 같은 다른 활성 물질은 과립화에 대한 어떠한 특별한 유동 능력도 갖지 않는다.
예컨대, 자일리톨 또는 만니톨 결정은 직접적 정제화 능력을 보이지 않으며, 아스파르탐과 같은 강력 감미제도 이러한 능력을 보이지 않는다.
띠리서, 이러한 특정 활성 물질의 경우, 이들의 과립으로서의 제제화에 있어서 외부 과립화 결합제가 필수적이다.
미국특허 제5 583 351호는, 개시 감미제의 약점, 즉, 물에서의 낮은 용해성, 먼지 생성 경향 또는 강력한 흡습성(hydroscopicity)을 갖지 않는 분말 형태의 아스파르탐기재의 고밀도 생성물을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
이 방법은 아스파르탐을 그 자체로 과립화하는 것을 수반하지 않고, 아스파르탐을 말토덱스트린, 덱스트린, 아라비아 고무, 폴리올, 폴리덱스트로오스 도는 가용성 전분으로 구성된 결합제를 사용하여 원심 분리, 압출, 구형화(spheronization) 또는 원자화 기술에 의하여 과립화하는 것을 수반한다.
그러나, 이러한 과립화 결합제를 40%까지 도입시키는 것이 필요하다. 과립화 결합제로서 말토덱스트린을 선택하는 경우, 혼합물은 이를 15 내지 25 중량% 함유하여야 한다.
이들 과립화 결합제의 또 다른 약점은 과립화될 활성 물질에 어떠한 영양적 잉여 가치도 제공할 수 없다는 것이다.
따라서, 이들 활성 물질에 식이 섬유를 함유시켜 활성 물질 과립을 제조하는 방법이 제시되었다.
따라서, 몇 몇 가용성 전분 유도체의 식이 섬유 효과가 개발되었다. 이러한 섬유 효과는 상기 전분 유도체에 식이 섬유의 특성과 동일한 특성을 부여하는 글루코실 전이(transglucosylation) 반응 및 가수분해 반응의 조합의 모두의 결과이다 (Englyst and Cummings, American journal of Clinical Nutrition, 1997, 45, pp. 423-431).
따라서, 일본 특허 출원 제2000-37169호에는 낮은 에너지 수치를 갖고, 점도가 매우 높지 않고, 생리적 기능을 갖는 강력 감미 제제 (아스파르탐, 사카린, 수크랄로오스, 네오탐 및 이들의 유도체)가 기재되어 있다.
이들 신규한 저열량 아스파르탐 제제는 소화되지 않는 덱스트린에 의하여 제공되는 식이 섬유를 30 중량% 이상 또는 심지어는 50 중량% 이상 갖는 아스파르탐 함유 과립이다.
일본 특허 출원 제2000-37169호에 기재된 과립화 공정은 소화되지 않는 덱스트린과 강력 감미제의 혼합 수용액을 원자화시키거나, 소화되지 않는 덱스트린의 핵을 형성하고 그 위에 강력 감미제를 분사하는 것을 포함한다.
그러나, 상기 두 가지 공정에 있어서, 소화되지 않는 덱스트린이 고농도로 도입되어야 한다. 심지어는 상기 소화되지 않는 덱스트린을 거의 전체 혼합물에 달하는 비율로 도입시키는 것이 제시된다.
실제로, 이러한 강력 감미제가, 이들의 감미력이 설탕보다 130 내지 8000배 크다고 가정할 때, 낮은 분량에서 효과적인 활성 물질이다.
따라서, 이들 소화되지 않는 덱스트린은 활성 물질의 담체로서 사용되는 것이며, 과립화 결합제로서 사용되는 것이 아니다. 결론적으로, 이들은 매우 적은 양으로 효과적인 활성 물질의 과립화를 위하여 의도된 것일 뿐이다.
미국 특허 제2002-01456487호에는 대두 단백질을 소화되지 않는 탄수화물의 얇은 막으로 코팅한 후, 에시틴으로 과립화 단계를 수행하는 것이 개시되어 있다.
그러나, 이 방법의 목적은 용이하게 분산되는 대두 단백질 과립을 제조하는 것이다.
실제로, 대두 단백질은 이미 우수한 과립화 능력을 갖는다 [응집된 대두 단백질인 토푸 (tofu) 참조].
상기 코팅 방법은 탄수화물이 단백질 응집체내로 침투하는 것을 방지하도록 하는 방식으로 수행된다. 레시틴은 단백질의 분산성을 증진시키기 위하여 통상적으로 사용되는 그것의 계면 활성 특성 때문에 선택된다.
정반대로, 상기 두 가지 성분 중 어느 것도 상기 특허 출원에서 과립화 결합제로서 사용되지 않는다.
상기한 바에 의하면, 필수적으로 과립화 결합제를 대량으로 사용하지 않고, 얻어지는 과립에 추가적인 영양 특성(예컨대, 식이 섬유 효과)를 부여하고, 용액에 기계적 안정성(유동 능력, 파쇄성, 물에서의 신속한 용해성, 압축성)의 견지에서의 활성 물질 과립 제조의 기술적 제약을 해소하는 과립화 결합제를 사용하는 간단한 과립화 방법이 없는 것으로 보인다.
명예스럽게도, 출원인 회사는, 상당한 연구 결과, 이미지화 및 개발에 의하여, 조화시키기 어려웠던 이들 목적을 조화시키는데 성공하여, 식이 섬유를 함유하는 활성 물질 과립의 간단한 제조 방법을 개발하였다.
본 발명에 따른 식이 섬유를 함유하는 활성 물질 과립의 제조 방법은 상기 활성 물질과 분지 말토덱스트린과의 혼합물을 과립화하는 것을 포함하며, 상기 분지 말토덱스트린은 15 내지 35%의 1-6 글루코시드 결합, 20% 미만의 환원당 함량, 5 미만의 다분자성 지수 및 4500 g/mol 이하의 수평균 분자량 Mn을 갖는 것이며, 상기 분지 말토덱스트린의 함량이 과립화될 혼합물에 대하여 3 내지 13 중량%이다.
이들 분지 말토덱스트린은 본래적으로 소화되지 않는 것이어서, 소장에서의 소화가 억제되어 열량 수치가 감소하는 결과를 가져온다. 이들은 소화되지 않는 식이 섬유의 공급원이다.
지표로서, 이들의 불용성 섬유 함량은 일반적으로 고체 기준으로 50% 이상이며, 이러한 수치는 AOAC법 번호 985-29 (1986)에 따라 결정된 것이다.
더욱이, 낮은 중합도를 갖는 상기 분지 말토덱스트린 분자의 낮은 함량은 또한 이들의 온열력(caloricity)을 감소시키는데 기여한다.
이들의 높은 1-6 글리코시드 결합 함량은 구강에 남아있는 미생물에 의한 이들의 감소된 소화의 덕분에 열량 생성 능력이 감소되는 결과를 가져온다.
이러한 높은 수준의 1-6 결합은 또한 매우 특수한 선생물적(orebiotic) 특성을 부여한다: 사실상, 부티로제닉(butyrogenic) 세균, 젖산균 및 프로피온산균과 같은 인간 및 동물의 결장 및 맹장의 세균이 고도로 분지된 화합물을 대사하는 것으로 나타났다.
게다가, 이들 분지 말토덱스트린은 바람직하지 않은 세균에 손상을 주는 유익한 비피도제닉(bifidogenic) 세균의 발달을 촉진시킨다. 이는 인간 건강에 매우 유익한 특성을 발생시킨다.
본 출워인 회사는 상기 분지 말토덱스트린을 활성 물질과의 혼합물에 함유시킴으로써 우수한 기계적 특성과 물리적 특성을 모두 갖는 활성 물질 과립을 제조할 수 있음과, 또한, 기존의 과립화 결합제에서 의도하지 않았던 본 출원의 소화되지 않는 섬유를 공급할 수 있음을 발견하였다.
유럽 특허 출원 제1 006 128호에 기재된 모든 분지 말토덱스트린이 본 발명에 따른 활성 물질 과립의 제조에 적합하다.
바람직한 변형에 있어서, 상기 분지 말토덱스트린은 2 내지 5%의 환원당 함량 및 2000 내지 3000 g/mol의 수평균 분자량을 갖는다.
다른 바람직한 변형에 있어서, 이들 분지 말토덱스트린 모두 또는 일부가 수소화된 것이다.
본 발명에 따른 식이 섬유를 함유하는 활성 물질 과립의 제조 방법을 수행하기 위하여, 3 내지 13%의 분지 말토덱스트린을 과립화될 혼합물에 함유시키는 것을 선택할 수 있다.
따라서, 식이 섬유를 함유하는 과립은 과립화될 활성 물질에 손상을 주는, 상기 섬유를 높은 비율로 함유하는 과립을 의미한다는 것이 이 기술 분야에 확립되어 있기 때문에, 본 출원인 회사는 이들 분지 말토덱스트린을 과립화 결합제에 대하여 통상적인 비율로 사용하는 것을 선택함으로써 첫 번째 기술적 편견을 극복하였다.
따라서, 본 출원인 회사는 분지 말토덱스트린의 과립 결합 능력이 최종 혼합물에 대하여 3 내지 13 중량%의 함량, 바람직하게는 5 중량% 함량에서 관찰된다는 것을 확립하였다.
더욱이, 분말 과립화 기술 분야의 전문가에게 알려진 바와 같이, 과립화 결합제는 용액에서의 우수한 분산 능력 및 사용되는 재료의 기술적 제약에 적합한 점도를 갖는 것이 필수적이다.
따라서, 하기에 예시되는 바와 같이, 시중에서 입수 가능한 가용성 섬유의 상대적 점도 분류는 사용된 분지 말토덱스트린이 그들 카테고리의 가장 점도 높은 용액 중 하나임을 나타내기 때문에, 본 출원인 회사는 과립화 결합제로서의 분지 말토덱스트린의 사용과 관련된 또 하나의 기술적 편견을 극복하였다.
예상하지 못한 놀라운 결과로서, 이러한 점도는, 어떠한 과립화 과정이 선택되더라도, 활성 물질 제제를 전혀 손상시키지 않는 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 방법의 첫 번째 바람직한 구체예에 있어서, 과립화될 활성 물질은 전분 및 전분 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된다.
첫 번째 변형에 있어서, 상기 전분 유도체는 덱스트린, 소화되지 않는 덱스트린, 말토덱스트린 및 분지 덱스트린으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다.
실제로, 본 출원인 회사는, 예상치 못한 놀라운 결과로서, 과립화 결합제로 사용된 분지 말토덱스트린이 과립화 결합제로서 통상적으로 선택되는 것 자체인 충전제로 이루어진 과립의 결합력을 유리하게 강화시킨다는 것을 알아내었다.
이들 특정 충전제의 과립화 결합제로서 작용하는 우수한 능력의 예시로서, 본 출원인 회사는, 하기에 예시되는 바와 같이, 분지 말토덱스트린 자체의 분말의 유동학적 거동을 안정화시키는 것을 성공하였다.
두 번째 변형에 있어서, 전분 유도체는 수소화된 전분의 가수 분해물 또는 수소화된 전분의 가수 분해물의 전환 생성물, 보다 구체적으로, 폴리올, 더욱 구체적으로, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨 및 말티톨로 이루어진 군 중에서 선택된 폴리올이다.
분기 말토덱스트린이 폴리올에 대한 과립화 결합제로서 작용하는 능력의 예시로서, 하기에 예시되는 바와 같이, 과립화가 특히 어려운 두 개의 폴리올, 즉, 자일리톨 및 만니톨을 선택하여 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 방법의 두 번째 바람직한 구체예에 있어서, 과립화될 활성 물질은 당, 강력 감미제, 효소, 바타민 및 약학적 활성 성분으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 출원인 회사는 우선적으로 습식 과립화 기술을 사용하여 활성 물질을 과립화하는 것을 선택하였다.
따라서, 본 발명에 있어서, 첫 번째 바람직한 과립화 방법은,
- 분말화된 활성 물질과 역시 분말화된 분지 말토덱스트린과의 혼합물을 제조하는 단계로서, 상기 분지 말토덱스트린 함량은 상기 혼합물의 총 고체 함량에 대한 건조 중량을 기준으로 3 내지 13%, 바람직하게는 약 5%인 단계,
- 상기와 같이 제조된 혼합물 중량에 대하여 5 내지 20%의 비율, 바람직하게는 10%의 비율로 물을 도입시켜 습윤 분말의 균질 혼합물을 얻는 단계,
- 사이징 스크린이 장착된 혼합기-제립기에서 상기에서 얻어진 습윤 분말의 균질 혼합물을 기계적으로 교반시키는 단계,
- 상기 스크린 통과한 과립을 회수하고 건조시키는 단계를 포함한다.
따라서, 상기 첫 번째 과립화 방법의 첫 번째 단계는 과립화될 활성 물질을 건조 중량 기준으로 3 내지 13%, 바람직하게는 약 5%의 분지 말토덱스트린과 함께 혼합하는 것을 포함한다.
이러한 공정은 이 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 모든 방법에 의하여 수행할 수 있다. 켄우드(Kenwood) 형의 플라네터리 혼합기 (planetary mixer)에서 혼합물의 두 성분을 혼합시키는 것을 선택할 수 있다.
두 번째 단계는 습윤 분말의 균질 혼합물을 제조하는 것을 포함한다. 이 공정은 물을 혼합물 중량에 대하여 5 내지 20% 비율, 바람직하게는 10% 비율로 도입시킴으로써 수행한다.
세 번째 단계는 사이징 스크린이 장착된 혼합기-제립기에서 상기 습윤 분말의 균질 혼합물을 과립화하는 것을 포함한다. 상기 단계를 Erweka FGS형 습식 제립기에서 수행하는 것을 선택할 수 있다.
상기 방법의 마지막 단계에 있어서, 얻어진 과립은 그 후에 건조되고, 그리고 나서 상기 사이징 스크린 상에서 사이징된다.
두 번째 바람직한 본 발명에 따른 과립화 방법은,
- 10 내지 50%의 고체 함량, 바람직하게는 약 25%의 고체 함량의 분지 말토덱스트린 용액을 제조하는 단계,
- 상기에서 얻어진 분지 말토덱스트린 용액을, 건조기-제립기에서, 분지 말토덱스트린 함량이 혼합물의 총 고체 함량에 대하여 건조 중량을 기준으로 3 내지 13%, 바람직하게는 약 5%가 되도록 하여, 활성 물질 분말 상에 분사하는 단계,
- 상기에서 얻어진 과립을 회수하고 건조하는 단계를 포함한다.
따라서, 상기 두 번째 과립화 방법의 첫 번째 단계는 우선 고체 함량이 10 내지 50%, 바람직하게는 고체 함량이 25%인 분지 말토덱스트린 용액을 제조하는 것을 포함한다.
표준 말토덱스트린 동등물보다 큰 분지 말토덱스트린의 신속하게 용해되는 자연적 특성은 상기의 고체 함량에서의 이들의 가용성을 증진시킨다.
두 번째 단계는 얻어진 분지 말토덱스트린 용액을 상기 분지 말토덱스트린 함량이 혼합물의 총 고체 함량의 3 내지 13%, 바람직하게는 5%가 되도록하여 활성 물질 분말 상에 분사하는 것을 포함한다. 이 공정은 주입 노즐이 장착된, Aeromatic사로부터 입수한 Strea-1형 유동화 에어베드를 갖는 건조기-제립기에서 수행하는 것이 유리하다.
얻어진 말토덱스트린 용액의 상대적인 동적 점도에도 불구하고, 다음과 같은 불리한 문제점도 전혀 발견되지 않았다:
- 상기 과립화 결합제 용액의 펌핑 문제,
- 액체를 제립기-혼합기 내를 움직이는 활성 물질 입자 덩어리로 주입하기 위한 노즐의 출구에서의 분사 문제,
- 생성되는 혼합물의 불균질화 문제,
- 분사되는 과립화 결합제 방울의 불균일한 분포의 문제.
본 방법의 세 번째 단계는, 최종적으로, 상기 얻어진 과립을 이 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 모든 수단에 의하여 회수하고 건조시키는 것을 포함한다.
15 내지 35%의 1-6 글루코시드 결합, 20% 미만의 환원당 함량, 5 미만의 다분자성 지수 및 4500 g/mol 이하의 수평균 분자량 Mn을 갖는 분지 말토덱스트린의 다양한 활성 물질을 용이하게 과립화시키는 이러한 능력은 활성 물질 과립의 제조를 위한 과립화 결합제로서의 이들의 용도를 매우 자연스럽게 이끌어낸다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기에 주어진 실시예에서 명확하게 보여질 것이며, 상기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐이며, 본 발명이 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
과립화 결합제로서 활성 물질 과립에 영양 성분을 제공할 수 있는 시중에서 구입 가능한 가용성 섬유 용액의 상대적 점도를 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
다양한 이들 생성물의 점도를 콘플레이트형 기하학적 구조가 장착된 아레스 스트레인 제어 회전식 점도계 (Ares strain-controlled rotary rheometer, Rheometric Sciemtific)를 사용하여 측정하였다. 전단 응력 구배 (shear gradient)를 생성물에 적용하고, 전단 응력에 필요한 제약 (회전 우력)을 측정하였다. 점도 측정은 상기 제약과 전단 응력 구배 간의 비율에 의한 Pa.s로 표현하였다. 측정 시스템은 자동 온도 조절되는 것이었고, 온도는 ±0.1℃를 유지하였다.
각각의 시판하는 섬유를 25%의 고체 함량으로 함유하는 용액을 제조하고, 상기 용액의 점도를 20℃에서 측정하였다.
다음의 표 I은 상업적으로 구입 가능한 폴리덱스트로오스, 소화되지 않는 덱스트린, 프룩토-올리고사카라이드 및 갈락토-올리고사카라이드에 대한 본 발명에 있어서 과립화 결합제로 선택된 분지 말토덱스트린의 상대 점도를 보여준다.
점도 지수는 본 발명에 사용된 환원당 함량이 2 내지 5%이고 수평균 분자량이 2000 내지 3000 g/mol인 분지 말토덱스트린의 경우를 1로 하였다.
| 시판되는 가용성 섬유의 상대적 점도 등급 | |||
| 가용성 섬유 제품명 | 생산자 | 분자형 | 점도 지수 |
| Litesse II | Cultor | 폴리덱스트로오스 | 0.6 |
| Pine fiber | Matsutani | 소화되지 않는 덱스트린 | 0.4 |
| Litesse I | Cultor | 폴리덱스트로오스 | 0.3 |
| Litesse III | Cultor | 폴리덱스트로오스 | 0.2 |
| Actilight 950 P | Beghin Meiji | 프룩토-올리고사카라이드 | 0.2 |
| Cup Oligo P | Nisshin Seito | 갈락토-올리고사카라이드 | 0.2 |
| Raftilose P95 | Orafti | 프룩토-올리고사카라이드 | 0.2 |
본 실시예에 사용된 분지 말토덱스트린은 그 카테고리 중 가장 높은 점도 지수를 갖는 것임이 분명하게 나타났고, 이는 본래 이들이 과립화 결합제로서 사용되어질 것이 의도되지 않은 것임을 의미하는 것이다.
실시예 2
과립화 결합제로서 작용할 수 있는 분지 말토덱스트린의 능력을 예시하기 위하여, 실시예 1에 기재된 상기 분지 말토덱스트린을 그 자체로 과립화하였다.
과립화 결합제로 작용하는 이러한 분지 말토덱스트린의 능력은 이들의 물리적 및 기계적 성질을 향상시키거나, 심지어는 특히 먼지 생성과 관련한 당초의 분지 말토덱스트린 분말의 결함을 제거한다.
25% 고체 함량(분지 말토덱스트린 25g과 물 75g)을 갖는 분지 말토덱스트린 용액을 제조하였다.
평균 입자 크기가 77㎛인 분지 말토덱스트린 분말 475g을 주입 노즐이 장착된 Aeromatic Strea-1 유동화 에어베드 건조기-제립기 볼에 넣었다.
볼 기저에서 파동하는 공기에 의하여, 분말을 60 ℃ 온도에서 현탁시켰다. 그리고 나서, 분지 말토덱스트린 용액을 4 ml/min 유속 및 1 bar 압력으로 분사하였다.
25 내지 30 분의 시간 경과 후에 과립을 수집하고, 60 ℃에서 30 분 동안 제립기에서 건조시켰다. 그리고 나서, 상기 과립을 1250 ㎛ 메시 크기를 갖는 체 상에서 사이징하였다.
그리고 나서, 얻어진 과립의 입자 크기, 유동 능력, 통기 밀도 및 압축률을 측정하였다. 또한, 과립의 응집력을 측정하기 위하여 먼지 테스트를 수행하였다.
과립 크기는 Coulter
LS 레이저 입자 정립기 상에서 측정하고, 얻어진 입자 크기(㎛)의 산술 평균으로 나타내었다.
과립의 유동을 유럽 약전 3판의 제약 기술적 방법 2.9.16에 따른 "깔때기(funnel)" 시험에 의하여 측정하였으며, 이 방법에서 그 치수가 정확하게 주어진 깔대기에 침착되는 과립 100g의 유속을 초 단위로 측정하였다.
통기 밀도는, 이 부분에 있어서, 2 ml 마다 눈금이 새겨진 250 ml 실린더를 사용하는 눈금 실린더 시험에 의하여 측정하였다. 0.5%의 정확도로 칭량된 100 g의 과립을 탭핑(tapping) 없이 건조 실린더 내로 도입시켰다. 그리고 나서, 1 ml 내에서 측정된 탭핑되지 않은 겉보기 부피 Vo를 읽었다.
본 실시예에서의 통기 밀도는 과립의 중량 (여기서는 100 g)의 실린더를 사용하여 측정된 부피 (Vo)에 대한 비율에 해당한다.
압축률의 측정은 Schleuniger 2E 듀로미터 상에서 측정된 정제의 압축에 대한 저항에 해당하는 힘을 뉴턴 단위로 측정하여 수행하였다.
이들 정제는 지름이 13 mm인 오목 펀치가 장착된 Frogerais/Sviac 교차 프레스 상에서 본 발명에 따른 과립 99.5%와 마그네슘 스테아레이트 0.5%과의 혼합물로부터 제조된 것으로, 볼록한 표면을 갖는 원통형이고, 지름은 13 mm이고, 두께는 6 mm이며, 0.771 g에 상응하는 중량, 즉, 0.571 ㎤의 부피와 1.35 g/㎤의 겉보기 밀도를 갖는 것이었다.
마지막으로, 먼지 테스트는 과립이 보정된 (calibrated) 공기 흐름내로 미세 입자를 방출하는 능력을 측정하여 수행하였다. 상기 측정을 위하여, 타입 II 형태로 조립된 Heubach-Dustmeter 장치를 사용하였다. 과립 100g을 상기 장치 내로 도입시키고, 20 ℃의 온도에서 8 l/min의 유속으로 5 분간 공기 흐름에 노출시켰다.
상기 공기 흐름에 의하여 표류하는 미세 입자를 여과지 상에서 수집한 후 중량을 측정하였다. 상기 먼지 테스트는 상기 여과지 상에 축적된 이세 입자의 무게를 측정하여 수행하였다.
다음의 표 II는 본 발명에 따른 분지 말토덱스트린 과립 (과립 A)에서 얻어진 결과를 분지 말토덱스트린의 출발 분말과 비교하여 나타낸 것이다. 대조군으로서, 과립화 결합제로서 분지 말토덱스트린 대신에 습식 과립화 부형제로서 상표명 Lycatab
DSH로 본 출원인 회사에서 시판되는 특정 말토덱스트린을 사용하여 얻어진 과립 (과립 B)에 대하여 과립 A과 정확히 동일한 방식으로 공정을 수행하여 얻어진 분석 결과를 나타내었다.
| 얻어진 과립의 분석 결과 | |||
| 출발 분지 말토덱스트린 | 과립 A | 과립 B | |
| 입자 크기 (㎛) | 77 | 160 | 136.5 |
| 분말 유동 (s) | 8 | 9 | 10 |
| 겉보기 밀도 (g/ml) | 0.375 | 0.393 | 0.387 |
| 압축률 (N) | 250 | 190 | 195 |
| 먼지 테스트 (g) | 0.0925 | 0.0221 | 0.0325 |
분지 말토덱스트린 자체의 과립화에 의해, 출발 분지 말토덱스트린 분말의 취급에 의하여 발생하는 먼지를 현저하게 줄일 수 있음과 동시에, 얻어진 과립의 유동 능력, 밀도 및 압축률이 Lycatab
DSH를 사용하여 얻어진 수치와 동등하게 나타나는 것으로 미루어 볼 때, 효과적인 과립화 결합제에서 기대될 수 있는 것과 일치하는 유동 능력, 밀도 및 압축률을 갖는 과립을 얻는 것이 가능하게 되었다.
실시예 3
상표명 Xylisorb
300 (평균 입자 크기 175.8 ㎛)로 본 출원인 회사에서 시판되는 결정성 자일리톨을 실시예 1의 분지 말토덱스트린을 사용하여 실시예 2와 동일한 조건하에서 과립화시켰다.
다음의 표 III에 과립화 결합제로서 분지 말토덱스트린을 사용하여 제조된 자일리톨 과립 (과립 C)에 대하여 수행된 분석 결과를 출발 자일리톨 분말과 비교하여 나타내었다.
대조군으로서, 습식 과립화 결합제로서 분지 말토덱스트린 대신에 Lycatab
DSH를 사용하여 얻어진 과립 (과립 D)에 대하여 수행된 분석 결과를 나타내었다.
| 얻어진 과립의 분석 결과 | |||
출발 Xylisorb |
과립 C | 과립 D | |
| 입자 크기 (㎛) | 175.8 | 229 | 256 |
| 분말 유동 (s) | 무한대 | 11 | 13 |
| 겉보기 밀도 (g/ml) | 0.583 | 0.578 | 0.521 |
| 압축률 (N) | ND* | 130 | 120 |
| 먼지 테스트 (g) | 0 | 0.0014 | 0.0024 |
ND*: 검출 불가능함
Lycatab
DSH를 사용하여 수행된 과립화와 같이, 과립화 결합제로서 분지 말토덱스트린을 사용하는 자일리톨의 과립화에 의하여 자일리톨이 전혀 가지지 않았던 유동 특성을 자일리톨에 부여하는 것이 가능하였다.
그러나, 식이 섬유의 추가적인 공급에 더하여, 과립화 결합제로서 사용된 분지 말토덱스트린은, 통상적인 과립화 결합제로서 사용되는 Lycatab
DSH와 비교하여, 자일리톨 과립의 유동을 개선시키고, 먼지 형성을 약간 더 제한하였다.
실시예 4
결정성 만니톨을 실시예 1의 분지 말토덱스트린을 사용하여 과립화하였다.
상표명 Mannitol P60 (평균 입자 크기 60 ㎛)으로 본 출원인 회사에서 시판되는 결정성 만니톨 950g을 분지 말토덱스트린 분말 50g과 함께 Kenwood형 플라네터리 혼합기에서 최고 속도로 5 분간 혼합하였다.
상기와 같이 얻어진 혼합물 100 중량부 당 물 10 중량부의 비율로 물을 첨가하고 10 분간 혼합을 지속하였다.
그리고 나서, 10000 ㎛ 스크린이 장착된 Erweka FGS 습식 제립기 상에서 제조자 설명서에 따라서 과립화를 수행하였다.
그리고 나서, 얻어진 과립을 Aeromatic Strea-1 실험실 유동화 에어베드 건조기를 사용하여 60 ℃ 온도에서 30분간 건조시켰다. 그리고 나서, 과립을 상기 1000 ㎛ 사이징 스크린 상에서 사이징하였다 (과립 E).
대조군으로서, Mannitol P60을 동일한 공정 조건 하에서 과립화 부형제로서 5%의 Lycatab
DSH를 사용하여 과립화하였다 (과립 F).
실시예 2 및 3과 동일한 조건하에서 수행된, 분말 밀도, 유동 시간 및 압축률에 관한, 이들 두 과립화 결합제를 사용하여 얻어진 과립의 비교 측정 결과를 다음의 표 IV에 나타내었다.
본 실시예에서 입자 크기는 Feitsch Analysette 3 실험실 전자기 체 장치 상에서 수행하여 측정하였으며, 입자 지름 (총 입자의 50%의 크기)의 평균으로 나타내었다.
| 얻어진 과립의 분석 결과 | |||
| 출발 Mannitol P60 | 과립 E | 과립 F | |
| 입자 크기 (㎛) | 60 | 860 | 860 |
| 분말 유동 (s) | 무한대 | 13 | 13 |
| 겉보기 밀도 (g/ml) | 0.588 | 0.540 | 0.550 |
| 압축률 (N) | ND* | 80 | 80 |
고립화 결합제로서 분지 말토덱스트린을 사용하는 결정성 만니톨의 결정화에 의하여, 얻어진 과립의 유동 능력, 밀도 및 압축률이 Lycatab
DSH를 사용하여 얻어진 수치와 동등하게 나타나서, 효과적인 과립화 결합제에서 기대될 수 있는 것과 일치하는 유동 능력, 밀도 및 압축률을 갖는 과립을 얻는 것이 가능하게 되었다. 따라서, 결합제로서의 특성에 더하여, 분지 말토덱스트린의 식이 섬유로서의 고유 특성이 완전하게 이용될 수 있다.
Claims (9)
- 식이 섬유를 함유하는 활성 물질 과립의 제조 방법으로서, 상기 방법은 상기 활성 물질과, 15 내지 35%의 1-6 글루코시드 결합, 20% 미만의 환원당 함량, 5 미만의 다분자성 지수 및 4500 g/mol 이하의 수평균 분자량 Mn을 갖는 분지 말토덱스트린의 혼합물을 과립화하는 것을 포함하고, 상기 분지 말토덱스트린 함량은 과립화될 혼합물에 대하여 3 내지 13 중량%인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 활성 물질이 전분 및 전분 유도체로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 전분 유도체가 덱스트린, 난소화성 덱스트린, 말토덱스트린 및 분지 말토덱스트린으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 전분 유도체가 수소화된 전분 가수 분해물 또는 수소화된 전분 가수 분해물의 전환 생성물, 또는 소르비톨, 만니톨, 자일리톨 및 말티톨로 이루어진 군 중에서 선택된 폴리올인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 활성 물질이 당, 강력 감미제, 효소, 비타민 및 약학적 활성 성분으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,분말화된 활성 물질과 분말화된 분지 말토덱스트린의 혼합물을 제조하되, 상기 분지 말토덱스트린의 함량이 혼합물의 총 고체 함량에 대하여 건조 중량을 기준으로 3 내지 13%가 되도록 하는 단계,상기에서 얻어진 혼합물에 대하여 5 내지 20 중량%의 비율로 물을 도입시켜, 습윤 분말의 균질 혼합물을 얻는 단계,상기에서 얻어진 습윤 분말의 균질 혼합물을 사이징 스크린이 장착된 혼합기-제립기에서 기계적으로 교반시키는 단계, 및상기 스크린을 통과한 과립을 회수하고 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,고체 함량이 10 내지 50%인 분지 말토덱스트린 용액을 제조하는 단계,건조기-과립기에서, 상기에서 얻어진 분지 말토덱스트린 용액을 활성 물질 분말 상에 분무하는 단계로서, 상기 분지 말토덱스트린 함량이 혼합물의 총 고체 함량에 대하여 건조 중량을 기준으로 3 내지 13%가 되도록 하는 단계, 및상기에서 얻어진 과립을 회수하고 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 15 내지 35%의 1-6 글루코시드 결합, 20% 미만의 환원당 함량, 5 미만의 다분자성 지수 및 4500 g/mol 이하의 수평균 분자량 Mn을 갖는 말토덱스트린을 활성 물질에 대한 과립화 결합제로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 15 내지 35%의 1-6 글루코시드 결합, 20% 미만의 환원당 함량, 5 미만의 다분자성 지수 및 4500 g/mol 이하의 수평균 분자량 Mn을 갖는 말토덱스트린을 포함하는 것을 특징으로 하는, 활성 물질에 대한 과립화 결합제.
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