ES2279192T3

ES2279192T3 - Utilizacion de maltodextrinas ramificadas como ligantes de granulacion.

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Publication number: ES2279192T3
Application number: ES03778451T
Authority: ES
Inventors: Michel Serpelloni
Original assignee: Roquette Freres SA
Current assignee: Roquette Freres SA
Priority date: 2002-11-06
Filing date: 2003-10-24
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2023-10-24
Also published as: FR2846520B1; EP1558094A1; WO2004043166A1; KR101056550B1; KR20050072136A; PT1558094E; ATE349906T1; US7943171B2; FR2846520A1; JP4790269B2; DE60310982T2; CN100496284C; DE60310982D1; AU2003285450A1; CN1735349A; US20060112956A1; JP2006505609A; EP1558094B1; DK1558094T3

Abstract

Procedimiento de preparación de gránulos de substancias activas que contienen fibras alimenticias, caracterizado por el hecho de que, éste, consiste en granular las citadas substancias activas en mezcla con maltodextrinas ramificadas, que presentan entre un 15 y un 35% de enlaces glucosídicos 1 - 6, un contenido de azúcares reductores inferior a un 20%, un índice de polimolecularidad inferior a un 5%, y una masa molecular media, numérica, Mn, por lo menos igual a 4500 g/mol, constituyendo, las citadas maltodextrinas ramificadas, entre un 3 y un 13%, en peso, de la mezcla a granular.

Description

Utilización de maltodextrinas ramificadas como ligantes de granulación.

La presente invención, se refiere a la preparación de gránulos de substancias activas que contienen fibras alimenticias.

De una forma más particular, la invención, se refiere a un procedimiento de preparación de gránulos de substancias activas que contienen fibras alimenticias, el cual consiste en granular una mezcla de las citadas substancias activas con maltodextrinas ramificadas, representando, las citadas maltodextrinas ramificadas, un porcentaje comprendido entre un 3 y un 13%, en peso, de la mezcla a granular. Ésta tiene asimismo por objeto, la utilización de estas maltodextrinas ramificadas, como ligantes de granulación de substancias activas.

Por "maltodextrinas ramificadas", se entiende, en el sentido de la presente invención, las maltodextrinas descritas en la solicitud de patente europea EP 1 006 128, de la cual es titular la firma solicitante.

Estas maltodextrinas ramificadas, presentan entre un 15 y un 35% de enlaces glucosídicos 1 - 6, un contenido en azúcares reductores, inferior a un 20%, un índice de polimolecularidad inferior a 5, y una masa molecular media numérica, Mn, por lo menos igual a 4500 g/mol.

En el sentido de la invención, se entiende igualmente, por "substancias activas", compuestos que presentan intereses alimentarios y/o farmacéuticos, tales como, por ejemplo, compuestos del tipo almidones, derivados de almidón (tales como los productos de hidrólisis ácida o enzimática del almidón, o los productos de hidrogenación de los citados hidrolizados del almidón), azúcares, pero igualmente, compuestos del tipo edulcorantes intensos, enzimas, vitaminas o principios activos farmacéuticos, tomados solos, o en combinación, que presentan pocas aptitudes particulares, o que no presentan aptitudes particulares, para la granulación.

Las substancias tales como las proteínas, especialmente, las proteínas de soja, no se consideran aquí, puesto que, éstas presentan, de una forma natural, unas propiedades de granulación, las cuales son clásicamente provechosas para su granulación.

En el sector alimentario, estas substancias activas, pueden ser, de una forma más particular, polisacáridos y oligosacáridos del tipo dextrinas, maltodextrinas, polidextrosa o fructo-oligosacáridos, pero también, polioles, tales como por ejemplo el sorbitol, el xilitol, el manitol, el lactitol, el maltitol, el eritritol y la isomalta.

Se conoce el hecho de utilizar estas substancias activas tal cuales, pero, igualmente, como agente de carga para otras substancia activas, tales como los edulcorantes intensos, preparados mediante la síntesis química, del tipo sacarina, aspartamo, acesulfamo K, ciclamato, esteviósido, sucralosa, neotamo o alitamo.

En el sector farmacéutico, puede ser deseable el utilizar estos agentes de carga, en asociación con, por ejemplo, principios activos farmacéuticos tales como los analgésicos antipiréticos como la aspirina y sus derivados, los derivados del paraminofenol (tales como el paracetamol) o los derivados de la pirazolona.

Las operaciones de granulación, se aplican, generalmente, con objeto de valorar la forma en polvo de estas substancias activas o de estas mezclas de substancias activas, debido al hecho de que, por razones técnicas y económicas, se busca, a menudo, el aumentar su granulometría.

Para esta nueva formulación, existen dos razones principales:

- la primera, es esencialmente comercial, puesto que, el gránulo, tiene una mejor presentación y es más fácil de manipular para el usuario,

- la segunda razón, es estrictamente técnica, puesto que, un gránulo, entra más fácilmente en un proceso de fabricación racional, en términos de facilidad de transporte, de un mejor desagüe o evacuación, de ausencia de polvo, de mejor homogeneidad en mezcla con otras substancias...

Mientras tanto, es extremadamente raro el poder arriesgarse a comprimir directamente una substancia activa o una mezcla de substancias activas, sobre todo, si éstas actúan a dosis muy reducidas.

Es por lo tanto necesario, el formular estos compuestos de recurrir a adyuvantes (denominados ligantes de granulación), con objeto de constituir el excipiente, de tal forma que se confiera, al comprimido final, un cierto número de calidades, tanto de índole mecánico como de índole funcional.

Habitualmente, para obtener el gránulo, se aplican dos técnicas: la técnica de granulación por vía húmeda, y la técnica de granulación por vía seca.

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En el caso de la técnica de granulación por vía húmeda, el producto a granular, bien ya sea naturalmente húmedo debido a su proceso de fabricación, corriente arriba, o bien ya sea artificialmente húmedo, mediante un disolvente (agua o disolvente orgánico), se presenta en forma pastosa, en el momento de la granulación.

Para granular en vía húmeda, se aplican clásicamente dos procedimientos: los procedimientos mecánicos y los procedimientos físicos.

Los procedimientos mecánicos, consisten en dos procedimientos, los cuales son bien conocidos por parte de la persona experta en el arte especializado de la técnica, de raspadura, de granulación sobre rotor o de extrusión.

Se prefieren, mientras tanto, los procedimientos de granulación física que utilizan una tecnología de granulación más natural del producto (y así, de este modo, menos agresiva), bien ya sea por granulación del producto, sobre sí mismo, o bien ya sea sobre un cebador o iniciador.

Los generadores de la granulación, propiamente dicho, son la fuerza centrífuga, la fuerza centrípeta o la gravedad universal, asociada a un ligante de granulación, constituido, de una forma clásica, por agua, por solución del producto a granular, por alcoholes o por barnices....

El producto a granular, por lo tanto, se pone en movimiento en una cuba, por ejemplo, gracias a un flujo de aire impulsado, o sobre un disco esférico o con un rotor de láminas (según el producto y el efecto a ser obtenido).

Éste recibe, de una forma permanente, una pulverización de los ligantes de granulación, en forma líquida, que aseguran la aglomeración.

Este procedimiento, permite, asimismo, realizar una mezcla homogénea por contacto directo contra el producto a granular y el ligante de granulación. Así, de este modo, se facilita la mezcla íntima de los dos componentes.

A continuación, un cuchillo rotativo horizontal, puede efectuar el desterronamiento de los aglomerados gruesos.

En este procedimiento, de lejos, el más apreciado por parte de la persona experta en el arte especializado de la técnica, es mientras tanto necesario el hecho de que, el ligante de granulación una vez puesto en solución, presente una viscosidad adecuada, a saber:

- una viscosidad lo suficientemente reducida como para permitir el bombeo fácil de la solución que contiene el ligante de granulación, con objeto de evitar el atascamiento u obturación en la salida de las toberas de inyección, para favorecer la formulación de gotitas finas y de asegurar un reparto homogéneo en la cuba de granulación,

- una viscosidad lo suficientemente elevada como para permitir al compuesto, el jugar un rol interpretativo de ligante de granulación.

En cuanto la técnica de granulación por vía seca, ésta consiste en una operación denominada de compactación de la materia en polvo a granular, pudiéndose realizar, esta operación, en turbinas simples, en compactadores o en reactores bajo la acción del vacío.

Se recurre a procedimientos del tipo "fritado", los cuales conducen a la fusión superficial de las partículas en contacto, lo cual da lugar a una granulación mediante aglomeración.

Se recurre, igualmente, a las técnicas denominadas "de aglomeración por hibridación", que consisten en asociar es una forma estrictamente mecánica, dos partículas distintas de tamaño diferente, de una forma general, en un factor de relación que va de 1 a 10, de tal forma que, las pequeñas partículas, vengan a incrustarse en forma discontinua, en la superficie de la partícula grande, o constituyan una película continua que englobe toda la esfera.

Esta tecnología, se prefiere, en el caso en donde, deben prepararse gránulos de principios activos termosensibles, debido a que se conoce el hecho de que, este procedimiento, no genera más que un calentamiento mínimo, al mismo tiempo que favorece reacciones mecano-químicas que permiten asegurar una buena cohesión de los gránulos.

Los ligantes de granulación, en función de su granulometría inicial, pueden tener este rol interpretativo de partículas de gran tamaño, que permiten fijar substancias activas que presentan, clásicamente, una granulometría más fina.

La asociación directa entre las partículas de substancias a granular y de ligantes de granulación, se ve entonces favorecida.

El inconveniente de la técnica de granulación por vía seca, reside en el hecho de que, la etapa ulterior de calibrado, genera una producción importante de finos.

La técnica de granulación húmeda, presenta la ventaja de no realizar finos, o en todo caso, en proporciones más reducidas.

Mientras tanto, la adopción de una vía, o de la otra, depende, sobre todo, de la naturaleza de la substancia activa a granular y, de una forma particular, de su comportamiento, durante el transcurso de las operaciones de granula-
ción.

A continuación, las definiciones de la vía del ligante de granulación, para granular la citada substancia activa, permite orientar las cualidades físicas y mecánicas del gránulo obtenido, a saber, su diámetro medio, su densidad, su aptitud al desagüe o evacuación, su humedad residual y su friabilidad.

Los trabajos iniciales, se interesaron sobre las cualidades propuestas de los ligantes de granulación de ciertas substancias activas y, ello, con la finalidad de que no fuera necesaria la adición de ligantes de granulación exógenos, susceptibles de alterar la calidad de la citada substancia activa a granular (tales como los barnices o los alcoholes anteriormente citados).

Se procede, entonces, a la granulación de la substancia activa, con un ligante de granulación constituido por una solución diluida de esta materia activa.

Así, por ejemplo, VELASCO et al., en Drug Development and Industrial Pharmacy, - Desarrollo de fármacos e industria química -, 21 (10), 1235 - 1243, 1995, describen las propiedades de desagüe o evacuación de las maltodextrinas en polvo, susceptibles de poder utilizarse como vector de comprensión directa.

Según éstos, los parámetros de desagüe o evacuación de la materia en polvo de salida, es en efecto de importancia, para su formulación.

Ciertas maltodextrinas, por poco que éstas presenten propiedades de desagüe o evacuación satisfactorias, pueden también utilizarse, de una forma ventajosa, para la granulación de otros compuestos, tales como los principios activos de interés farmacéutico.

VELASCO et al., procedieron a medir los parámetros de densidad aparente, de compresibilidad, del ángulo de reposo mecánico y sobre todo, de la aptitud de desagüe u evacuación de las cuatro materias en polvo, de maltodextrinas comercializadas por parte de la firma GRAIN PROCESSING CORP.

VELASCO et al., han mostrado, sobre todo, el hecho de que, las maltodextrinas, presentan aptitudes al desagüe y evacuación completamente diferentes, en función del parámetro denominado "índice de frotamiento" de las maltodextrinas consideradas.

Ciertas maltodextrinas, son del todo satisfactorias, mientras que, otras de ellas, tales como la MALTRIN® M 150, no pasan ni siquiera del orificio del aparato de medición de la aptitud para el desagüe o evacuación.

Esta gran heterogeneidad de comportamiento de las citadas maltodextrinas, no favorecen, por lo tanto, a su utilización incondicional en la granulación, y no facilita, por lo tanto, más que de una forma particular, su selección como ligantes de granulación.

Las otras substancias activas, como los azúcares, los polioles, los edulcorantes intensos o las enzimas, no tienen aptitudes particulares para la granulación.

Los cristales de xilitol o de mantitol, no presentan, por ejemplo, ninguna aptitud a la compresión directa, del mismo modo que los edulcorantes intensos como el aspartamo.

Para estas substancias activas particulares, es por lo tanto indispensable un ligante de granulación exógeno, para su formulación en gránulos.

La patente estadounidense US 5.583.351, describe un procedimiento de preparación de un producto denso a base de aspartamo, en forma de material en polvo, el cual no presenta los inconvenientes de los edulcorantes de partida, a saber, su reducida disolución en el agua, su tendencia a formar polvo, o su fuerte higroscopicidad.

No se trata de granular el aspartamo tal cual, sino de proceder, mediante técnicas de centrifugación, de extrusión, de esferonización (mediante esferas), o de atomización, a la granulación de aspartamo con un ligante constituido por maltodextrinas, por dextrinas, por goma arábica, por poliol, por polidextrosa o por almidón soluble.

Mientras tanto, es necesario el introducir hasta un 40% de este ligante de granulación. En el caso en donde, las maltodextrinas se eligen como ligantes de granulación, es preciso que deban realizarse mezclas que comprendan de un 15 a un 25% en peso.

Otro inconveniente de estos ligantes de granulación, reside en el hecho de que, éstos, no aportan ninguna plusvalía nutritiva a la substancia nutritiva a granular.

Se propone, entonces, el fabricar gránulos de estas substancias activas, incorporándoles fibras alimenticias.

Los efectos de fibras alimenticias de ciertos derivados de almidón solubles, se han desarrollado, entonces, siendo estos efectos de fibras alimenticias, el resultado de la combinación de reacciones de hidrólisis y de reacciones de transglucosilación que confieren, a los citados derivados del almidón, una propiedades idénticas a las de las fibras dietéticas (en ENLGLYST y CUMMINGS, American Journal of Clinical Nutritrion, 1997, 45, páginas 423 - 431).

Es de esta forma que, en la solicitud de patente japonesa JP nº 2000 - 37.169, se describen edulcorantes intensos (aspartamo, sacarina, sucralosa, neotamo y sus derivados) de reducido valor energético, poco viscosos y que tienen funciones fisiológicas.

Estas nuevas preparaciones de aspartamo, de un contenido de calorías reducido, son gránulos que contienen el aspartamo con por lo menos un porcentaje del 30%, en peso, o incluso de por lo menos un 50%, en peso, de fibras alimenticias aportadas por dextrinas indigestibles.

Los procedimientos de granulación descritos en la citada patente japonesa nº 2000 - 37.169, consisten en atomizar una solución acuosa mixta de una dextrina indigestible y de un edulcorante intenso, o en crear un núcleo de dextrinas indigestibles, sobre el cual, se vaporiza el citado edulcorante intenso.

Mientras tanto, en estos dos procedimientos, las dextrinas indigestibles, deben introducirse a una fuerte concentración, y se recomienda, incluso, el introducir las citadas dextrinas indigestibles en proporciones que alcanzan la casi totalidad de la mezcla.

Se reconoce, en efecto, que estos edulcorantes intensos, son substancias activas que actúan a reducidas dosis, dado que, su poder edulcorante, es de una valor de hasta 130 a 8000 veces superior que el de la sacarosa.

Estas dextrinas indigestibles, se utilizan, entonces, como soporte de las substancias activas, y no como ligantes de granulación. Éstas no se destinan, por lo tanto, más que a al granulación de substancias activas que actúan en cantidades muy reducidas.

En la solicitud de patente estadounidense US 2002/0 146.487, se describe un recubrimiento a modo de rebozado, de proteínas de soja, con una fina capa de hidratos de carbono no digestibles, seguido de una etapa de granulación, con lecitina.

Mientras tanto, este procedimiento, tiene por objeto la fabricación de gránulos de proteínas de soja, fácilmente dispersables.

Las proteínas de soja, presentan ya, efectivamente, unas aptitudes excelentes para la granulación (véase, a dicho efecto, el TOFU, que es una proteína excelente de soja, aglomerada).

El procedimiento de recubrimiento, a modo de rebozado, se realiza de forma que impida la penetración de los hidratos de carbono al interior del aglomerado de proteínas y, la lecitina, se elige por sus propiedades tensioactivas, utilizadas, clásicamente, para favorecer la dispersabilidad de las proteínas.

Ninguno de estos componentes, no se utilizan, por lo tanto, en esta solicitud de patente, como ligantes de granulación, bien al contrario.

En todo lo que precede, resulta evidente que no existe un procedimiento de granulación simple, que aplique un ligante de granulación que permita aportar, a la vez, una solución a los requerimientos tecnológicos de preparación de gránulos de substancias activas, en términos de estabilidad mecánica (aptitud al desagüe o evacuación, friabilidad, disolución rápida en el agua, compresibilidad) y de conferir, a los gránulos obtenidos, unas propiedades nutritivas suplementarias (por ejemplo, efectos de fibras alimenticias), sin que sea necesario aplicar cantidades importantes del citado ligante de granulación.

Corresponde al mérito de la firma solicitante, el haber conseguido conciliar estos objetivos difícilmente conciliables, imaginando y elaborando, al precio de numerosas investigaciones, un procedimiento simple de preparación de gránulos de substancias activas que contienen fibras alimenticias.

El procedimiento de preparación de gránulos de substancias activas que contienen fibras alimenticias en concordancia con la presente invención, consiste en granular las citadas substancias activas en mezcla con maltodextrinas ramificadas, que presentan entre un 15 y un 35% de enlaces glucosídicos 1 - 6, un contenido de azúcares reductores inferior a un 20%, un índice de polimolecularidad inferior a un 5%, y una masa molecular media, numérica, Mn, por lo menos igual a 4500 g/mol, constituyendo, las citadas maltodextrinas ramificadas, entre un 3 y un 13%, en peso, de la mezcla a granular.

Estas maltodextrinas ramificadas, presentan un carácter de indigestibilidad, el cual tiene como consecuencia el disminuir su poder calórico, impidiendo su asimilación al nivel del intestino. Éstas constituyen, por lo tanto, una fuente de fibras alimenticias indigestibles.

A título indicativo, su tasa de fibras insolubles, es generalmente superior a un 50%, sobre materia seca, valor éste determinado según el método AOAC nº 985 - 29 (1986).

Además, el reducido contenido en moléculas de bajo grado de polimerización de las citadas maltodextrinas ramificadas, contribuye igualmente a su caloricidad reducida.

Su contenido elevado en enlaces glucosídicos 1 - 6, tiene como consecuencia el reducir su poder cariógeno, reduciendo su asimilación mediante microorganismos de la cavidad bucal.

Esta tasa elevada de enlaces 1 - 6, les confiere igualmente propiedades prebióticas del todo particulares: es en efecto evidente el hecho de que, las bacterias del intestino ciego y del colon del hombre y de los animales, tales como las bacterias butirógenas, lácticas o propiónicas, metabolizan los compuestos altamente ramificados.

Por otra parte, estas maltodextrinas ramificadas, favorecen el desarrollo de las bacterias bifidógenas, a detrimento de las bacterias no deseadas. De ello, resultan unas propiedades del todo benéficas para la salud humana.

La firma solicitante, a encontrado ahora que, la incorporación de las citadas maltodextrinas ramificadas, en mezcla con las substancias activas, permiten preparar gránulos de las citadas substancias activas, presentando, a la vez, una excelentes propiedades mecánicas y físicas, pero, por otro lado, permiten constituir un aporte en fibras indigestibles en las aplicaciones, en las cuales, los ligantes de granulación clásica, no podían pretenderlo.

Todas las maltodextrinas ramificadas descritas en la solicitud de patente europea EP 1 006 128, son apropiadas para la preparación de los gránulos de substancias activas según la invención.

Según una variante preferida, éstas presentan un contenido en azúcares reductores comprendido dentro de unos márgenes situados entre un 2 y un 5%, y una masa molecular, numérica, comprendida entre 2000 y 3000 g/mol.

Según otra variante ventajosa, la totalidad o parte de estas maltodextrinas ramificadas, son hidrogenadas.

Para la aplicación del procedimiento de preparación de los gránulos de substancias activas que contienen fibras alimenticias en conformidad con la invención, se elige incorporar de un 3 a un 13% de maltodextrinas ramificadas en la mezcla a granular.

La firma solicitante, ha vencido, de este modo, una primer prejuicio técnico, procediendo a elegir la aplicación de estas maltodextrinas ramificadas en proporciones clásicas de un ligante de granulación, debido al hecho de que se establece, en el estado actual de la técnica, que como gránulos que contienen fibras alimenticias, se entienden los gránulos que contienen una gran proporción de las citadas fibras, en detrimento de la substancia activa a
granular.

La firma solicitante, ha establecido, por lo tanto, el hecho de que, el poder ligante de granulación de estas maltodextrinas ramificadas, puede establecerse a dosis comprendidas dentro de unos márgenes situados entre un 3 y un 13%, en peso, de la mezcla final, de una forma preferente, a dosis correspondientes a un 5%, en peso.

Además, tal y como se conoce por parte de los especialistas del sector técnico correspondiente a la técnica de la granulación de materias en polvo, es indispensable el hecho de que, el ligante de granulación, presente una excelente aptitud para la dispersión en solución y una viscosidad adaptada a los requerimientos técnicos de los materiales aplicados.

La firma solicitante, ha vencido por lo tanto, otro prejuicio técnico, relativo a la utilización de las maltodextrinas ramificadas, como ligantes de granulación, ya que, tal y como se procederá a ejemplificar, más abajo, a continuación, una clasificación relativa a las viscosidades de fibras solubles disponibles sobre el mercado, indica el hecho de que, las maltodextrinas utilizadas, se encuentran entre las más viscosas de su categoría.

De una forma sorprendente e inesperada, se ha constatado el hecho de que, esta viscosidad, no molesta de forma alguna a la formación de las substancias activas, sea cual fuere el procedimiento de granulación elegido.

En una primera forma preferente de realización del procedimiento en conformidad con la invención, las substancias activas a granular, se eligen entre el grupo constituido por los almidones y los derivados del almidón.

En una primera variable, los derivados del almidón, se eligen de entre el grupo constituido por las dextrinas, las dextrinas indigestibles, las maltodextrinas y las maltodextrinas ramificadas.

La firma solicitante, a constatado, en efecto, el hecho de que, de una forma sorprendente e inesperada, las maltodextrinas ramificadas utilizadas como ligantes de granulación, permiten reforzar, de una forma ventajosa, la cohesión de los gránulos constituidos por agentes de carga, no obstante, en sí mismo elegidos, de una forma clásica, como ligantes de granulación.

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Como ilustración de esta excelente aptitud para actuar como ligantes de granulación de estos agentes de carga particulares, la firma solicitante, a logrado establecer el comportamiento reológico de las maltodextrinas ramificadas en polvo, en sí mismas, tal y como se ejemplificará posteriormente, a continuación.

En una segunda variante, los derivados del almidón, son hidrolizados de almidón hidrogenados o productos de conversión de hidrolizados de almidón, hidrogenados, de una forma más particular, polioles, todavía de una forma más particular, polioles elegidos de entre el grupo constituido por el sorbitol, el manitol, el xilitol y el malti-
tol.

Como ilustración de la aptitud de las maltodextrinas ramificadas para actuar como ligantes de granulación de los polioles, se han realizado ensayos procediendo a elegir dos polioles particularmente difíciles de granular, a saber, el xilitol y el manitol, tal y como se ejemplificará posteriormente, a continuación.

En una primera forma preferente de realización del procedimiento en conformidad con la invención, las substancias activas a granular, se eligen de entre el grupo constituido por los azúcares, los edulcorantes intensos, las enzimas, las vitaminas y los principios activos farmacéuticos.

La firma solicitante, ha elegido el granular las substancias activas, procediendo a aplicar, de una forma preferente, las técnicas de granulación en vía húmeda.

Una primera forma preferente de granulación en conformidad con la invención, consiste, entonces, en:

- preparar una mezcla de substancias activas en forma de polvo, con maltodextrinas ramificadas igualmente en forma de polvo, de tal forma que, las citadas maltodextrinas ramificadas, representen entre un 3 y un 13%, en peso, de una forma preferente, aproximadamente un 5%, en peso, en seco, sobre la materia seca total de la mezcla,

- introducir agua, a razón de un 5 a un 20%, en peso, de una forma preferente, a razón de un 10%, en peso, de la mezcla de este modo preparada, de tal forma que se obtenga una mezcla homogénea de las materias en polvo, húmedas,

- agitar mecánicamente la mezcla homogénea de las materias en polvo, húmedas, de esta forma obtenida, en un mezclador - granulador, equipado con una rejilla de calibrado,

- recuperar y secar los gránulos, en la salida de la citada rejilla.

La primera etapa de este primer procedimiento de granulación, consiste, por lo tanto, en mezclar la substancia activa a granular, con un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van de un 3 a un 13%, en peso, de una forma preferente, del orden de un 5%, en peso, en seco, de maltodextrinas ramificadas.

Esta operación, se efectúa mediante cualquier tipo de medio conocido por parte de la persona experta en el arte de la técnica especializada. Puede elegirse el proceder a mezclar los dos componentes de la mezcla, en un mezclador planetario del tipo KENWOOD.

La segunda etapa, consiste en preparar una mezcla homogénea de materias en polvo, húmedas. Esta operación, se efectúa procediendo a introducir agua, a razón de un porcentaje del 5 al 30%, de una forma preferente, a razón de un porcentaje del 10%, en peso de la mezcla.

La tercera etapa, consiste en granular esta mezcla homogénea de materias en polvo, húmedas, en un mezclador - granulador equipado con una rejilla de calibrado. Se puede elegir el realizar esta etapa en un granulador de vía húmeda del tipo PGS de ERWEKA.

En la primera etapa de este procedimiento, los gránulos obtenidos, se secan entonces y, a continuación, se calibran, sobre la citada rejilla de calibrado.

Una segunda forma preferencial de realización en conformidad con la invención, consiste en:

- preparar una solución de las maltodextrinas ramificadas a una materia seca, comprendida entre un 10 y un 50%, de una forma preferible, a una materia seca de aproximadamente un 25%,

- pulverizar, en un secador - granulador, la solución de maltodextrinas ramificadas de esta forma obtenida, sobre la materia en polvo de substancias activas, representando, las maltodextrinas ramificadas, entre un 3 y un 13%, de una forma preferente, aproximadamente un 5%, en peso, de la materia seca total de la mezcla,

- recuperar y secar los gránulos de esta forma obtenidos.

La primera etapa de este segundo procedimiento de granulación, consiste, por lo tanto, en preparar, en primer lugar, una solución de maltodextrinas ramificadas, con un contenido en materia seca comprendido dentro de unos márgenes situados entre un 10 y un 50%, de una forma preferente, con un contenido en materia seca del 25%.

Las propiedades naturales de disolución rápida de las maltodextrinas ramificadas, superiores a las de las maltodextrinas equivalentes standard, favorecen su puesta en solución, a un tal porcentaje de materia seca.

La segunda etapa, consiste en pulverizar la solución de maltodextrinas ramificadas de este modo obtenidas, sobre la materia en polvo correspondiente a las substancias activas, representando, las maltodextrinas ramificadas, un porcentaje comprendido entre un 3 y un 13%, de una forma preferente, de un 5%, en peso, en seco, de la materia seca total de la mezcla. Esta operación, puede realizarse, de una forma ventajosa, en un secador granulador con lecho de aire fluidificado, del tipo STREA-1 de AEROMATIC, equipado con una tobera de inyección.

La firma solicitante, ha podido constatar, de esta forma, el hecho de que, a pesar de la viscosidad dinámica relativa de la solución de maltodextrinas preparada, no hay que lamentar ningún problema:

- de bombeo de la solución de este ligante de granulación,

- de pulverización, en la salida de las toberas de inyección del líquido, en la masa de partículas de substancias activas en movimiento, en el granulador mezclador,

- de heterogeneidad de la mezcla producida,

- de disparidad en la repartición de las gotitas del ligante de granulación proyectado.

La tercera etapa de este procedimiento, consiste, finalmente, en recuperar y secar los gránulos de esta forma obtenidos, mediante cualquier medio conocido por parte de la persona experta en el arte especializado de la técni-
ca.

Esta aptitud para granular fácilmente estas diferentes substancias activas, conducen, de una forma natural, a utilizar y proponer las maltodextrinas ramificadas que presenten entre un 15 y un 35% de enlaces glicosídicos 1 - 6, un contenido en azúcares reductores inferior a un 20%, un índice de polimolecularidad inferior a 5, y una masa molecular media, numérica, Mn, por lo menos igual a 4500 g/mol, como ligante de granulación para la preparación de gránulos de substancias activas.

Aparecerán claramente otras características y ventajas de la presente invención, a raíz de la lectura de los ejemplos facilitados abajo, a continuación, los cuales ilustrarán la invención, pero, sin embargo, sin limitarla.

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Ejemplo 1

Se procedió a realizar la determinación de la viscosidad relativa de las soluciones de fibras solubles disponibles en el mercado, susceptibles de poder aportar, como ligante de granulación, un componente nutritivo a los gránulos de las substancias activas, para lo cual se procedió de la forma siguiente.

Se midió la viscosidad de estos diferentes productos, por mediación de un reómetro rotativo de deformación impuesta ARES (RHEOMETRIC SCIENTIFIC) equipado con una geometría del tipo cono-plano. Se procedió a aplicar un gradiente de cizallamiento al producto, y se midió la tensión (par de rotación) necesaria para el cizallamiento. Las mediciones de las viscosidades (Eta), se expresan en Pa.s, mediante el valor de relación entre la tensión y el gradiente de cizallamiento. El sistema de medición, se equipa con un termostato y, la temperatura, se mantiene a un valor de +/- 0,1°C.

La tabla I siguiente, presenta la viscosidad relativa de las maltodextrinas ramificadas elegidas como ligantes de granulación en concordancia con la invención, con referencia a la polidextrosa, a las dextrinas indigestibles, a los fructo-oligosacáridos, y a los galactooligosacáridos disponibles en el comercio.

El índice de viscosidad, se fijó a 1, para las maltodextrinas ramificadas que presentan un contenido en azúcares reductores comprendido entre un 2 un 5% de una masa molecular, numérica, comprendida entre 2000 y 3000 g/ mol, utilizadas en la invención.

TABLA I Clasificación relativa de las viscosidades de las fibras solubles disponibles en el mercado

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1

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Se evidencia claramente el hecho de que, las maltodextrinas ramificadas utilizadas aquí, presentan el índice de viscosidad más elevado de su categoría, lo cual no las destina, naturalmente, a ser aplicadas como ligantes de granulación.

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Ejemplo 2

Con objeto de ilustrar la capacidad de las maltodextrinas ramificadas que pueden actuar como ligantes de granulación, se procede a realizar la granulación, sobre éstas mismas, de la citadas maltodextrinas descritas en el ejemplo 1.

Esta capacidad de las maltodextrinas ramificadas, en cuanto a poder actuar como ligante de granulación, debe permitir mejorar sus propiedades físicas y mecánicas, o incluso de borrar los defectos de las maltodextrinas ramificadas en polvo, de partida, especialmente, en términos de producción de materias en forma de polvo.

Se procede a preparar una solución de maltodextrinas ramificadas a un porcentaje del 25% de materia seca (25 g de maltodextrinas ramificadas con 75 g de agua).

Se depositan 475 g de una materia en polvo de maltodextrinas ramificadas de un tamaño medio de partícula correspondiente a 77 \mum, en el tazón del secador granulador del tipo de aire de lecho fluidificado, del tipo STREA-1, de la marca AEROMATIC, equipado con una tobera de inyección.

Mediante el aire impulsado a la base del citado tazón, se procede a poner en suspensión la materia en polvo, a una temperatura de 60°C. Se procede, a continuación, a pulverizar la solución de maltodextrinas ramificadas, a un caudal de 4 ml/minuto, y a una presión de 1 bar.

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Los gránulos recuperados después de un tiempo de permanencia comprendido dentro de unos márgenes que van de 25 a 30 minutos, se recuperan y se secan en el citado granulador, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 60°C. se procede, a continuación, a calibrar los gránulos, sobre un tamiz de 1250 \mum, de tamaño de malla.

Se procede, a continuación, a medir la granulometría, la aptitud al desagüe o evacuación, la densidad aireada (densidad aparente), y la compresibilidad de los gránulos obtenidos. Se procede igualmente a realizar un test de ensayo de las materias en polvo, con el fin de aprehender la cohesión de los citados gránulos.

La medición del tamaño de los gránulos, se efectúa, aquí, sobre un granulómetro láser LS de la marca COULTER®, expresado mediante la media aritmética de los tamaños de las partículas (\mum) obtenidos.

El desagüe o evacuación de los gránulos, se determina mediante un teste de ensayo de "embudo", según el procedimiento de Pharmacotechnie 2.9.16 de la Pharmcopée Européen, 3ª edición, el cual consiste en medir la velocidad de desagüe o evacuación, expresada en segundos, de 100 g de gránulos depositados en un embudo, cuyas dimensiones, se facilitan precisamente en este procedimiento.

En cuanto a lo referente a la densidad aireada (densidad aparente), ésta se mide mediante un test de ensayo a probeta, el cual consiste en utilizar una probeta de 250 ml de capacidad, graduada cada 2 ml. Se procede a introducir 100 g de gránulos pesados con una precisión de un 0,5%, sin tasar, en la probeta seca. Se procede, a continuación, a leer el volumen aparente no tasado, Vo, estimado con una precisión de aproximadamente 1 ml.

La densidad aireada o aparente aquí medida, corresponde a la relación en peso entre los gránulos (en este caso, 100 g), y el volumen medido con la probeta (Vo).

La medición de la compresibilidad, consiste en determinar la fuerza, expresada en Newton, que corresponde a la resistencia al aplastamiento de los comprimidos, medida sobre el durómetro SCHLEUNIGER 2E.

Estos comprimidos, producidos sobre prensa alternativa del tipo de la marca FROGERAIS/SVIAC, equipada con punzones cóncavos de un diámetro de 13 mm, a partir de una mezcla consistente en un 99,5% de gránulos en conformidad con la invención, y en un 0,5% de estearato de magnesio, son de forma cilíndrica, de caras convexas (radio de curvatura, de 13 mm), de un diámetro de 13 mm, de un espesor de 6 mm, y de un peso igual a 0,771 g, es decir, de un volumen de 0,571 cm^{3}, y de una masa volumétrica aparente de 1,35 g/cm^{3}.

El test de ensayo de las materias en polvo, consiste, finalmente, en medir la aptitud de un gránulo, para liberar partículas finas, en un flujo de aire calibrado. Para proceder a realizar esta medición, se utiliza un aparato del tipo HEUBACH-DUSTMETER, montado en su configuración del tipo II. Se procede a introducir 100 g de gránulos, en el aparato, y se someten a un flujo de aire, a un caudal de 8 l/minuto, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, a una temperatura de 20°C.

Se procede a recoger las partículas finas arrastradas por este flujo de aire, sobre un filtro de papel, el cual se pesa a continuación. El test de ensayo de materias en polvo, consiste, por lo tanto, en determinar el peso de las partículas finas depositadas en la superficie del filtro.

La tabla II, que se presenta a continuación, presenta los resultados obtenidos sobre los gránulos de maltodextrinas ramificadas en conformidad con la invención (gránulos A), en comparación con la materia en polvo de las maltodextrinas ramificadas de partida. Como testigo, figuran los resultados de los análisis efectuados sobre gránulos (gránulos B), obtenidos tomando como ligante de granulación una maltodextrina particular, comercializada por parte de la firma solicitante, con el nombre comercial correspondiente a la marca LYCATAB® DSH, como excipiente de granulación en vía húmeda, en lugar de las maltodextrinas ramificadas, y procediendo exactamente de la misma forma que para obtener los gránulos A.

TABLA II Resultados de análisis de los gránulos obtenidos

2

La granulación de las maltodextrinas ramificadas sobre ellas mismas, permite reducir de una forma remarcable la generación de materias polvorosas, mediante la manipulación de las maltodextrinas ramificadas en polvo de partida, permitiendo, al mismo tiempo, la obtención de gránulos cuya aptitud para la evacuación o desagüe, la densidad, y la compresibilidad, se encuentra en conformidad con las propiedades que se esperan obtener, de un ligante de granulación eficaz, debido al hecho de que, los valores, son equivalentes a los obtenidos con el LYCATAB®
DSH.

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Ejemplo 3

Se procede a realizar la granulación de xilitol cristalino comercializado por parte la firma solicitante, con el nombre comercial de XYLISORB® 300 (de una granulometría media de 175,8 \mum), con la maltodextrinas ramificadas del ejemplo 1, en las mismas condiciones que las correspondientes a las descritas en el ejemplo 2.

La tabla III que se facilita a continuación, presenta los resultados de los análisis efectuados sobre los gránulos de xilitol preparados con las maltodextrinas ramificadas, como ligantes de granulación (gránulos C), en comparación con el xilitol en polvo de partida.

Como testigos, figuran los resultados de los análisis realizados sobre los gránulos obtenidos tomando igualmente el LYCATAB® DSH, como ligante de granulación en vía húmeda, en lugar de las maltodextrinas ramificadas (gránulos D).

TABLA III Resultados de análisis de los gránulos obtenidos

3

ND*: No disponible

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La granulación del xilitol con la ayuda de las maltodextrinas ramificadas como ligantes de granulación, del mismo modo que la granulación realizada con el LYCATAB® ESH, permiten conferir, al xilitol, unas propiedades de evacuación o desagüe, que éste no posee en absoluto. Esta granulación es, además, la única forma de conferir, al xilitol, una compresibilidad satisfactoria.

Mientras tanto, debe tomarse debida nota en cuanto al hecho de que, además de su aporte suplementario en fibras alimenticias, las maltodextrinas ramificadas utilizadas como ligantes de granulación, permiten mejorar el desagüe o evacuación de los gránulos de xilitol y limitar, algo más, la formación de materias polvorosas (que forman polvo), con respecto al LYCOTAB® DSH, tomado como ligante de granulación clásico.

Ejemplo 4

Se procede a realizar la granulación de manitol cristalino, con las maltodextrinas ramificadas del ejemplo 1.

Se mezclan 950 g de manitol cristalino comercializado por parte la firma solicitante, con el nombre comercial de MANNITOL P60 (de una granulometría media de 60 \mum), con 50 g de maltodextrinas ramificadas, en polvo, en el mezclador planetario del tipo KENNWOOD, a una velocidad mínima, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos.

Se procede a añadir agua, a razón de 10 partes de agua por 100 partes de la mezcla de esta forma obtenida, y se continúa a mezclar, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos.

Se procede, a continuación, a realizar la granulación, sobre un granulador vía húmeda, del tipo FGS ERWERKA, equipado con una rejilla de 1000 \mum, siguiendo las especificaciones del constructor.

Los gránulos obtenidos, se secan, a continuación, en un secador de lecho de aire fluidificado de laboratorio, de la marca AEROMATIC, del tipo STREA 1, a una temperatura de 60°C, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Se procede, a continuación, a calibrar los gránulos, sobre la citada rejilla de calibrado del 100 \mum (gránulos E).

Se procede a realizar un testigo, en las mimas condiciones operativas, una granulación del MANNITOL P60, con un 5% de LYCATAB® DSH, como excipiente de granulación húmeda (gránulos F).

Los resultados de las mediciones comparativas de los gránulos obtenidos con estos dos ligantes de granulación, en términos de densidad de materia en polvo, de tiempo de evacuación o desagüe, y de compresibilidad, efectuados en unas condiciones idénticas a las correspondientes a los ejemplos 2 y 3, se representan en la tabla IV que se facilita a continuación.

Las mediciones de granulometría, se efectuaron, es este caso, sobre una tamizadora electromagnética de laboratorio de la marca FRITSH, del tipo ANALYSETTE 3, y éstas, se expresan en diámetro medio de las partículas (tamaño del 50% de las partículas totales).

TABLA IV Resultado de los análisis de los gránulos obtenidos

4

La granulación del manitol cristalino, con las maltodextrinas ramificadas, como ligantes de granulación, permiten obtener gránulos cuya aptitud de evacuación o desagüe, la densidad y la compresibilidad, se encuentran en conformidad con lo que se espera obtener de un ligante de granulación eficaz, puesto que, los valores, son equivalentes a los obtenidos con el LYCATAB® DSH. La naturaleza intrínseca de las maltodextrinas ramificadas, en calidad de fibras alimenticias, puede también valorarse plenamente, además de sus propiedades, en calidad de ligantes de granulación.

Claims

1. Procedimiento de preparación de gránulos de substancias activas que contienen fibras alimenticias, caracterizado por el hecho de que, éste, consiste en granular las citadas substancias activas en mezcla con maltodextrinas ramificadas, que presentan entre un 15 y un 35% de enlaces glucosídicos 1 - 6, un contenido de azúcares reductores inferior a un 20%, un índice de polimolecularidad inferior a un 5%, y una masa molecular media, numérica, Mn, por lo menos igual a 4500 g/mol, constituyendo, las citadas maltodextrinas ramificadas, entre un 3 y un 13%, en peso, de la mezcla a granular.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, las substancias activas, se eligen de entre el grupo constituido por los almidones y los derivados de almidón.

3. Procedimiento, según la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que, los derivados del almidón, se eligen de entre el grupo constituido por las dextrinas, las dextrinas indigestibles, las maltodextrinas y las maltodextrinas ramificadas.

4. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, los derivados del almidón, son hidrolizados de almidón hidrogenados o productos de conversión de los hidrolizados de almidón hidrogenados, de una forma más particular, polioles, todavía de una forma más particular, polioles elegidos de entre el grupo constituido por el sorbitol, el manitol, el xilitol y el maltitol.

5. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, las citadas substancias activas, se eligen de entre el grupo constituido por los azúcares, los edulcorantes intensos, las enzimas, las vitaminas, y los principios activos farmacéuticos.

6. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el hecho de que éste consiste en:

- recuperar y secar los gránulos, en la salida de la citada rejilla.

7. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el hecho de que éste consiste en:

- recuperar y secar los gránulos de esta forma obtenidos.

8. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que, las maltodextrinas que presentan entre un 15 y un 35% de enlaces glucosídicos 1 - 6, un contenido de azúcares reductores inferior a un 20%, un índice de polimolecularidad inferior a un 5%, y una masa molecular media, numérica, Mn, por lo menos igual a 4500 g/mol, constituyendo, las citadas maltodextrinas ramificadas, entre un 3 y un 13%, en peso, de la mezcla a granular, se utilizan como ligantes de granulación de substancias activas.

9. Utilización de maltodextrinas que presentan entre un 15 y un 35% de enlaces glucosídicos 1 - 6, un contenido de azúcares reductores inferior a un 20%, un índice de polimolecularidad inferior a un 5%, y una masa molecular media, numérica, Mn, por lo menos igual a 4500 g/mol, como ligante de granulación de substancias activas.