KR20190034140A - 광안정성이 향상된 고형 제제 - Google Patents

광안정성이 향상된 고형 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 차광성 코팅을 행하지 않아도 광에 대하여 안정한, 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 고형 제제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 이하에 대표되는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 유효성분과, 몰식자산 n-프로필, 아황산 수소나트륨, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 토코페롤 및 D-이소아스코르브산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 안정화제를 함유하고, 상기 유효성분의 중량은 고형 제제의 중량당 0.00001∼0.01중량%이고, 상기 안정화제의 중량은 고형 제제의 중량당 0.005∼5중량%인 고형 제제를 제공한다.

Description

광안정성이 향상된 고형 제제
본 발명은 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 고형 제제의 광안정성이 향상된 고형 제제에 관한 것이다.
현저한 진양 효과를 갖는 화합물로서 알려져 있는 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염은 열, 광, 산소 등에 대하여 화학적으로 불안정한 점으로부터, 종래부터 화학적 안정성을 향상하는 방법이 개발되어 있다.
구체적으로는, 특정한 산화방지제, 시너지스트, 당류 또는 계면활성제에서 선택되는 물질을 첨가하는 방법이나, 티오황산 나트륨, 당 또는 당알콜류 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 첨가하는 방법이 보고되어 있다(특허문헌 1 및 2).
특허문헌 1에 기재된 제제에서는 특정 산화방지제, 시너지스트, 당류 또는 계면활성제에서 선택되는 물질을 함유함으로써, 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 안정성을 개선하고 있고, 구체적인 고형 제제의 제형으로서는 정제, 과립제가 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 2에 기재된 고형 제제에서는 안정화제로서 티오황산 나트륨, 당 또는 당알콜류, 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 함유함으로써, 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 안정성을 개선하고 있다.
또한, 소프트 캡슐제 중에 있어서, 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 안정화시키는 처방으로서, 소프트 캡슐제의 충전액에 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 몰식자산 프로필을 함유시킨 캡슐 충전 조성물이나, 특정 기제와 항산화제를 함유하는 소프트 캡슐 제제가 보고되어 있다(특허문헌 3 및 4).
구체적으로는, 특허문헌 3 및 4에 기재된 소프트 캡슐제에서는 안정화제로서 몰식자산 프로필 등의 항산화제를 함유함으로써, 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 안정성을 개선하고 있다.
또한, 특허문헌 5에 기재된 구강내 붕괴정은 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 포함하는 구강내 붕괴정에 폴리비닐알콜계 수지와 특정 당류로 이루어지는 차광제를 포함하는 코팅을 실시함으로써 우수한 광안정성을 확보하고 있다.
한편, 고형 제제 중에 있어서, 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 포함하는 광에 불안정한 약품의 광안정성을 향상시키는 처방으로서, 폴리비닐알콜계 수지와 특정 당류를 함유하는 차광성 코팅제가 보고되어 있다(특허문헌 5).
추가해서, 광에 불안정한 약품의 제제화에 관해서는 안정화를 도모하기 위한 방법으로서 각종의 방법이 알려져 있다. 예를 들면, 광에 대해 불안정한 암로디핀의 나정(uncoated tablet)에서의 광안정성을 향상시키는 방법으로서, 산화철을 배합하는 방법이나, 보호해야 할 유효성분과 유사한 광에 대한 흡수 거동을 갖는 용해된 물질을 첨가하는 방법이 보고되어 있다(특허문헌 6 및 7).
특허문헌 6에 기재된 제제는 광에 불안정한 암로디핀에 대하여 산화철을 배합함으로써 광안정성을 향상시키는 제제이다. 특허문헌 7에 기재된 광안정화 방법에서는 보호해야 할 유효성분과 유사한 광에 대한 흡수 거동을 갖는 용해된 물질을 첨가함으로써, 광안정성을 향상하는 것이 기재되어 있다.
국제공개 제99/002158호 공보 국제공개 제08/133330호 공보 일본 특허공개 2015-168630호 공보 일본 특허공개 2015-172043호 공보 국제공개 제10/113841호 공보 일본 특허공개 2006-306754호 공보 일본 특허공개 소58-57322호 공보
그렇지만, 특허문헌 1에서는 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 열이나 산화에 대한 안정성 개선에 대해서는 데이터로 나타내고 있지만, 광에 대한 안정성의 향상에 대해서는 검토가 되어 있지 않았다.
특허문헌 2에서도, 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 열이나 산화에 대한 안정성 개선에 대해서는 데이터로 나타내고 있지만, 광에 대한 안정성의 향상에 대해서는 검토되어 있지 않고, 일반적인 정제의 차광성 코팅이 실시되어 있을 뿐이었다.
특허문헌 3 및 4에서는 보존시의 열이나 산화에 대한 안정성에 대해서는 데이터로 나타내고 있지만, 광에 대한 안정성의 향상에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다.
이렇게, 특허문헌 1∼4에 기재된 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 안정화 기술은 제제의 제조시 및/또는 장기간 보존시의 안정화 방법이고, 광안정성의 향상에 대해서는 지금까지 검토되어 오지 않았다.
특허문헌 5에 기재된 구강내 붕괴정에서는 적정 투여를 위해서 정제를 분할했을 경우에, 그 분할면에 코팅되어 있지 않은 면이 나타나고, 이 부분으로부터 광에 의한 분해·변색 등의 열화가 진행될 염려가 있어서, 분말, 과립의 고형 제제에는 충분한 광안정성을 확보하기 위해서 다량의 코팅을 실시할 필요가 있어서, 제조시 및/또는 장기간 보존시의 안정성의 저하나, 제조 공정이 번잡해지는 것이 염려된다.
특허문헌 6에 기재된 제제에서는 산화 분해를 억제하는 안정화제로서 부틸히드록시아니솔 및 디부틸히드록시톨루엔을 첨가하는 것이 기재되어 있지만, 이들 항산화제는 암로디핀의 산화에 의해 생성되는 분해물의 생성량은 억제하지만, 변색에 대해서는 전혀 억제하지 않는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 7에 기재된 광안정화 방법에서는 날푸라핀 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염에 관한 기재는 없고, 유효성분에 의해 효과적인 광안정화 방법은 다르다.
그래서, 본 발명은 차광성 코팅을 행하지 않아도 광에 대하여 안정한, 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 고형 제제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하도록 예의 검토를 거듭한 결과, 이하의 발명에 도달했다. 즉, 본 발명은 하기의 (1)∼(5)의 발명에 관한 것이다.
(1) 하기 일반식(I)으로 표시되는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 유효성분과, 몰식자산 n-프로필, 아황산 수소나트륨, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 토코페롤 및 D-이소아스코르브산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 안정화제를 함유하고, 상기 유효성분의 중량은 고형 제제의 중량당 0.00001∼0.01중량%이고, 상기 안정화제의 중량은 고형 제제의 중량당 0.005∼5중량%인 고형 제제.
Figure pct00001
[식 중, R1은 시클로프로필메틸 또는 알릴을 나타내고, R2는 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시를 나타내고, R3은 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시를 나타내고, A는 -N(R4)C(=O)- 또는 -N(R4)C(=O)O-를 나타내고, R4는 수소 또는 탄소수 1∼5개의 직쇄상 또는 분기쇄상의 알킬을 나타내고, B는 탄소수 1∼3개의 직쇄상의 알킬렌, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내고, R5는 수소, 페닐, 푸릴 또는 티에닐을 나타내지만, 상기 페닐, 상기 푸릴 및 상기 티에닐의 수소는 탄소수 1∼5개의 알킬, 탄소수 1∼5개의 알콕시, 탄소수 1∼5개의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.]
(2) 상기 안정화제는 몰식자산 n-프로필인 (1)에 기재된 고형 제제.
(3) 티오황산 나트륨을 함유하는 (1) 또는 (2)에 기재된 고형 제제.
(4) 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 또는 흑산화철을 함유하는 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
(5) 당질을 함유하는, (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
(6) 정제, 과립제, 세립제, 하드 캡슐제, 드라이 시럽제, 산제, 환제 및 트로키제로 이루어진 군에서 선택되는 제형인, (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
또한, 본 발명은 하기의 (7)∼(11)의 발명에 관한 것이다.
(7) 하기 일반식(I)으로 표시되는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 유효성분과, 당질과, 몰식자산 n-프로필, 아황산 수소나트륨, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 토코페롤 및 D-이소아스코르브산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 안정화제를 함유하고, 상기 유효성분의 중량은 고형 제제의 중량당 0.00001∼0.01중량%이고, 상기 안정화제의 중량은 고형 제제의 중량당 0.005∼5중량%인 고형 제제.
Figure pct00002
[식 중, R1은 시클로프로필메틸 또는 알릴을 나타내고, R2는 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시를 나타내고, R3은 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시를 나타내고, A는 -N(R4)C(=O)- 또는 -N(R4)C(=O)O-를 나타내고, R4는 수소 또는 탄소수 1∼5개의 직쇄상 또는 분기쇄상의 알킬을 나타내고, B는 탄소수 1∼3개의 직쇄상의 알킬렌, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내고, R5는 수소, 페닐, 푸릴 또는 티에닐을 나타내지만, 상기 페닐, 상기 푸릴 및 상기 티에닐의 수소는 탄소수 1∼5개의 알킬, 탄소수 1∼5개의 알콕시, 탄소수 1∼5개의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.]
(8) 상기 안정화제는 몰식자산 n-프로필인 (7)에 기재된 고형 제제.
(9) 티오황산 나트륨을 함유하는 (7) 또는 (8)에 기재된 고형 제제.
(10) 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 또는 흑산화철을 함유하는 (7)∼(9) 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제.
(11) 정제, 과립제, 세립제, 하드 캡슐제, 드라이 시럽제, 산제, 환제 및 트로키제로 이루어진 군에서 선택되는 제형인 (7)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
본 발명에 의하면, 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 고형 제제의 광안정성이 향상되어, 의약품으로서의 유용성을 높일 수 있다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 실시형태에 대해서 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시형태에 한정되는 것은 아니다. 또한, 특별히 명기하지 않는 한, 「%」는 「중량%」를 나타낸다.
본 발명에 있어서의 고형 제제는 고형이 되도록 제제화된 유효성분을 함유하는 의약품이고, 예를 들면 정제(설하정, 구강내 붕괴성 정제 및 미니 태블릿을 포함함), 하드 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 드라이 시럽제, 환제, 트로키제 또는 필름 제제를 들 수 있다. 특히, 구강내 붕괴성 정제에 본 발명을 사용했을 경우, 차광성의 정제 코팅막을 형성하지 않고 광안정성을 확보할 수 있기 때문에, 구강 내에서의 신속한 붕괴를 달성할 수 있어서 바람직하다. 또한, 과립제, 세립제, 산제, 드라이 시럽제 및 필름 제제에 본 발명을 사용했을 경우, 분말상의 고형성제의 외표면에 균일한 차광제를 포함하는 코팅막을 형성하는 번잡한 공정을 생략하면서 광안정성을 확보할 수 있기 때문에 바람직하다.
본 발명의 유효성분이란, 하기의 일반식(I)으로 표시되는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염이다.
Figure pct00003
[식 중, R1은 시클로프로필메틸 또는 알릴을 나타내고, R2는 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시를 나타내고, R3은 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시를 나타내고, A는 -N(R4)C(=O)- 또는 -N(R4)C(=O)O-를 나타내고, R4는 수소 또는 탄소수 1∼5개의 직쇄상 또는 분기쇄상의 알킬을 나타내고, B는 탄소수 1∼3개의 직쇄상의 알킬렌, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내고, R5는 수소, 페닐, 푸릴 또는 티에닐을 나타내지만, 상기 페닐, 상기 푸릴 및 상기 티에닐의 수소는 탄소수 1∼5개의 알킬, 탄소수 1∼5개의 알콕시, 탄소수 1∼5개의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.]
상기 일반식(I)으로 표시되는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로서 특히 바람직한 것은 하기의 일반식(II)으로 표시되는 화합물인 17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난(이하, 「날푸라핀」이라고 칭함)의 염산염이다.
Figure pct00004
약리학적으로 허용되는 산부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 유산염, 시트르산염, 옥살산염, 글루타르산염, 말산염, 주석산염, 푸마르산염, 만델산염, 말레산염, 벤조산염, 프탈산염 등의 유기 카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기 술폰산염 등을 들 수 있고, 그 중에서도 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 주석산염, 말레산염, 메탄술폰산염이 바람직하고, 시판되어 있는 염산염이 가장 바람직하다.
본 발명의 유효성분인 상기 일반식(I)으로 표시되는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 중량은 고형 제제의 중량당 0.00001∼0.01중량%인 것이 바람직하고, 0.00005∼0.01중량%인 것이 보다 바람직하고, 0.00025∼0.01중량%인 것이 더욱 바람직하다. 유효성분이 0.01중량%보다 많을 경우, 안정화제를 사용하지 않더라도 광에 대하여 충분한 안정성을 갖는 고형 제제가 얻어진다. 유효성분이 0.00001중량% 미만일 경우, 치료 효과를 얻기 위한 제제의 복용량이 많아져 버린다.
유효성분의 중량%의 범위는 고형 제제의 중량에 따라 변동하지만, 전형적으로는 고형 제제의 1일 투여량 중에 유효성분을 0.01㎍∼50㎍ 함유하는 범위이다.
본 발명에 사용하는 안정화제는 몰식자산 n-프로필, 아황산 수소나트륨, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 토코페롤, D-이소아스코르브산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 안정화제이고, 몰식자산 n-프로필 및/또는 토코페롤인 것이 바람직하고, 몰식자산 n-프로필인 것이 보다 바람직하다.
안정화제는 일반적으로 시판되어 있는 것을 사용하면 좋다. 몰식자산 n-프로필은 몰식자산 프로필, 몰식자산 프로필에스테르, 3,4,5-트리히드록시벤조산 프로필에스테르 등의 명칭으로 시판되어 있다. 디부틸히드록시톨루엔은 BHT, 2,6-디-tert-부틸-p-크레졸, 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 등의 명칭으로 시판되어 있다. 부틸히드록시아니솔은 BHA, 3-t-부틸-4-히드록시아니솔, tert-부틸-4-메톡시페놀 등의 명칭으로 시판되어 있다. 토코페롤은 dl-α-토코페롤, d-α-토코페롤, d-δ토코페롤, 비타민E 등의 명칭으로 시판되어 있다.
본 발명에 사용하는 안정화제의 중량은 고형 제제의 중량당 0.005∼5중량%이고, 바람직하게는 0.005∼1중량%이다. 안정화제가 고형 제제의 중량당 0.005중량% 미만에서는 광안정화 효과가 충분히 얻어진다. 5중량% 초과에서는 안전성이 확인되어 있는 1일 최대 사용량을 초과하기 때문에 바람직하지 않다.
본 발명의 고형 제제는 당질을 더 포함하고 있는 것이 바람직하다. 당질로서는 당류 또는 당알콜류를 들 수 있고, 일반적으로 시판되어 있는 것을 사용하면 좋다. 예를 들면 감자 전분, 백당, 유당, 만니톨, 에리스리톨, 말토오스, 말티톨, 트레할로오스, 소르비톨, 크실리톨, 락티톨 및 포도당을 들 수 있고, 바람직하게는 유당, 에리스리톨 및 만니톨이다. 당질을 사용함으로써, 당질의 감미성으로부터 복용성이 개선될 뿐만 아니라, 상기 일반식(I)으로 표시되는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 보존 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 제조시 및/또는 장기간 보존시의 유효성분의 분해를 억제하기 위해서 항산화제를 더 첨가할 수 있다. 이러한 항산화제로서는 티오황산 나트륨을 들 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 상술한 성분 이외에 일반 제제의 제조에 사용되는 각종의 첨가제를 포함하고 있어도 좋다. 이러한 첨가제로서, 예를 들면 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 코팅제, 유동화제, 교미제, 향료, 착색제 및 감미제 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들면 젤라틴, 풀루란, 카라기난, 크산탄검, 타마린드 검, 펙틴, 아르긴산 나트륨 및 아라비아검 등의 수용성 다당류, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 알파화 전분 및 전분호 등의 전분류 및 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐 폴리머 및 폴리비닐알콜 등의 합성 고분자류 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탤크, 수크로오스지방산 에스테르, 스테아르산, 스테아르산 알루미늄, 주석산 칼륨 나트륨, 경질 무수 규산, 카나우바 왁스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 함수이산화규소, 경화유 및 경화 유채씨유 등을 들 수 있다.
코팅제로서는, 예를 들면 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스나트륨 및 폴리비닐알콜 등을 들 수 있다.
유동화제로서는, 예를 들면 탤크, 함수이산화규소 또는 경질 무수 규산 등을 들 수 있다.
교미제로서는, 예를 들면 글루탐산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 시트르산 나트륨, 주석산, 말산, 아스코르브산, 염화나트륨 또는 멘톨 등을 들 수 있다.
향료로서는, 예를 들면 오렌지, 바닐라, 스트로베리 또는 요구르트 풍미의 향료 및 멘톨 등을 들 수 있다.
착색제로서는, 예를 들면 산화티탄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑산화철, 탤크, 식용 적색 3호, 식용 황색 5호 및 식용 청색 1호 등의 식용 색소 및 리보플라빈 등을 들 수 있다.
감미제로서는, 예를 들면 아스파르탐, 사카린, 글리시리진산 2칼륨 및 스테비아 등을 들 수 있다.
본 발명의 고형 제제의 제조 방법은 유효성분을 물 또는 약리학적으로 허용되는 용매에 용해 또는 현탁하고, 얻어진 액체(용액 또는 현탁액)를 당질에 대하여 첨가하는 공정을 포함하는 습식 조분법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 안정화제의 첨가는 임의의 공정에 있어서 행할 수 있고, 고체 또는 액체 상태로 첨가할 수 있다.
안정화제를 고체로서 첨가하는 방법에 한정은 없지만, 예를 들면 시판의 안정화제를 필요에 따라서 분쇄 처리 등 해서 혼합하는 방법, 또는 물 또는 에탄올, 메탄올 등의 알콜류 또는 이들의 혼합 용액에 현탁한 안정화제를 첨가하는 방법 등을 들 수 있다.
안정화제를 액체로서 첨가하는 방법에 한정은 없지만, 예를 들면 안정화제를 유효성분과 함께 물 또는 약리학적으로 허용되는 용매에 용해해서 당질에 첨가하는 방법, 또는 유효성분을 당질에 첨가해서 적당히 조립(造粒) 또는 사이징한 후, 안정화제를 첨가하는 방법을 들 수 있다. 또한, 당질을 첨가하는 것은 유효성분을 첨가하는 상기 공정에서 전량을 사용해도 좋고, 또한 일부만을 사용하고 후의 공정에서 나머지 당질을 첨가해도 좋다.
습식 조분에는 일반적으로 사용되는 장치가 사용되고, 예를 들면 유동층 조립기, 전동(轉動) 유동층 조립기, 교반 조립기, 원통 압출 조립기 또는 습식 압출 조립기 등을 들 수 있다. 유효성분을 용해 또는 현탁하기 위한 용매로서 물을 사용했을 경우, 분무하면서 건조할 수 있는 유동층 조립기 또는 전동 유동층 조립기가 적합하다. 또한, 유효성분의 용해 또는 현탁 용매로서, 예를 들면 에탄올 등의 휘발성 용매를 사용했을 경우, 유동층 조립기, 전동 유동층 조립기 또는 교반 조립기가 적합하다.
안정화제를 고체로서 첨가할 경우에는 일반적으로 사용되는 혼합 장치가 사용되고, 예를 들면 V형 혼합기, 리본 혼합기 또는 에어 블렌더 등을 들 수 있다.
또한, 착색제로서 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 또는 흑산화철을 고형 제제에 함유시킴으로써, 고형 제제 중의 광안정성을 더욱 향상시킬 수 있다. 착색제의 첨가 방법에 한정은 없지만, 분말 또는 물 또는 약리학적으로 허용되는 용매에 현탁해서 첨가할 수 있다.
고형 제제가 정제일 경우에는 압축 성형은 일반적으로 사용되는 장치가 사용되고, 예를 들면 단발식 타정기, 로터리식 타정기 등을 들 수 있다. 타정 시의 성형 압력은 취급상 문제가 되지 않을 정도의 정제 경도를 갖고 있으면 좋고, 특별히 제한은 없다.
본 발명의 고형 제제는 유효성분의 광안정이 향상되어 있기 때문에, 조제시나 복약시의 취급이 용이해진다. 본 발명에 있어서, 안정성이 향상되었다란, 국제공개 제16/052617호에 기재된 바와 같이 제제 중의 상기 일반식(I)으로 표시되는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 잔존율이 90% 이상으로 유지되는 것을 의미한다. 본 발명의 고형 제제는 고형 제제가 포장되어 있지 않은 상태에서, 온도 25℃, 상대습도 51%RH 조건하에서 백색 형광등(조도2000lux) 환경에서의 취급에 있어서, 적어도 24시간 후(총 조도로서 4.8만lux·hr)의 유효성분의 잔존율이 90% 이상이고, 보다 바람직하게는 300시간 후(총 조도로서 60만lux·hr)의 유효성분이 90% 이상이다.
실시예
이하, 본 발명의 우수한 효과를 분명히 하기 위해서, 실시예를 사용해서 설명하지만, 본 발명은 이것에 의해 제한되는 것이 아니다.
(비교예 1)
만니톨(Roquette Japan K. K.제, Pearlitol 200SD(등록상표)) 88.8975중량부 (이하 「부」라고 약기한다. 이하, 특별히 거절하지 않는 경우에는 동일하게 함)를 유동층 조립기(Powrex Corporation제, LAB-1)에 투입하고, 날푸라핀 염산염 0.0025부의 수용액을 분무해서 조립 과립을 제조했다. 다음에, 조립 과립에 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제, LH-11) 10부 및 스테아르산 마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.제) 1부를 혼합하여, 타정용 과립을 얻었다. 타정용 과립을 타정기( Kikusui Seisakusho Ltd.제, Correct 19)를 사용해서 99.9mg의 7mmφ 정제로 했다.
(실시예 1)
만니톨(Roquette Japan K.K.제, Pearlitol 200SD(등록상표)) 88.8975부)을 유동층 조립기(Powrex Corporation제, LAB-1)에 투입하고, 날푸라핀 염산염 0.0025부의 수용액을 분무해서 제조한 조립 과립에 몰식자산 n-프로필(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제, 와코 1급) 0.1부의 에탄올 용액을 첨가하고 막자사발로 교반했다. 열풍 건조기에 40℃, 16시간 건조한 후, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 10부 및 스테아르산 마그네슘 1부를 혼합하여 타정용 과립을 얻었다. 타정용 과립을 타정기를 사용해서 100mg의 φ7mm 정제로 했다.
(실시예 2)
실시예 1의 몰식자산 n-프로필 0.1부 대신에 dl-α-토코페롤(Kanto Chemical Co., Inc.제, 사슴 특급) 0.1부를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 순서로 100mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
(실시예 3)
실시예 1의 몰식자산 n-프로필 0.1부 대신에 3-t-부틸-4-히드록시아니솔(BHA)(Nakarai Tesque Inc.제, EXTRA PURE) 0.1부를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 순서로 100mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
(실시예 4)
실시예 1의 몰식자산 n-프로필 0.1부 대신에 2,6-디-t-부틸-p-크레졸(BHT) (Nakarai Tesque Inc.제, EXTRA PURE REAGENT) 0.1부를 사용한 것 이외에는, 동일한 순서로 100mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
(실시예 5)
실시예 1의 몰식자산 n-프로필 0.1부의 에탄올 용액 대신에 D-이소아스코르브산(Nakarai Tesque Inc.제, GUARANTEED REAGENT) 0.1부의 수용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 순서로 100mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
(실시예 6)
실시예 1의 몰식자산 n-프로필 0.1부의 에탄올 용액 대신에 아황산나트륨(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제, 특급) 0.1부의 수용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 순서로 100mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
(비교예 2)
실시예 1의 몰식자산 n-프로필 0.1부의 에탄올 용액 대신에 티오황산 나트륨·5수화물(Kokusan Chemical Co., Ltd.제, 특급) 0.1부의 수용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 순서로 100mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
(비교예 3)
실시예 1의 몰식자산 n-프로필 0.1부의 에탄올 용액 대신에 아황산 수소나트륨(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제, 특급) 0.1부의 수용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 순서로 100mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
(시험예 1; 정제의 광안정성 시험)
실시예 1∼6 및 비교예 1∼3의 정제를 유리 샬레 상에 겹치지 않도록 펼치고, 백색 형광등(조도 2000lux) 환경하에서에서 총 조도로서 4.8만lux·hr 및 총 조도로서 60만lux·hr 후의 정제를 꺼냈다. 또한, 실시예 1 및 비교예 1의 정제를 펼친 유리 샬레를 알루미늄 박으로 덮고(차광 보존), 총 조도로서 4.8만lux·hr 조사 후에 꺼내고, 이하의 HPLC 분석에 의해 유효성분의 잔존율을 산출했다.
<전처리 조건>
정제에 25mM 인산 완충액/메탄올=40/60(v/v) 용액을 첨가해서 붕괴, 교반한 후, 원심 분리하여 상청액을 HPLC 샘플로 했다.
<HPLC 조건>
이동상: 25mM 인산 완충액(pH 7.0)/아세토니트릴=60/40(v/v)
컬럼: "Capcellpak(등록상표)" MGII(Shiseido Company, Limited제, 사이즈: 3.0×150mm)
컬럼 온도: 40℃
검출 파장: 280nm
주입량: 100μL
광조사 후의 잔존율은 이하의 식 1에 의해 산출했다.
잔존율(%) = 광조사 후의 샘플의 HPLC에 있어서의 유효성분의 피크 면적값/광조사 전의 샘플의 HPLC에 있어서의 유효성분의 피크 면적값×100···식 1
실시예 1∼6 및 비교예 1∼3의 정제 중의 성분 및 고형 제제의 중량당 각 성분의 중량%와, HPLC의 결과로서 얻어진 광조사 후의 유효성분의 잔존율을 표 1에 나타낸다.
Figure pct00005
표 1에 나타내지는 바와 같이, 특정 안정화제를 첨가한 실시예 1∼6의 정제는 총 조도로서 4.8만lux·hr에 있어서의 유효성분의 잔존율이 90% 이상으로 높아서, 광안정성이 향상되는 것이 나타내졌다. 또한, 안정화제로서 몰식자산 n-프로필을 첨가한 실시예 1에 관해서는 총 조도로서 60만lux·hr에 있어서도 매우 높은 유효성분의 잔존율을 유지하는 것이 나타내졌다. 또한, 차광 보존의 잔존율은 실시예 1에 관해서는 99.4%, 비교예 1에 관해서는 102.1%이고, 온도 및 습도 조건에 의해 잔존율은 저하하지 않는 것이 나타내졌다.
(비교예 4)
만니톨 88.5부를 유동층 조립기에 투입하고, 날푸라핀 염산염 0.0025부의 수용액을 분무해서 조립 과립을 제조했다. 다음에, 조립 과립에 몰식자산 n-프로필 0.001부의 에탄올 용액을 첨가하고 막자사발로 교반했다. 열풍 건조기에 40℃, 6시간 건조한 후, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 10부 및 스테아르산 마그네슘 1부를 혼합하여, 타정용 과립을 얻었다. 타정용 과립을 타정기를 사용해서 99.5mg의 7mmφ 정제로 했다.
(실시예 7)
비교예 4의 조립 과립에, 몰식자산 n-프로필 0.001부 대신에 몰식자산 n-프로필 0.005부의 에탄올 용액을 첨가한 것 이외에는, 비교예 4와 동일한 순서로 99.5mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
(실시예 8)
비교예 4의 조립 과립에, 몰식자산 n-프로필 0.001부 대신에 몰식자산 n-프로필 0.01부의 에탄올 용액을 첨가한 것 이외에는, 비교예 4와 동일한 순서로 99.5mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
(실시예 9)
비교예 4의 조립 과립에, 몰식자산 n-프로필 0.001부 대신에 몰식자산 n-프로필 0.1부의 에탄올 용액을 첨가한 것 이외에는, 비교예 4와 동일한 순서로 99.6mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
(실시예 10)
비교예 4의 조립 과립에, 몰식자산 n-프로필 0.001부 대신에 몰식자산 n-프로필 1.0부의 에탄올 용액을 첨가한 것 이외에는, 비교예 4와 동일한 순서로 100.5mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
(실시예 11)
비교예 4의 조립 과립에, 몰식자산 n-프로필 0.001부 대신에 몰식자산 n-프로필 5부의 에탄올 용액을 첨가한 것 이외에는, 비교예 4와 동일한 순서로 104.5mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
비교예 4 및 실시예 7∼11의 정제에 대해서, 시험예 1에 나타내지는 광안정성 시험을 실시했다. 비교예 1 및 4, 및 실시예 7∼11의 정제 중의 성분 및 고형 제제의 중량당 각 성분의 중량%와, HPLC의 결과로서 얻어진 광조사 후의 유효성분의 잔존율을 표 2에 나타낸다.
Figure pct00006
표 2에 나타내지는 바와 같이, 안정화제의 첨가량이 0.001%(비교예 4)에서는 광에 대하여 충분한 안정화 효과가 확인되지 않는 것에 반하여, 0.005∼5%(실시예 7∼실시예 11)의 범위에서는 광안정성이 현저하게 향상된 고형 제제가 얻어지는 것이 나타내졌다.
(실시예 12)
비교예 4의 조립 과립에, 몰식자산 n-프로필 1.0부를 첨가해서 혼합한 후, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 10부 및 스테아르산 마그네슘 1부를 혼합하여, 타정용 과립을 얻었다. 타정용 과립을 타정기를 사용해서 100.5mg의 7mmφ 정제로 했다.
(실시예 13)
만니톨 88.5부를 유동층 조립기에 투입하고, 날푸라핀 염산염 0.0025부 및 몰식자산 n-프로필 0.1부의 2종을 용해한 30% 에탄올 수용액을 분무해서 조립 과립을 제조했다.
(실시예 14)
실시예 13에서 얻어진 조립 과립에 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 10부, 스테아르산 마그네슘 1부를 혼합하여, 타정용 과립을 얻었다. 타정용 과립을 타정기를 사용해서 99.5mg의 7mmφ 정제로 했다.
(실시예 15)
만니톨 88.5부를 유동층 조립기에 투입하고, 날푸라핀 염산염 0.0025부 및 티오황산 나트륨·5수화물 0.1부의 2종을 용해한 수용액을 분무해서 조립 과립을 제조했다. 다음에, 조립 과립에 몰식자산 n-프로필 0.1부의 에탄올 용액을 첨가하고 막자사발로 교반했다. 열풍 건조기에 40℃, 6시간 건조한 후, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 10부 및 스테아르산 마그네슘 1부를 혼합하여, 타정용 과립을 얻었다. 타정용 과립을 타정기를 사용해서 99.7mg의 7mmφ 정제로 했다.
(실시예 16)
실시예 15의 조립 과립에, 몰식자산 n-프로필 0.1부 대신에 몰식자산 n-프로필 0.5부의 에탄올 용액을 첨가한 것 이외에는, 실시예 15와 동일한 순서로 100.1mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
(실시예 17)
실시예 15의 조립 과립에, 몰식자산 n-프로필 0.1부 대신에 몰식자산 n-프로필 1부의 에탄올 용액을 첨가한 것 이외에는, 실시예 15와 동일한 순서로 100.6mg의 φ7mm 정제를 얻었다.
(실시예 18)
만니톨 88.5부를 유동층 조립기에 투입하고, 날푸라핀 염산염 0.0025부, 티오황산 나트륨·5수화물 0.1부 및 몰식자산 n-프로필 0.1부의 3종을 용해한 에탄올30% 수용액을 분무해서 조립 과립을 제조했다.
(실시예 19)
실시예 18의 조립 과립에, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 10부 및 스테아르산 마그네슘 1부를 혼합하여, 타정용 과립을 얻었다. 타정용 과립을 타정기를 사용해서 99.7mg의 7mmφ 정제로 했다.
(시험예 2; 제조시의 유효성분에 대한 주요 분해물 A의 생성 비율 확인 시험)
실시예 13 및 18의 조립 과립을 30분간 더 통기 건조한 분말 중의 유효성분에 대한 주요 분해물 A의 생성 비율을 이하의 HPLC 분석에 의해 산출했다.
<전처리 조건>
분말에 메탄올을 첨가하고, 교반한 후 원심분리해서 상청액을 채취했다. 채취한 용액을 로터리 이배퍼레이터로 농축 건조한 후, 이동층 A로 재용해해서 HPLC샘플로 했다.
<HPLC 조건>
이동상 A: 50mM 인산 2수소나트륨 용액/아세토니트릴=95/5(v/v)
이동상 B: 50mM 인산 2수소나트륨 용액/아세토니트릴=60/40(v/v)
컬럼: YMC-Pack ODS-AM(YMC제, 사이즈: 4.×250mm)
컬럼 온도: 40℃
검출 파장: 280nm
유속: 1.0ml/min
주요 분해물 A의 생성 비율은 이하의 식 2에 의해 산출했다.
생성 비율(%) = 샘플의 HPLC에 있어서의 주요 분해물 A의 피크 면적값/샘플의 유효성분의 피크 면적값×100···식 2
실시예 13 및 18의 조립 과립의 제조 직후의 주요 분해물 A의 생성 비율을 표 3에 나타낸다.
Figure pct00007
표 3에 나타내지는 바와 같이, 항산화제인 티오황산 나트륨을 더 첨가한 실시예 18은 실시예 13과 비교해서 제조시의 주요 분해물의 생성 비율이 현저히 억제되는 것이 나타내졌다.
실시예 12, 실시예 14∼17 및 실시예 19의 정제에 대해서, 시험예 1에 나타내지는 광안정성 시험을 실시했다. 실시예 12, 실시예 14∼17 및 실시예 19의 정제중의 성분 및 고형 제제의 중량당 각 성분의 중량%와, HPLC의 결과로서 얻어진 광조사 후의 유효성분의 잔존율을 표 4에 나타낸다.
Figure pct00008
표 4에 나타내지는 바와 같이, 안정화제는 분말로서 첨가했을 경우에 있어서도 우수한 광안정화 효과가 나타내졌다(실시예 12). 또한, 유효성분과 동시에 분무 했을 경우에 있어서도 광안정성이 향상되는 것이 나타내졌다(실시예 14). 더욱이, 항산화제의 티오황산 나트륨과 병용해도 광안정화 효과는 유지되고, 안정화제 및 티오황산 나트륨의 첨가 방법에 의하지 않고 우수한 안정화 효과가 나타내졌다.
(비교예 5)
국제공개 제99/002158호에 기재된 과립제를 이하와 같이 제조했다. 유당(Pharmatose(등록상표) 200M) 68.9부 및 결정 셀룰로오스(Asahi Kasei Chemicals Corporation제, Ceolus(등록상표) PH-101) 31부를 막자사발에 취하고, 날푸라핀 염산염 0.1부의 수용액을 첨가해서 교반했다. 그 후, 40℃, 12시간 건조하여 조립 과립으로 했다.
(비교예 6)
국제공개 제99/002158호 기재의 과립제를 이하와 같이 제조했다. 유당(Pharmatose(등록상표) 200M) 68.8부 및 결정 셀룰로오스(Asahi Kasei Chemicals Corporation제, Ceolus (등록상표) PH-101) 31부를 막자사발에 취하고, 날푸라핀 염산염 0.1부 및 티오황산 나트륨 0.1부의 2종을 용해한 수용액을 첨가해서 교반했다. 그 후, 40℃, 12시간 건조하여 조립 과립으로 했다.
(비교예 7)
만니톨 99.95부를 막자사발에 취하고, 날푸라핀 염산염 0.05부의 수용액을 첨가해서 교반했다. 그 후, 40℃, 12시간 건조하여 조립 과립으로 했다.
(비교예 8)
만니톨 99.99부를 막자사발에 취하고, 날푸라핀 염산염 0.01부의 수용액을 첨가해서 교반했다. 그 후, 40℃, 12시간 건조하여 조립 과립으로 했다.
(실시예 20)
만니톨 99.89부를 막자사발에 취하고, 날푸라핀 염산염 0.01부의 수용액을 첨가해서 교반한 후, 몰식자산 n-프로필 0.1부의 에탄올 용액을 첨가해서 교반했다. 그 후, 40℃, 12시간 건조하여 조립 과립으로 했다.
(실시예 21)
만니톨 88.5부를 유동층 조립기에 투입하고, 날푸라핀 염산염 0.0025부, 티오황산 나트륨 0.1부 및 몰식자산 n-프로필 0.1부의 3종을 용해한 30% 에탄올 수용액을 분무해서 조립 과립을 제조했다. 다음에, 조립 과립 44.35부에 만니톨 455.65부를 첨가하고, V형 혼합기를 사용해서 혼합했다.
(시험예 3; 분말의 광안정성 시험)
비교예 5∼8, 및 실시예 20 및 21의 분말을 유리 샬레 상에 얇게 펴고, 백색 형광등(조도 2000lux) 환경하에서 총 조도로서 4.8만lux·hr의 분말을 꺼내고, 이하의 HPLC 분석에 의해 광조사 후의 유효성분의 잔존율을 식 1과 동일한 계산식으로 산출했다.
<전처리 조건>
분말에 증류수를 첨가해서 현탁 또는 용해한 후, 원심 분리해서 상청액을 HPLC 샘플로 했다.
<HPLC 조건>
시험예 1과 동일한 HPLC 조건에서 시험했다.
비교예 5∼8 및 실시예 20 및 21의 분말에 대해서, 시험예 2에 나타내지는 광안정성 시험을 실시했다. 비교예 5∼8 및 실시예 20 및 21의 분말 중의 성분 및 고형 제제의 중량당 각 성분의 중량%와, HPLC의 결과로서 얻어진 광조사 후의 유효성분의 잔존율을 표 5에 나타낸다.
Figure pct00009
표 5에 나타내지는 바와 같이, 국제공개 제99/002158호에 기재된 유효 성분이 0.1중량%인 고형 제제(비교예 5 및 비교예 6), 및 유효성분이 0.05중량%인 고형 제제(비교예 7)는 안정화제를 첨가하지 않고 광안정성이 확보되어, 본 과제가 특히 저함량의 날푸라핀을 함유하는 고형 제제에 특유한 것이 나타내졌다. 또한, 본 발명의 효과는 유효성분이 0.00025중량%인 고형 제제에 있어서도 나타내졌다.
(비교예 9)
일본 특허공개 소 58-57322호에 기재된 광흡수제인 바닐린을 사용했다. 만니톨 99.8975부를 막자사발에 있어서, 날푸라핀 염산염 0.0025부의 수용액을 첨가해서 교반한 후, 바닐린(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제, 와코 특급) 0.1부의 에탄올 용액을 첨가해서 교반했다. 그 후, 40℃, 12시간 건조하여 조립 과립으로 했다.
(비교예 10)
일본 특허공개 소 58-57322호에 기재된 광흡수제인 p-아미노벤조산(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제, 와코 특급)을 사용했다. 만니톨 99.8975부를 막자사발에 취하고, 날푸라핀 염산염 0.0025부의 수용액을 첨가해서 교반한 후, p-아미노벤조산 0.1부의 에탄올 용액을 첨가해서 교반했다. 그 후, 40℃, 12시간 건조하여 조립 과립으로 했다.
(실시예 22)
만니톨 99.7975부를 막자사발에 취하고, 날푸라핀 염산염 0.0025부의 수용액을 첨가해서 교반했다. 삼이산화철(Huntsman Corporation제, SICOVIT RED30E172) 0.1부를 첨가하고, 다음에 몰식자산 n-프로필 0.1부의 에탄올 용액을 첨가해서 교반했다. 그 후, 40℃, 12시간 건조하여 조립 과립으로 했다.
(실시예 23)
실시예 21의 조립 과립 100부를 막자사발에 취하고, 삼이산화철 0.01부 및 에탄올 수용액을 첨가해서 교반했다. 그 후, 12시간 건조하여 조립 과립으로 했다.
비교예 9 및 10 및 실시예 22 및 23의 분말에 대해서, 시험예 2에 나타내지는 광안정성 시험을 실시했다. 비교예 9 및 10 및 실시예 22 및 23의 분말 중의 성분 및 고형 제제의 중량당 중량%와, HPLC의 결과로서 얻어진 광조사 후의 유효성분의 잔존율을 표 6에 나타낸다.
Figure pct00010
표 6에 나타내지는 바와 같이, 일본 특허공개 소 58-57322호에 기재된 광흡수제인 바닐린 및 p-아미노벤조산에서는 본원발명의 유효성분인 상기 일반식(I)으로 표시되는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 광안정화 효과는 불충분해서, 유효성분에 따라 효과적인 안정화 방법은 다른 것이 나타내졌다. 또한, 실시예 22에 나타낸 바와 같이, 본원발명의 안정화제에 추가해서 착색제로서 삼이산화철을 함유시킴으로써, 광안정화 효과가 더욱 향상되는 것이 나타내졌다. 또한, 실시예 23에 나타낸 바와 같이, 삼이산화철의 첨가량은 일본 특허공개 2006-306754호 공보에 기재되는 조성물에 대한 삼이산화철의 첨가율이 0.1%과 비교해서 소량으로 되고, 고형 제제에 대한 삼이산화철의 첨가율이 0.01%이어도, 유효성분의 광안정성이 향상되는 것이 나타내졌다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명에 의하면, 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 고형 제제의 광안정성이 향상되어, 지금까지 곤란했던 정제의 분할 후나 분말 상태에서의 취급성을 크게 향상시킴으로써, 조제 리스크의 저하, 환자의 복약 컴플라이언스를 개선하여, 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 또한, 차광성 코팅을 행하지 않아도 광에 대하여 안정하기 때문에, 제조 공정을 간략한 것으로 하고, 또한 정제의 속붕괴성을 확보할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)으로 표시되는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 유효성분과, 몰식자산 n-프로필, 아황산 수소나트륨, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 토코페롤 및 D-이소아스코르브산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 안정화제를 함유하고,
    상기 유효성분의 중량은 고형 제제의 중량당 0.00001∼0.01중량%이고,
    상기 안정화제의 중량은 고형 제제의 중량당 0.005∼5중량%인 고형 제제.
    Figure pct00011

    [식 중, R1은 시클로프로필메틸 또는 알릴을 나타내고, R2는 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시를 나타내고, R3은 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시를 나타내고, A는 -N(R4)C(=O)- 또는 -N(R4)C(=O)O-를 나타내고, R4는 수소 또는 탄소수 1∼5개의 직쇄상 또는 분기쇄상의 알킬을 나타내고, B는 탄소수 1∼3개의 직쇄상의 알킬렌, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내고, R5는 수소, 페닐, 푸릴 또는 티에닐을 나타내지만, 상기 페닐, 상기 푸릴 및 상기 티에닐의 수소는 탄소수 1∼5개의 알킬, 탄소수 1∼5개의 알콕시, 탄소수 1∼5개의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 안정화제는 몰식자산 n-프로필인 고형 제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    티오황산 나트륨을 함유하는 고형 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 또는 흑산화철을 함유하는 고형 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당질을 함유하는 고형 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제, 과립제, 세립제, 하드 캡슐제, 드라이 시럽제, 산제, 환제 및 트로키제로 이루어진 군에서 선택되는 제형인 고형 제제.
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