DE60310982T2

DE60310982T2 - Verwendung von verzweigtem maltodextrin als granulierbindemittel

Info

Publication number: DE60310982T2
Application number: DE60310982T
Authority: DE
Inventors: Michel Serpelloni
Original assignee: Roquette Freres SA
Current assignee: Roquette Freres SA
Priority date: 2002-11-06
Filing date: 2003-10-24
Publication date: 2007-10-11
Anticipated expiration: 2023-10-25
Also published as: EP1558094B1; ATE349906T1; US7943171B2; WO2004043166A1; FR2846520B1; FR2846520A1; KR101056550B1; JP4790269B2; JP2006505609A; AU2003285450A1; CN100496284C; CN1735349A; ES2279192T3; PT1558094E; US20060112956A1; DK1558094T3; DE60310982D1; KR20050072136A; EP1558094A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Wirkstoffkörnern, umschließend Ballaststoffe.
Genauer gesagt betrifft die Erfindung ein Herstellungsverfahren für Wirkstoffkörner, die Ballaststoffe einschließen, bestehend aus dem Ganulieren einer Mischung der Wirkstoffe mit verzweigten Maltodextrinen, wobei die verzweigten Maltodextrine zwischen 3 und 13 Gew.-% der zu granulierenden Mischung repräsentieren. Sie betrifft außerdem die Verwendung der verzweigten Maltodextrine als Granulierungsbindemittel der Wirkstoffe.
Unter "verzweigten Maltodextrinen" versteht man im Sinn der vorliegenden Erfindung die in der Patentanmeldung EP 1,006,128 beschriebenen Maltodextrine, wobei die gegenwärtig anmeldende Gesellschaft die Inhaberin ist.
Diese verzweigten Maltodextrine präsentieren zwischen 15 und 35% glucosidische 1–6-Bindungen, einen Gehalt an reduzierenden Zuckern unter 20%, einen Polymolekularitätsindex unter 5 und ein mittleres zahlengemitteltes Molekulargewicht Mn von höchstens gleich 4500 g/mol.
Im Sinn der Erfindung versteht man auch unter "Wirkstoffen" Verbindungen, die Nährwerte präsentieren und/oder pharmazeutisch wirksam sind, wie beispielsweise Verbindungen vom Stärketyp, Stärkederivate (wie zum Beispiel Produkte einer sauren oder enzymatischen Hydrolyse der Stärke oder Hydrierungsprodukte der Hydrolysate von Stärke), Zucker, jedoch auch Verbindungen aus der Gruppe der Süßstoffe, Enzyme, Vitamine oder pharmazeutischen Wirkstoffe, allein oder in Kombination, die für eine Granulierung wenig oder gar keine Neigung aufweisen.
Substanzen wie Proteine, insbesondere Sojaproteine sind hier nicht umfaßt, da sie bereits in natürlicher Weise Koagulationseigenschaften zeigen, die klassischerweise für ihre Granulierung ausgenutzt werden.
Auf dem Gebiet der Nährstoffe können diese Wirkstoffe insbesondere Polysaccharide oder Oligosaccharide vom Dextrin-, Maltodextrin-, Polydextrose- oder Fructo-Oligosaccharidtyp sein, können jedoch auch Polyole sein, wie beispielsweise Sorbit, Xylit, Mannit, Lactitol, Maltitol, Erythritol oder Isomalt.
Es ist bekannt, diese Wirkstoffe als solche zu verwenden jedoch auch als Ladungsmittel für andere Wirkstoffe wie Süßstoffe, hergestellt durch chemische Synthese, vom Typ Saccharin, Aspartam, Acesulfam K, Cyclamat, Steviosid, Sucralose, Neotam oder Alitam.
Auf dem pharmazeutischen Gebiet kann es wünschenswert sein, diese Mittel zur Ladung in Assoziation mit beispielsweise pharmazeutischen Wirkstoffen, die beispielsweise gegen Fieber wirkende Analgetika zu verwenden, wie Aspirin und seine Derivate, Derivate von para-Aminophenol (wie beispielsweise Paracetamol) oder Derivate von Pyrazolon.
Die Granulierungsschritte werden häufig durchgeführt um die Pulverform der Wirkstoffe oder der Mischungen der Wirkstoffe auszuwerten, da es häufig aus technischen und ökonomischen Gründen wünschenswert ist ihre Granulometrie zu erhöhen.
Zwei Hauptgründe werden für diese neue Formulierung angegeben:

– der erste ist im wesentlichen kommerziell, da ein Korn eine bessere Präsentation ist oder einfacher für den Verwender zu manipulieren ist,
– der zweite Grund ist strikt technisch, weil ein Korn einfacher in einen rationalen Verarbeitungsprozeß eintritt, insbesondere im Hinblick auf die Einfachheit der Beförderung, einen besseren Abfluß, die Abwesenheit einer Bildung von Staub, eine bessere Homogeneität in Mischung mit anderen Substanzen...

Währenddessen ist es extrem selten, daß man es wagen kann einen Wirkstoff oder eine Mischung von Wirkstoffen direkt zu komprimieren, insbesondere wenn solche in sehr geringen Dosen wirken.
Es ist daher notwendig, diese Verbindungen mit Adjuvantien (die ebenfalls als Granulierungsbindemittel bezeichnet werden) zu formulieren und sich auf diese zur Bildung des Exzipiens zu beziehen, um der endgültigen Tablette eine bestimmte Anzahl von Qualitäten sowohl auf mechanischem als auch funktionellem Gebiet zu verleihen.
Zwei Techniken werden üblicherweise zum Erhalt eines Korns durchgeführt: Die Granulierungstechnik auf dem feuchten Weg und die Granulierungstechnik auf dem trockenen Weg.
Im Fall der Granulierungstechnik auf dem feuchten Weg präsentiert sich das zu granulierende Produkt, sei es natürlicherweise feucht aufgrund seines vorgelagerten Herstellungsprozesses oder sei es künstlich durch ein Lösungsmittel angefeuchtet (Wasser oder organisches Lösungsmittel) in pastenartiger Form im Moment der Granulierung.
Zwei Verfahren werden klassischerweise zum Granulieren auf dem feuchten Weg durchgeführt: die mechanischen Verfahren und die physikalischen Verfahren.
Die mechanischen Verfahren bestehen aus Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet wohlbekannt sind, nämlich des Abraspelns, der Rotationsgranulierung oder der Extrusion.
Man bevorzugt allerdings die physikalischen Granulierungsverfahren, die eine natürlichere Granulierungstechnologie des Produkts (und auch weniger aggressive) verwenden, sei es durch Granulierung des Produkts an sich selbst oder auf einer Zuleitung.
Die Erzeuger der tatsächlichen Granulierung sind die Zentrifugalkraft, die Zentripetalkraft oder die allgemeine Schwerkraft, assoziiert mit einem Granulierungsbindemittel, das üblicherweise durch Wasser gebildet wird, aus einer Lösung des zu granulierenden Produkts, aus Alkoholen oder Lacken...
Das zu granulierende Produkt wird daher in einem Gefäß in Bewegung gesetzt, beispielsweise aufgrund eines pulsierenden Luftflusses oder auf einer sphärischen Scheibe oder mit einem Scheibenrotor (je nach Produkt und dem zu erhaltenden Effekt).
Es erhält dauerhaft eine Pulverisierung von Granulierungsbindemitteln in flüssiger Form, die die Agglomeration sicherstellen.
Dieses Verfahren erlaubt es auch eine homogene Mischung durch direkten Kontakt zwischen dem zu granulierenden Produkt und dem Granulierungsbindemittel zu realisieren. Die enge Vermischung der beiden Bestandteile wird so erleichtert.
Ein horizontales rotierendes Messer kann darauffolgend die Verkleinerung großer Agglomerate bewirken.
In diesem Verfahren ist es währenddessen notwendig, was der Fachmann auf dem Gebiet deutlich erkennen wird, daß das Granulierungsbindemittel, sobald es in Lösung gegeben wird, eine adäquate Viskosität präsentiert, d.h.:

– eine ausreichend geringe Viskosität, damit das einfache Pumpen der Lösung, die das Granulierungsbindemittel beinhaltet, ermöglicht um Verstopfungsprobleme beim Ausgang aus den Injektionsdüsen zu vermeiden, um die Bildung von feinen Tröpfchen zu begünstigen, und um eine homogene Verteilung in dem Granulierungsgefäß sicherzustellen,
– eine ausreichend hohe Viskosität um es der Verbindung zu erlauben ihre Rolle als Granulierungsbindemittel zu spielen.

Betreffend der Granulierungstechnik auf dem trockenen Weg besteht sie aus dem Arbeitsschritt des Kompaktierens des zu granulierenden Pulvers, wobei dieser Arbeitsschritt sich in einfachen Turbinen durchführen läßt, in Kompressorvorrichtungen oder in Vakuumvorrichtungen.
Man bedient sich dabei der Verfahren vom Typ "Sintern", die zu einer oberflächlichen Fusion von Teilchen in Kontakt führen, was zu einer Granulation durch Agglomeration führt.
Man bedient sich außerdem sogenannter Techniken der "Agglomeration durch Hybridisierung", bestehend aus der strikt mechanischen Assoziierung von zwei Teilchen die sich in ihrer Größe unterscheiden, im allgemeinen in einem Verhältnis von 1:10, auf eine Weise, daß die kleinen Teilchen sich ungleichmäßig auf der Oberfläche eines größeren inkrustieren, wo sie einen kontinuierlichen Film bilden, der die Kugel vollständig umgibt.
Diese Technologie wird in dem Fall bevorzugt, wo man Körnchen mit thermoempfindlichen Wirkstoffen herstellen muß, da es bekannt ist, daß dieses Verfahren nur eine sehr geringe Erhitzung erzeugt, wobei die mechanochemischen Reaktionen bevorzugt werden, die eine gute Kohäsion der Körner sicherstellen können.
Die Granulierungsbindemittel können diese Rolle von Teilchen der großen Größe ausüben, als Funktion ihrer anfänglichen Granulometrie, was es ermöglicht, daß die Wirkstoffe fixiert werden, die sich üblicherweise mit einer feineren Granulometrie präsentieren.
Die direkte Assoziation zwischen Teilchen von zu granulierenden Substanzen und Granulierungsbindemitteln wird also begünstigt.
Der Nachteil des Granulierungsverfahrens auf dem trockenen Weg ist daß der endgültige Schritt des Kalibrierens eine bedeutende Erzeugung von Feinteilchen erzeugt.
Die Technik der Feuchtgranulierung präsentiert den Vorteil, daß keine feinen Teilchen erzeugt werden oder jedenfalls in sehr viel geringeren Anteilen.
Währenddessen hängt die Anwendung von dem einen oder anderen Weg im wesentlichen von der Natur des zu granulierenden Wirkstoffs und insbesondere von seinem Verhalten im Verlauf der Granulierungsarbeitsschritte ab.
In der Folge erlauben es die Definitionen des Wegs und des Granulierungsbindemittels zum Granulieren des Wirkstoffs, die physikalischen und mechanischen Eigenschaften des erhaltenen Korns auszurichten, d.h. seinen mittleren Durchmesser, seine Dichte, seinen Abfluß, seine Restfeuchtigkeit und seine Zerbrechlichkeit.
Erste Arbeiten haben sich auf die tatsächlichen Qualitäten der Granulierungsbindemittel bestimmter Wirkstoffe gerichtet, um die Zugabe von exogenen Bindemitteln unnötig zu machen, die die Qualität des zu granulierenden Wirkstoffs beeinflussen könnten (wie zum Beispiel Lack oder Alkohole wie oben erwähnt).
Man schreitet daher mit der Granulierung eines Wirkstoffs mit einem Granulierungsbindemittel fort, gebildet durch eine verdünnte Lösung desselben Wirkstoffs.
Beispielsweise haben VELASCO et al. in Drug Development and Industrial Pharmacy, 21 (10), 1235–1243, 1995, die Eigenschaften des Abflusses von Maltodextrinpulvern beschrieben, die als Vektor für eine direkte Kompression verwendet werden können.
Gemäß ihnen ist der Parameter des Abflusses des Ausgangspulvers von vorrangiger Wichtigkeit für die Formulierung.
Bestimmte Maltodextrine können, obwohl sie selbst nicht zufriedenstellende Abflußeigenschaften repräsentieren so in vorteilhafter Weise für die Granulierung von anderen Verbindungen verwendet werden, wie zum Beispiel Wirkstoffen von pharmazeutischem Interesse.
Velasco et al. haben die Parameter der Schüttdichte, der Kompressionsfähigkeit, des dynamischen Ruhewinkels und insbesondere der Neigung zum Abfluß der vier Maltodextrinpulver gemessen, die von der Gesellschaft GRAIN PROCESSING CORP. vertrieben werden.
VELASCO et al. haben vor allem gezeigt, daß diese Maltodextrine Abflußneigungen zeigen, die vollständig unterschiedlich sind, als Funktion des Parameters, der als "Indikator der Reibung" des Pulvers der betreffenden Maltodextrine bezeichnet wird.
Bestimmte Maltodextrine sind tatsächlich sehr zufriedenstellend während andere wie zum Beispiel MALTRIN^® M150 noch nicht mal die Öffnung für den Apparat für die Messung der Abflußneigung passieren können.
Diese große Heterogeneität des Verhaltens des Maltodextrins begünstigt demnach nicht ihre unbegrenzte Verwendung bei der Granulierung und erleichtert also nur teilweise ihre Wahl als Bindemittel.
Die anderen Wirkstoffe wie zum Beispiel Zucker, Polyole, Süßmittel oder Enzyme haben keine besonderen Neigungen für die Granulierung.
Die Kristalle von Xylit oder Mannit präsentieren beispielsweise keinerlei Neigung für eine direkte Kompression, wie auch Süßstoffe wie Aspartam.
Für diese besonderen Wirkstoffe ist daher ein exogenes Granulierungsbindemittel unerläßlich damit sie in Körner formuliert werden können.
US-Patent 5,583,351 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines dichten Produkts auf der Basis von Aspartam in Form eines Pulvers, das die Nachteile des Ausgangssüßmittels nicht präsentiert, d.h. seine schlechte Lösung in Wasser, seine Tendenz Staub zu bilden und seine starke Hygroskopizität.
Es handelt sich nicht darum, das Aspartam so wie es ist zu granulieren, sondern durch Zentrifugationstechniken, Extrusionstechniken, Sphärenbildungstechniken oder Atomisierung zu einer Granulierung des Aspartams mit einem Bindemittel zu kommen, das durch Maltodextrine gebildet wird, durch Dextrine, Gummi arabicum, Polyol, Polydextrose oder lösliche Stärke.
Währenddessen ist es notwendig bis zu 40% dieses Bindemittels einzuführen. In dem Fall, in dem die Maltodextrine als Granulierungsbindemittel gewählt werden, wird es präzisiert, daß man Mischungen realisieren muß, indem man 15 bis 25 Gew.-% einschließt.
Ein anderer Nachteil dieser Granulierungsbindemittel ist derjenige, daß sie keinen zusätzlichen Nährwert für die zu granulierenden Wirkstoffe beitragen.
Es wurde also vorgeschlagen Körner dieser Wirkstoffe herzustellen, indem sie mit Ballaststoffen versehen werden.
Die Ballastwirkungen bestimmter löslicher Stärkederivate wurden also entwickelt, wobei diese Faserwirkungen das Ergebnis einer Kombination von Hydrolysereaktionen und Transglucosylierungsreaktionen sind, die den Stärkederivaten diejenigen Eigenschaften verleihen, die den dietätischen Fasern eigen sind (ENGLYST et CUMMINGS, American Journal of Clinical Nutrition, 1997, 45, S. 423–431).
Es wird also in der Patentanmeldung JP Nr. 2000-37.169 die Herstellung von Süßmittelpräparationen beschrieben (Aspartam, Saccharin, Sucralose, Neotam oder ihre Derivate), die einen sehr geringen Energiewert aufweisen, wenig viskos sind und physiologische Funktionen aufweisen.
Diese neuen Aspartampräparationen mit reduziertem Kaloriengehalt sind Körner, die Aspartam mit mindestens 30 Gew.-%, insbesondere mindestens 50 Gew.-% Ballaststoffe beinhalten, die von den unverdaubaren Dextrinen beigetragen werden.
Die in dem Patent JP Nr. 2000-37.169 beschriebenen Granulierungsverfahren bestehen aus einem Atomisieren einer wäßrigen Lösung, vermischt mit einem unverdaulichen Dextrin und einem Süßmittel oder in der Erzeugung eines Kerns aus unverdaubaren Dextrinen, worauf das Süßmittel vaporisiert wird.
Währenddessen müssen in diesen beiden Verfahren die unverdaubaren Dextrine in hoher Konzentration eingeführt werden und es wird sogar empfohlen, die unverdaubaren Dextrine in Proportionen einzufügen, die fast die Gesamtheit der Mischung erreichen.
Es ist tatsächlich bekannt, daß diese Süßstoffe Wirkstoffe sind, die in sehr geringer Dosis wirken, basierend auf der Tatsache, daß ihre Süßkraft 130- bis 8000-fach höher liegt als diejenige von Saccharose.
Diese unverdaubaren Dextrine werden daher als Träger für Wirkstoffe verwendet und nicht als Granulierungsbindemittel. Sie sind daher nur dazu bestimmt, Wirkstoffe zu granulieren, die in sehr geringen Mengen wirken.
In der Patentanmeldung US 2002/0146.187 wird das Ummanteln von Sojaproteinen mit einer feinen Schicht von Kohlenstoffhydraten, die nicht verdaubar sind, beschrieben, gefolgt von einer Granulierungsetappe mit Lecithin.
Währenddessen betrifft dieses Verfahren die Herstellung von Körnern von Sojaproteinen, die einfach dispergierbar sind.
Die Sojaproteine zeigen eine bereits ausgezeichnete Neigung zur Granulierung (siehe TOFU, wobei es sich um ein agglomeriertes Sojaprotein handelt).
Das Umhüllungsverfahren wird auf eine Weise realisiert, um ein Eindringen von Kohlehydraten ins Innere des Agglomerats der Proteine zu verhindern und das Lecithin wird aufgrund seiner Oberflächeneigenschaften gewählt, die üblicherweise für die Begünstigung der Dispersionsfähigkeit von Proteinen verwendet werden.
Keiner der beiden Bestandteile wird daher in dieser Patentanmeldung als Granulierungsbindemittel verwendet, eher im Gegenteil.
Aus dem ganzen Vorstehenden ergibt sich, daß es kein Granulierungsverfahren gibt, das einfach ein Graunulierungsbindemittel bereitstellt, das gleichzeitig eine Lösung für die technologischen Schwierigkeiten bei der Herstellung von Körnern von Wirkstoffen im Hinblick auf mechanische Stabilität (Abflußneigung, Zerbrechlichkeit, schnelle Auflösung in Wasser, Kompressionsfähigkeit) verleihen kann wie auch den erhaltenen Körnern zusätzliche Nähreigenschaften zufügen kann (beispielsweise Ballaststoffe), ohne daß es notwendig wäre, große Mengen des Granulierungsbindemittels zu verwenden. Es ist das Verdienst der Patentanmelderin darin erfolgreich gewesen zu sein, diese schwierig zu verbindenden Aufgaben zu verbinden, indem sie auf der Grundlage von intensiven Untersuchungen ein einfaches Herstellungsverfahren für Körner aus Wirkstoffen, umschließend Ballaststoffe, erfunden und erarbeitet hat.
Das Herstellungsverfahren für Körner aus Wirkstoffen, enthaltend Ballaststoffe gemäß der Erfindung besteht aus dem Granulieren der Wirkstoffe in einer Mischung mit verzweigten Maltodextrinen, die zwischen 15 und 35% 1–6 glucosidischer Bindungen, einen Gehalt an reduzierenden Zuckern unter 20%, einen Polymolekularitätsindex unter 5 und ein zahlengemitteltes Molekulargewicht Mn von höchstens gleich 4.500 g/mol aufweisen, wobei die verzweigten Maltodextrine zwischen 3 und 13 Gew.-% des zu granulierenden Gemisches ausmachen.
Diese verzweigten Maltodextrine präsentieren einen unverdaulichen Charakter, der in der Konsequenz zu einer Verringerung ihres Kaloriengehalts unter Verhinderung ihrer Assimilation auf dem Niveau des Verdauungstrakts führt. Sie bilden also eine Quelle für unverdauliche Ballaststoffe.
Als Anzeige liegt der Gehalt an unlöslichen Fasern allgemein oberhalb von 50%, basierend auf dem Trockengehalt, einem Wert der gemäß dem AOAC Nr. 985-29 (1986)-Verfahren bestimmt wird.
Außerdem trägt der geringe Gehalt an Molekülen mit einem geringen Polymerisationsgrad der verzweigten Maltodextrine auch zu dem reduzierten Kaloriengehalt bei.
Ihr erhöhter Gehalt an glucosidischen 1–6-Bindungen hat als Konsequenz die Verringerung ihrer kariogenen Kraft bei Reduktion ihrer Assimilation durch Mikroorganismen der Bukkalhöhle.
Dieser erhöhte Gehalt an 1–6-Bindungen verleiht ihm außerdem probiotische Eigenschaften, die insbesondere die folgenden sind: es ist tatsächlich aufgetreten, daß die Bakterien des Caecums und des Kolons bei Menschen und bei Tieren wie zum Beispiel Buttersäurebakterien, Milchsäurebakterien oder Propionibakterien die stark verzweigten Verbindungen verstoffwechseln.
Andererseits begünstigen diese verzweigten Maltodextrine die Entwicklung von Bifidobakterien zum Nachteil von unerwünschten Bakterien.
Daraus ergeben sich sehr günstige Eigenschaften für die menschliche Gesundheit.
Die Patentanmelderin hat festgestellt, daß der Einbau dieser verzweigten Maltodextrine in Mischung mit den Wirkstoffen die Herstellung von Körnern der Wirkstoffe ermöglicht, die gleichzeitig ausgezeichnete mechanische und physikalische Eigenschaften präsentieren, aber andererseits es ermöglichen, einen Zusatz von Ballaststoffen in Anwendungen zu ermöglichen, was mit anderen üblicherweise verwendeten Granulierungsbindemitteln nicht erreicht werden kann. Alle in der Patentanmeldung EP 1,006,128 beschriebenen verzweigten Maltodextrine sind für die Herstellung der Körner der aktiven Substanzen gemäß der Erfindung geeignet.
Gemäß einer bevorzugten Variante präsentieren diese einen Gehalt an reduzierenden Zuckern zwischen 2 und 5% und ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 2000 bis 3000 g/mol.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Gesamtheit oder ein Teil dieser verzweigten Maltodextrine hydriert.
Um das Verfahren zur Herstellung der Körner der Wirkstoffe, die die Ballaststoffe umschließen, gemäß der Erfindung durchzuführen, sollte man den Einbau von 3 bis 13% von verzweigten Maltodextrinen in die zu granulierende Mischung wählen.
Die Patentanmelderin hat so ein erstes technisches Vorurteil überwunden, indem sie es gewählt hat, die verzweigten Maltodextrine in den klassischen Anteilen eines Granulierungsbindemittels einzusetzen, während es im Stand der Technik etabliert war, daß die Körner, die Ballaststoffe umschließen, Körnern sind, die einen großen Anteil dieser Fasern umschließen, zum Nachteil der zu granulierenden aktiven Substanz.
Die Patentanmelderin hat so etabliert, daß die Kraft des Granulierungsbindemittels ihrer verzweigten Maltodextrine sich in Dosierungen zwischen 3 und 13 Gew.-% der endgültigen Mischung, vorzugsweise in Dosierungen von 5 Gew.-% etablieren kann.
Außerdem ist es für die Spezialisten auf der technischen Domäne der Granulierung von Pulvern bekannt, daß es unterläßlich ist, daß das Granulierungsbindemittel eine ausgezeichnete Neigung zur Dispersion in Lösung und eine Viskosität, angepaßt an die wichtigen gegenüberstehenden Techniken der betreffenden Materialien präsentiert.
Die Patentinhaberin hat so ein anderes technisches Vorurteil in bezug auf die Verwendung von verzweigten Maltodextrinen als Granulierungsbindemittel überwunden, da eine Klassierung, relativ für die Viskositäten der zur Verfügung stehenden löslichen Fasern auf dem Markt anzeigt, wie unten beispielhaft dargestellt werden wird, daß sich die verwendeten verzweigten Maltodextrine unter den besonders viskosen Lösungen ihrer Kategorie befinden.
In überraschender und nicht zu erwartender Weise konnte festgehalten werden, daß diese Viskosität in keinster Weise die Formung der Wirkstoffe beeinträchtigt, egal welcher Granulierungsweg gewählt wird.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden die zu granulierenden Substanzen aus der Gruppe gewählt, bestehend aus Stärken und Stärkederivaten.
In einer ersten Variante werden die Stärkederivate gewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Dextrinen, unverdaulichen Dextrinen, Maltodextrinen und verzweigten Maltodextrinen.
Die Patentanmelderin hat tatsächlich festgestellt, daß die verzweigten Maltodextrine, die als Granulierungsbindemittel verwendet werden, in überraschender und nicht zu erwartender Weise, es auf vorteilhafte weise ermöglichen, die Kohäsion der Körner zu verstärken, die durch Ladungsmittel gebildet werden, obwohl diese selbst üblicherweise als Granulierungsbindemittel verwendet werden.
Als Illustration für diese ausgezeichnete Neigung als Granulierungsbindemittel von diesen speziellen Ladungsmitteln zu wirken, war die Patentanmelderin dabei erfolgreich, das rheologische Verhalten der Pulver von verzweigten Maltodextrinen selbst zu stabilisieren, wie hiernach beispielhaft dargestellt werden wird.
In einer zweiten Variante sind die Derivate der Stärke Hydrolysate von hydrierter Stärke oder Umwandlungsprodukte der hydrierten Stärkehydrolysate, genauer gesagt der Polyole, noch genauer gesagt von Polyolen, gewählt aus der Gruppe, gebildet durch Sorbit, Mannit, Xylit und Maltit.
Als Illustration der Neigung der verzweigten Maltotextrine als Granulierungsbindemittel der Polyole zu wirken, wurden Versuche durchgeführt indem zwei Polyole gewählt wurden, die besonders schwierig zu granulieren sind, d.h. Xylit und Mannit wie hiernach beispielhaft dargestellt werden wird.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden die Wirkstoffe zum Granulieren aus der Gruppe gewählt, gebildet durch Zucker, Süßstoffe, Enzyme, Vitamine und pharmazeutische Wirkstoffe.
Die Patentanmelderin hat das Granulieren der Wirkstoffe in dem vorzugsweise die Granulierungstechniken auf dem feuchten Weg durchgeführt werden, gewählt.
Eine erste bevorzugte Granulierungsausführungsform gemäß der Erfindung besteht also aus:

– der Herstellung einer Mischung der Wirkstoffe in Pulverform mit verzweigten Maltodextrinen die sich ebenfalls in Pulverform befinden, auf eine Weise, daß die verzweigten Maltodextrine zwischen 3 und 13%, vorzugsweise 5 Trockengewichts-%, bezogen auf die gesamte Trockenmaterie der Mischung darstellen,
– Einführen von Wasser mit 5 bis 20%, vorzugsweise 10 Gew.-% der Mischung, die so hergestellt wurde auf eine Weise um eine homogene Mischung der feuchten Pulver zu erhalten,
– mechanisches Bewegen der homogenen Mischung der feuchten Pulver, die so erhalten wurden, in einem Mischer/Granulator, der mit einem Kalibrierungsgitter ausgerüstet ist,
– Einsammeln und Trocknen der Körner, die aus diesem Gitter austreten.

Die erste Stufe von diesem Granulierungsverfahren besteht also aus dem Vermischen des Wirkstoffs zum Granulieren mit 3 bis 13, vorzugsweise 5 Trockengewichts-% verzweigter Maltodextrine.
Dieser Schritt kann mit jedem Mittel durchgeführt werden, das dem Fachmann bekannt ist. Er kann gewählt werden aus einer Mischung der beiden Bestandteile der Mischung in einem Planetenmischer vom Typ KENWOOD.
Der zweite Schritt besteht aus der Herstellung einer homogenen Mischung der feuchten Pulver. Dieser Arbeitsschritt wird durch Einführung von Wasser mit 5 bis 20%, vorzugsweise 10 Gew.-% der Mischung besorgt.
Der dritte Schritt besteht aus einem Granulieren dieser homogenen Mischung aus feuchten Pulvern in einem Mischer/Granulator, der mit einem Kalibrierungsgitter ausgerüstet ist. Man kann diesen Schritt in einem Granulator auf dem feuchten Weg vom Typ FGS von ERWEKA durchführen.
In der letzten Etappe dieses Verfahrens werden die erhaltenen Körner also getrocknet und auf dem Kalibrierungsgitter kalibriert.
Eine zweite bevorzugte Granulierungsform gemäß der Erfindung besteht aus:

– Herstellen einer Lösung verzeigter Maltodextrine mit einer
Trockenmaterie zwischen 10 und 50%, bevorzugt mit einer Trockenmaterie von etwa 25%,
– Pulverisieren der Lösung aus verzweigten Maltodextrinen, die auf diese Weise gewonnen wurde, auf dem Wirkstoffpulver in einem Trockner-Granulator, wobei die verzweigten Maltodextrine zwischen 3 und 13% ausmachen, bevorzugt etwa 5 Gew.-% Trockengewicht des Gesamttrockengewichts der Mischung,
– Einsammeln und Trocknen der so erhaltenen Körner.

Der erste Schritt des zweiten Granulierungsverfahrens besteht also aus zunächst der Herstellung einer Lösung verzweigter Maltodextrine in einer Trockenmaterie zwischen 10 und 50%, vorzugsweise einer Trockenmaterie von 25%.
Die natürlichen Eigenschaften einer schnelleren Lösung der verzweigten Maltodextrine, überlegen gegenüber derjenigen von Maltodextrinäquivalenten Standards begünstigen ihre Lösung in einer derartigen Trockenmaterie.
Der zweite Schritt besteht aus dem Pulverisieren der so erhaltenen Lösung der verzweigten Maltodextrine über dem Pulver der Wirkstoffe, wobei die verzweigten Maltodextrine zwischen 3 und 13%, vorzugsweise 5 Trockengewichtsprozent der gesamten Trockenmaterie der Mischung darstellen. Dieser Arbeitsschritt kann vorteilhafterweise in einem Granulatortrockner vom Wirbelbetttyp vom Typ STREA-1 von AEROMATIC, ausgerüstet mit einer Injektionsdüse durchgeführt werden.
Die Patentanmelderin konnte so feststellen, daß trotz der relativen dynamischen Viskosität der Lösung der hergestellten Maltodextrine sich keinerlei Problem ergibt:

– das Pumpen der Lösung dieses Granulierungsbindemittels,
– die Pulverisierung beim Ausgang aus den Injektionsdüsen der Flüssigkeit in der Masse der Teilchen der Wirkstoffe in Bewegung in dem Granulator/Mischer,
– die Heterogeneität der erzeugten Mischung,
– das Ungleichgewicht der Verteilung von Tröpfchen des ausgegebenen Granulierungsbindemittels.

Der dritte Schritt dieses Verfahrens besteht also aus dem Gewinnen und Trocknen der so erhaltenen Körner, auf irgendeine Weise die dem Fachmann bekannt ist.
Diese Neigung, diese unterschiedlichen Wirkstoffe einfach zu granulieren wird ganz natürlich zu einer Verwendung und einem Vorschlag der verzweigten Maltodextrine, die zwischen 15 und 35% von 1–6 glucosidischen Verbindungen präsentieren, einen Gehalt an reduzierenden Zuckern unterhalb von 20%, einen Polymolekularitätsindex von weniger als 5 und einem zahlengemittelten Molekulargewicht Mn von 4500 g/mol oder mehr als Granulierungsbindemittel für die Herstellung der Körner der Wirkstoffe.
Andere Eigenschaften und Vorteile der Erfindung ergeben sich deutlich aus der Durchsicht der hiernach angegebenen Beispiele, die die Erfindung illustrieren ohne sie auf irgendeine Weise zu begrenzen.
Beispiel 1
Die Bestimmung der relativen Viskosität von Lösungen von löslichen Fasern, die auf dem Markt zur Verfügung stehen, die dafür empfänglich sind, als Granulierungsbindemittel eine Ernährungskomponente den Körnern der Wirkstoffe zu verleihen wurde auf die folgende Weise realisiert.
Die Viskosität dieser unterschiedlichen Produkte wurde mit einem Rotationsrheometer mit auferlegter Deformation (à déformation imposée) vom Typ ARES (RHEOMETRIC SCIENTIFIC) gemessen, das mit einer Geometrie vom Konus-Ebenentyp ausgerüstet war. Ein Schergradient wird an das Produkt angelegt und die Spannung (Drehmoment), die für das Scheren notwendig ist, wird gemessen. Die Messungen der Viskosität (eta) werden in Pa·s in bezug zwischen der Spannung und dem Schergradienten ausgedrückt. Das Meßsystem ist mit einem Thermostaten versehen und die Temperatur wird bei ±0,1°C gehalten.
Man stellt die Lösungen mit trockener Materie von 25% jeder der kommerziellen Fasern her und realisiert die Messung der Viskosität dieser Lösungen bei einer Temperatur von 20°C.
Die Tabelle I, die folgt repräsentiert die relative Viskosität der verzweigten Maltodextrine, die als Granulierungsbindemittel gemäß der Erfindung gewählt wurden im Hinblick auf Polydextrose, unverdauliche Dextrine, Fructooligosaccharide und Galactooligosaccharide, die für den Markt zur Verfügung stehen.
Der Viskositätsindex wurde auf 1 für verzweigte Maltodextrine festgesetzt, die einen Gehalt an reduzierenden Zuckern zwischen 2 und 5% und ein zahlengemitteltes Molekulargewicht zwischen 2000 und 3000 g/ml verwendet in der Erfindung, repräsentierten.
Tabelle I. Relative Klassierung der Viskositäten der löslichen Fasern des Marktes
Es wird deutlich, daß die hier verwendeten verzweigten Maltodextrine einen Viskositätsindex präsentieren, der der höchste in ihrer Kategorie ist, was sie natürlicherweise nicht dazu bestimmt als Granulierungsbindemittel verwendet zu werden.
Beispiel 2
Um die Fähigkeit der verzweigten Maltodextrine als Granulierungsbindemittel zu wirken zu illustrieren, realisiert man die Granulierung der verzweigten Maltodextrine mit sich selbst, die in Beispiel 1 beschrieben wurden.
Diese Fähigkeit der verzweigten Maltodextrine als Granulierungsbindemittel zu wirken erlaubt es ihre physikalischen und mechanischen Eigenschaften zu verbessern, d.h. die Fehler der verzweigten Ausgangs-Maltodextrinpulver zu beseitigen, insbesondere im Hinblick auf die Erzeugung von Staub.
Man stellt eine Lösung von verzweigten Maltodextrinen mit 25% Trockenmaterie (25 g der verzweigten Maltodextrine mit 75 g Wasser) her.
Man deponiert 475 g eines Pulvers verzweigter Maltodextrine mit mittlerer Teilchengröße von 77 μm in die Schüssel eines Trockner/Granulators vom Wirbelbett-Typ vom Typ STREA-1 AEROMATIC, ausgerüstet mit einer Injektionsdüse.
Für die an der Basis der Schüssel pulsierende Luft bringt man das Pulver bei einer Temperatur von 60°C in Suspension. Man pulverisiert daraufhin die Lösung der verzweigten Maltodextrine bei einem Durchfluß von 4 ml/min und einem Druck von 1 bar.
Die nach 25 bis 30 Minuten Aufenthalt gewonnenen Körner werden gewonnen und in dem Granulator während 30 Minuten bei 60°C getrocknet. Die Körner werden daraufhin auf einem Sieb mit einer Sieböffnung von 1250 μm kalibriert.
Man mißt daraufhin die Granulometrie, die Abflußneigung, die Belüftungsdichte (densité aerée) und die Kompressionsfähigkeit der erhaltenen Körner. Man realisiert außerdem einen Staubtest um die Kohäsion der Körner zu bewerten.
Die Messung der Korngröße wird hier durch einen Granulometerlaser LS der Marke COULTER^® bewirkt, ausgedrückt durch das arithmetische Mittel der Korngrößen (μm), die erhalten werden.
Der Abfluß der Körner wird durch einen "Trichter"-Test gemäß dem Verfahren der Pharmakotechnik 2.9.16 der Pharmakopöe Européenne, 3. Ausgabe bestimmt, der aus einer Messung der Abflußgeschwindigkeit besteht, ausgedrückt in Sekunden von 100 g Körnern, die auf einen Trichter deponiert werden, dessen Abmessungen in diesen Verfahren genau angegeben sind.
Die Belüftungsdichte wird währenddessen durch einen Reagenzglastest gemessen, was daraus besteht, ein Reagenzglas von 250 ml, das alle 2 ml gradiert ist, zu verwenden. 100 g mit einer Präzision von 0,5% abgewogene Körner werden ohne Zusammendrücken in das trockene Reagenzglas eingeführt. Man liest darauffolgend das nicht zusammengedrückte anscheinende Volumen geschätzt auf 1 ml, ab.
Die gemessene Belüftungsdichte entspricht hier der Beziehung des Korngewichts (hier 100 g) zu dem gemessenen Volumen in dem Reagenzglas (V₀).
Die Messung der Kompressionsfähigkeit besteht aus einer Bestimmung der in Newton ausgedrückten Kraft, die einem Widerstand gegenüber einem Zerdrücken der Tablette, gemessen mit dem Durometer SCHLEUNIGER 2E, entspricht.
Diese Tabletten, erzeugt auf der Alternativpresse FROGERAIS/SVIAC, ausgerüstet mit konkaven Sticheln mit einem Durchmesser von 13 mm, ausgehend von einer Mischung von 99,5% der Körner entsprechend der Erfindung und 0,5% Magnesiumstearat sind von zylindrischer Form mit konvexen Flächen (Krümmungsradius 13 mm), haben einen Durchmesser von 13 mm, eine Dicke von 6 mm und ein Gewicht entsprechend 0,771 g, ein Volumen von 0,571 cm³ und eine anscheinende Volumenmasse von 1,35 g/cm³.
Der Staubtest besteht schließlich aus der Messung der Neigung eines Korns feine Teilchen in einem Fluß aus kalibrierter Luft freizusetzen. Es wird für diese Messung die Vorrichtung HEUBACH-DUSTMETER verwendet, die in ihrer Konfiguration vom Typ II angeordnet ist. 100 g der Körner werden in die Vorrichtung eingeführt und einem Luftfluß mit einem Durchfluß von 8 l/min während 5 min und einer Temperatur von 20°C unterworfen.
Die feinen Teilchen, die von diesem Luftfluß mitgenommen werden, werden auf einem Filterpapier gesammelt, das darauffolgend gewogen wird. Der Staubtest besteht also aus der Bestimmung des Gewichts der feinen Teilchen, die auf der Oberfläche des Filters abgelagert werden.
Die Tabelle II, die folgt, präsentiert die mit den Körnern von verzweigtem Maltodextrin gemäß der Erfindung (Körner A) erhaltenen Ergebnisse im Vergleich mit einem ursprünglichen Pulver von verzweigten Maltodextrinen. Als Kontrolle wirken die Ergebnisse der Analysen, die an Körnern (Körnern B) durchgeführt wurden, erhalten indem man als Granulierungsbindemittel ein bestimmtes Maltodextrin nahm, vermarktet von der Patentanmelderin unter dem Namen der Marke LYCATAB^® DSH als Granulierungsexzipiens auf dem feuchten Weg anstelle der verzweigten Maltodextrine und indem auf genau dieselbe Weise gearbeitet wurde wie zum Erhalt der Körner A.
Tabelle II: Ergebnisse der Analysen an den erhaltenen Körnern
Die Granulation der verzweigten Maltodextrine an sich selbst ermöglicht es, den erzeugten Staub durch Manipulation der ursprünglichen verzweigten Maltodextrinpulver deutlich zu reduzieren, wobei es gleichzeitig ermöglicht wird Körner zu erhalten, deren Neigung zu einem Abfluß, die Dichte und die Kompressionsfähigkeit dem anzunähern, was man mit Recht von einem wirksamen Granulierungsbindemittel erwartet, da die Werte denen entsprechen, die mit LYCATAB^® DSH erhalten werden.
Beispiel 3
Man verwirklicht die Granulierung von kristallinem Xylit, vertrieben von der Patentanmelderin unter dem Markennamen XYLISORB^® 300 (mittlere Granulometrie von 175,8 μm) mit den verzweigten Maltodextrinen des Beispiels 1 unter denselben Bedingungen wie den in Beispiel 2 beschriebenen.
Die folgende Tabelle III präsentiert die Ergebnisse von Analysen, die mit Xylitkörnern bewirkt wurden, hergestellt mit den verzweigten Maltodextrinen als Granulierungsbindemitteln (Körnern C) im Vergleich mit einem ursprünglichen Xylitpulver.
Als Kontrolle wirken die Ergebnisse der mit Körnern durchgeführten Analysen, die erhalten wurden, indem ebenfalls LYCATAB^® DSH als Granulierungsbindemittel auf dem feuchten Weg verwendet wurde, anstelle der verzweigten Maltodextrine (Körnern D). Tabelle III: Ergebnisse der Analysen der erhaltenen Körner

ND*:: nicht nachweisbar

Die Granulierung des Xylits mit Hilfe der verzweigten Maltodextrine als Granulierungsbindemittel, wie auch die mit LYCATAB^® DSH realisierte Granulierung ermöglichen es, dem Xylit Abflußeigenschaften zu verleihen, die es definitiv nicht besitzt. Diese Granulierung ist übrigens die einzige Weise dem Xylit eine zufriedenstellende Kompressionsfähigkeit zu verleihen.
Es sollte währenddessen festgehalten werden, daß die als Granulierungsbindemittel verwendeten verzweigten Maltodextrine zusätzlich zu der Tatsache, daß sie zu den Ballaststoffen zusätzlich beitragen, es ermöglichen, den Abfluß der Xylitkörner zu verbessern und die Bildung von Staub etwas besser zu begrenzen, im Hinblick auf LYCATAB^® DSH, das als übliches Granulierungsbindemittel verwendet wird.
Beispiel 4
Man realisiert die Granulierung von kristallinem Mannit mit den verzweigten Maltodextrinen des Beispiels 1.
Man mischt 950 g von kristallinem Mannit, kommerziell vertrieben von der Patentanmelderin unter dem Namen MANNITOL P60 (mittlere Granulometrie von 60 μm) mit 50 g eines Pulvers von verzweigten Maltodextrinen in einem Planetenmischer vom Typ KENWOOD mit einer minimalen Geschwindigkeit während 5 Minuten.
Man fügt Wasser mit 10 Teilen Wasser pro 100 Teilen der so erhaltenen Mischung hinzu und setzt das Mischen für 10 Minuten fort.
Das Granulieren wird darauffolgend in einem Granulator vom Feuchttyp FGS von ERWEKA, ausgerüstet mit einem Gitter von 1000 μm realisiert, wobei man den Anweisungen des Herstellers folgt.
Die erhaltenen Körner werden darauffolgend in einem Trockner vom Wirbelbetttyp des Labors AEROMATIC vom Typ STREA 1 bei einer Temperatur von 60°C während 30 Minuten getrocknet. Die Körner werden darauffolgend auf dem Kalibrierungsgitter von 1000 μm kalibriert (Körner E).
Man realisiert als Kontrolle unter denselben Betriebsbedingungen eine Granulierung von MANNIT P60 mit 5% LYCATAB^® DSH als Exzipiens für eine Feuchtgranulierung (Körner F).
Die Ergebnisse von Vergleichsmessungen der erhaltenen Körner mit diesen beiden Granulierungsbindemitteln im Hinblick auf die Dichte des Pulvers, die Abflußzeit und die Kompressionsfähigkeit, bewirkt unter identischen Bedingungen wie in den Beispielen 2 und 3 werden in der folgenden Tabelle 4 dargestellt.
Die Messungen der Granulometrie werden hier auf einem elektromagnetischen Gitter des Labors FRITSH vom Typ ANALYSETTE 3 durchgeführt und werden als mittlerer Durchmesser der Teilchen ausgedrückt (Größe von 50% der gesamten Teilchen).
Tabelle IV: Ergebnisse der Analysen der erhaltenen Körner
Die Granulierung des kristallinen Mannits mit den verzweigten Maltodextrinen als Granulierungsbindemittel ermöglicht es, Körner zu erhalten, deren Neigung zu einem Abfluß, die Dichte und die Kompressionsfähigkeit dem entsprechen, was man sich von einem wirksamen Granulierungsbindemittel erwarten darf, da die Werte denjenigen entsprechen, die mit LYCATAB^® DSH erhalten werden. Die intrinsische Natur der verzweigten Maltodextrine als Ballaststoffe kann daher in vollem Umfang zusätzlich zu ihren Eigenschaften als Granulierungsbindemittel ausgenutzt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffkörnern, enthaltend Ballaststoffe, dadurch gekennzeichnet, dass es aus dem Granulieren dieser Wirkstoffe in einer Mischung mit verzweigten Maltodextrinen besteht, die zwischen 15 und 35% 1–6 glucosidischer Bindungen, einen Gehalt an reduzierten Zuckern unter 20%, einen Polymolekularitätsindex unter 5 und ein zahlengemitteltes Molekulargewicht Mw von höchstens gleich 4.500 g/mol aufweisen, wobei die verzweigten Maltodextrine zwischen 3 und 13 Gew.-% des zu granulierenden Gemisches ausmachen.
Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe aus der Gruppe, bestehend aus Stärken und Stärkederivaten, ausgewählt sind.
Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Stärkederivate aus der Gruppe, bestehend aus Dextrinen, unverdaulichen Dextrinen, Maltodextrinen und verzweigten Maltodextrinen, ausgewählt sind.
Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Stärkederivate Hydrolysate hydrierter Stärke oder umgewandelte Produkte von Hydrolysaten hydrierter Stärke sind, bevorzugt von Polyolen, mehr bevorzugt Polyolen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sorbit, Mannit, Xylit und Maltit.
Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Zuckern, Süssstoffen, Enzymen, Vitaminen und pharmazeutischen Wirkstoffen.
Verfahren gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es besteht aus: • Herstellen einer Mischung aus Wirkstoffen in Pulverform mit verzweigten Maltodextrinen in Pulverform, wobei die verzweigten Maltodextrine zwischen 3 und 13% ausmachen, bevorzugt etwa 5 Gew.-% des Trockengewichts der gesamten getrockneten Materie des Gemisches, • Hinzufügen von Wasser in einem Verhältnis von 5 bis 20%, bevorzugt in einer Menge von 10 Gew.-% des Gemisches, das so hergestellt wurde, um ein homogenes Gemisch angefeuchteter Pulver zu erhalten, • mechanisches Mischen des homogenen Gemisches der angefeuchteten Pulver, die auf diese Weise gewonnen wurden, in einem Mischer-Granulator, der mit einem Kalibrierungsgitter ausgerüstet ist, • Einsammeln und Trocknen der Körner, die aus diesem Gitter austreten.
Verfahren gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es besteht aus: • Herstellen einer Lösung verzeigter Maltodextrine mit einem Trockengewicht zwischen 10 und 50%, bevorzugt mit einem Trockengewicht von etwa 25%, • Pulverisieren der Lösung aus verzweigten Maltodextrinen, die auf diese Weise gewonnen wurde, auf dem Wirkstoffpulver in einem Trockner-Granulator, wobei die verzweigten Maltodextrine zwischen 3 und 13% ausmachen, bevorzugt etwa 5 Gew.-% Trockengewicht des Gesamttrockengewichts der Mischung, • Einsammeln und Trocknen der so erhaltenen Körner.
Verfahren gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Maltodextrine, welche zwischen 15 und 35% 1–6 glucosidischer Bindungen, einen Gehalt reduzierter Zucker unter 20%, einen Polymolekularitätsindex unter 5 und ein zahlengemitteltes Molekulargewicht Mw von höchstens gleich 4.500 g/mol aufweisen, als Bindemittel bei der Granulierung wirksamer Substanzen verwendet werden.
Verwendung von Maltodextrinen, die zwischen 15 und 35% 1–6 glucosidischer Bindungen, einen Gehalt an reduzierten Zuckern unter 20%, einen Polymolekularitätsindex unter 5 und ein zahlengemitteltes Molekulargewicht Mw von höchstens 4.500 g/mol aufweisen, als Bindemittel zur Granulierung von Wirkstoffen.