BG65534B1

BG65534B1 - Лекарствена форма на аценокумарол и метод за нейното получаване

Info

Publication number: BG65534B1
Application number: BG106570A
Authority: BG
Inventors: Савелина ШОПОВА; Анна ЗЛАТИНОВА; Надя ПЪРВАНОВА; Красимир МИТИКОВ; Атанас СТЕФАНОВ
Original assignee: "Софарма" Ад
Priority date: 2002-04-02
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2008-11-28
Also published as: BG106570A

Abstract

Аценокумарол е антикоагулант, който изисква строго дозирано и контролирано прилагане в малки концентрации. Създадената таблетна лекарствена форма, съдържаща аценокумарол и инертни фармацевтично приемливи носители, осигурява едновременно еднородност на съдържанието на активното вещество в ниска концентрация, бавно и постепенно разпадане на таблетките ядра с равномерно освобождаване на активното вещество и стабилност на активното вещество и лекарствената форма. Лекарствената форма включва аценокумарол в тегл. %: от 0,5 до 1,5, лактоза монохидратот 20 до 60, микрокристална целулоза от 10 до 55,царевично или пшенично нишесте от 15 до 45 и сух повидон с молекулно тегло от 25000 до 90000 - от 0,5 до 25, както и талк, магнезиев стеарат и колоиден силициев диоксид. Лекарствената форма се получава, като аценокумаролът се внася към помощните вещества, смесен с част от изчисленото общо количество микрокристална целулоза, предварително структурирана до размер 800 - 1000 микрона.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до орална лекарствена форма на аценокумарол и метод за нейното получаване.

Предшестващо състояние на техниката

Аценокумарол (Merck Index, 13^th edition, реф. № 30) е антикоагулант, който се прилага строго дозирано и контролирано, в зависимост от състоянието на болния, което изисква равномерно разпределение и постепенно освобождаване на активното вещество в ниски концентрации спрямо таблетното тегло.

Водещите фармакопеи в такива случаи изискват доказване на показателя “content uniformity” - еднородност на съдържанието. За целта се анализира всяка индивидуална таблетка, а в много случаи, когато действащото вещество е силно активно и S или) от таблетката.

Известен е препарат, съдържащ аценокумарол 4 mg в таблетка от 120 mg и помощни вещества лактоза, царевично нишесте, магнезиев стеарат, Аерозил 200, прежелатинизирано нишесте /Rote Liste 1988, 19003/.

Един от проблемите при използване на аценокумарола е скоростта на освобождаване. Желателно е освобождаването на аценокумарола да става постепенно, защото в противен случай може да се засилят страничните действия и нежелани ефекти на препарата. Причина за това може да бъде бързото разпадане на таблетното ядро - за секунди, или 1, 2 до 3 min. Ето защо се явява и необходимостта да се осигури постепенно разпадане на таблетките и равномерно освобождаване на активната съставка.

Друг проблем е свързан със стабилността на аценокумарола, особено след третирането на активното вещество с полимерни разтвори. Възможно е да бъдат инициирани хидролизни процеси, които водят до пълно или частично разграждане на активното вещество, или да се образуват полимерни комплекси, повлияващи отрицателно бионаличността и очаквания терапевтичен ефект на лекарствения препарат.

Техническа същност на изобретението

Проблемът, който трябва да се реши с настоящото изобретение, е да се създаде състав за таблетна лекарствена форма, съдържаща аценокумарол и инертни фармацевтично приемливи носители, който да осигури едновременно: еднородност на съдържанието на активното вещество в ниска концентрация; бавно и постепенно разпадане на таблетните ядра с равномерно освобождаване на активното вещество и стабилност на активното вещество и лекарствената форма.

Решението на този проблем, съгласно изобретението, е състав на таблетна лекарствена форма, съдържаща аценокумарол от 0,5 до 1,5 %, лактоза монохидрат от 20 до 60 тегл. %, микрокристална целулоза от 10 до 55 тегл. %, царевично или пшенично нишесте от 15 до 45 тегл. % и сух повидон с молекулно тегло от 25000 до 90000 от 0,5 до 25 тегл. %, както и талк, магнезиев стеарат и колоиден силициев диоксид.

Лекарствената форма, съгласно изобретението се получава като се хомогенизират лактоза монохидрат, част от микрокристалната целулоза и царевично или пшенично нишесте; след което хомогенната смес се навлажнява с алкохолен разтвор на повидон. След влажно гранулиране, сушене и регранулиране, полученият сух гранулат се хомогенизира последователно с титрирана смес на аценокумарола, приготвена с част от микрокристалната целулоза, предварително структурирана до размери 800 - 1000 микрона. След това се добавя останалата част от изчисленото количество микрокристална целулоза, талк, магнезиев стеарат, колоиден силициев диоксид и сместа се хомогенизира и подава за таблетиране.

Предимство на изобретението е гарантираното равномерно разпределение “content uniformity” на активното вещество в ниска концентрация от 2 до 4 mg в таблетка със средно тегло 260 до 580 mg. Постига се и забавена разпадаемост на таблетките от 8 до 15 min, което гарантира постепенно освобождаване на активното вещество и терапевтичния ефект на препарата. Лекарствената форма е стабилна в продължение на 2 години.

65534 Bl

Примери за изпълнение на изобретението

Съставът на лекарствената форма се илюстрира, без да се ограничава, от следните примери, където количествата на веществата са дадени в g.

Пример 1
Аценокумарол	0,004
Лактоза монохидрат	0,208
Микрокристална целулоза	0,182
Пшенично нишесте	0,140
Талк	0,016
Магнезиев стеарат	0,006
Повидон К 25	0,008
Колоиден силициев диоксид	0,002
Определеното количество лактоза моно-

хидрат, пшенично нишесте и микрокристалната целулоза се хомогенизират на сухо. Хомогенната смес се навлажнява с алкохолен разтвор на повидон. След влажно гранулиране, сушене и регранулиране, полученият сух гранулат се хомогенизира последователно с титрирана смес на аценокумарола, приготвена с част от микрокристалната целулоза, предварително структурирана до размер 900 микрона. Прибавя се и останалата част от микрокристалната целулоза, талка, колоидния силициев диоксид и магнезиевия стеарат и хомогенизирането продължава, след което сместа се таблетира.

Пример 2
Аценокумарол	0,002
Лактоза монохидрат	0,120
Микрокристална целулоза	0,095
Пшенично нишесте	0,060
Талк	0,010
Магнезиев стеарат	0,004
Повидон К 25	0,002
Колоиден силициев диоксид	0,001
Определеното количество лактоза моно-

хидрат, пшенично нишесте и част от микрокристалната целулоза се хомогенизират на сухо. Хомогенната смес се навлажнява с алкохолен разтвор на повидон. След влажно гранулиране, сушене и регранулиране, полученият сух гранулат се хомогенизира последователно с титрираната смес на аценокумарола, приготвена с част от микрокристалната целулоза предварително структурирана до размер 1000 микрона. Прибавя се и останалата част от микрокристалната целулоза, талка, колоидния силициев диоксид и магнезиевия стеарат и хомогенизиране то продължава, след което сместа се таблетира.

Пример 3

Сравнителните изследвания за бионаличност между таблетки Аценокумарол и референтен препарат (Sintrom), направени при здрави доброволци, показват биоеквивалентност на двата препарата.

Пример 4

Три партиди таблетки от 4 mg, опаковани в блистери от PVC / алуфолио, се изследват след различни периоди на съхранение при температури 40°С и (25 ± 2)°С / (60 ± 5) % ОВ. Проследяват се външен вид, цвят, мирис, разпадаемост, съдържание на аценокумарол в mg на една таблетка и органични примеси mg/g и степен на разтваряне на аценокумарол. В резултат на направените изследвания се определя срок на годност две години.

Claims

Патентни претенции

1. Лекарствена форма на аценокумарол, включваща носители лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, колоиден силициев диоксид, характеризираща се с това, че включва аценокумарол от 0,5 до 1,5 %, лактоза монохидрат от 20 до 60 тегл. %, микрокристална целулоза от 10 до 55 тегл. %, царевично или пшенично нишесте от 15 до 45 тегл. %, сух повидон с молекулно тегло от 25000 до 90000 от 0,5 до 25 тегл. % и талк.
2. Метод за получаване на лекарствената форма съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че аценокумаролът се внася към помощните вещества, смесен с част от изчисленото общо количество микрокристална целулоза, предварително структурирана до размер 800-1000 микрона.
3. Метод за получаване на лекарствена форма съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че смесеният аценокумарол с част от микрокристалната целулоза се внася към сух гранулат, получен при предварителното хомогенизиране на лактоза монохидрат, част от микрокристалната целулоза и царевично или пшенично нишесте; последващо навлажняване на хомогенната смес с алкохолен разтвор на повидон; влажно гранулиране, сушене и регранулиране.
4. Метод за получаване на лекарствена форма съгласно претенции 2 и 3, характеризиращ се с това, че след смесването на аценоку3

65534 Bl марола със сух гранулат, се добавя останалата част от изчисленото количество микрокристална целулоза, талк, магнезиев стеарат, колоиден си лициев диоксид и сместа се хомогенизира и подава за таблетиране.