DE4334553A1 - Flüssiges pharmazeutisches System zur kutanen Applikation - Google Patents

Flüssiges pharmazeutisches System zur kutanen Applikation

Info

Publication number
DE4334553A1
DE4334553A1 DE19934334553 DE4334553A DE4334553A1 DE 4334553 A1 DE4334553 A1 DE 4334553A1 DE 19934334553 DE19934334553 DE 19934334553 DE 4334553 A DE4334553 A DE 4334553A DE 4334553 A1 DE4334553 A1 DE 4334553A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
liquid pharmaceutical
pharmaceutical system
component
liquid
volatile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19934334553
Other languages
English (en)
Other versions
DE4334553C2 (de
Inventor
Bernd W Prof Dr Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SYNOPHARM GMBH PHARMAZEUTISCHE FEINCHEMIKALIEN, 22
Original Assignee
Jenapharm GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jenapharm GmbH and Co KG filed Critical Jenapharm GmbH and Co KG
Priority to DE19934334553 priority Critical patent/DE4334553C2/de
Publication of DE4334553A1 publication Critical patent/DE4334553A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE4334553C2 publication Critical patent/DE4334553C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft flüssige pharmazeutische Systeme zur kutanen Applikation mit absorptionsverbessernder Wirkung, damit verbunden eine intensive Bioverfügbarkeit und einer exakt definierten Wirkung im Organismus im Vergleich zu herkömmlichen pharmazeutischen Systemen unter kutaner Anwendung.
Die kutane Applikation von Arzneistoffen kann eine Alternative zur peroralen Wirkstoffzufuhr darstellen.
Corbo, M. et al.; J. Pharm. Scie. 79; S. 584 erklärt, daß die Absorption, unabhängig von ph-Wert und Passagezeit im Gastrointestinaltrakt eine Umgehung des first-pass Effektes ermöglicht.
Chong, S. und Fung, H.L. führen in Transdermal Drug Delivery"; Ed. Hadgraft, J., Guy, R., Dekker, M., N.Y., 1989 auf, daß durch eine kutane Applikation eine konstante Arzneistoff-Zufuhr gewährleistet wird.
Weiterhin stellen Jain, S.K. et al.; Drug. Dev. Ind. Pharm. 16; S. 1565 fest, daß eine kutane Applikation einen gleichmäßigen Plasmaspiegel erzielt.
Nachteile der kutanen Applikation bestehen jedoch nach Schmidt, R. J. in "Transdermal Drug Delivery"; Ed. Hadgraft, Guy, R., Dekker, M., N.Y., 1989 in möglichen Hautirritationen.
Guy, R. R., Hadgraft, J. führen als nachteilig in "Percutaneous Absorp­ tion", M.Dekker, N.Y., 1989 die schlechte Steuerbarkeit bei Arzneistof­ fen mit Depotbildung auf.
Nach H. Schaefer et al. (Skin Permeability, Springer Verlag; Berlin 1982) gliedert sich die Arzneistoff-Aufnahme durch die Haut in mehrere Teilschritte:
  • - Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Vehikel und Überschreitung der Grenzschicht zur Hautoberfläche, um sich in der Hornhaut, im Stratum corneum (SC) anzureichern.
  • - Penetration, welche mit dem Begriff Eindringen umschrieben werden kann.
  • - Permeation durch Hautschichten. Es ist damit das Passieren des Wirkstoffes durch eine Hautschicht in die nächste, funktionell und strukturell von der vorherigen Schicht unterschiedliche, Gewebe­ schicht zu verstehen.
Es ist dabei bekannt, daß der erste Schritt - die Freisetzung des Wirk­ stoffes und die Überschreitung der Grenzschicht zur Hautoberfläche - ein relativ zeitaufwendiger Schritt ist.
Aus der Fach- und Patentliteratur ist weiterhin bekannt, die Penetrati­ onsgeschwindigkeit durch Erzeugung übersättigter Systeme zu erhö­ hen, beispielsweise bei Mikroemulsionsbildung durch Wasseraufnah­ me der Mikroemulsionsgrundlage aus der Haut - Kemken, J. et al.; Pharm. Res. 9; S. 554-558 - oder durch Lösen des Arzneistoffes in ei­ nem System, bestehend aus einer flüchtigen und einer Wasserkompo­ nente - Kadir, R. et al.; Int. J. Pharm. 60; S. 139-145/Theuwes, F. et al.; J. Memb. Scie. 1; S. 3-16.
Poulsen, B.; Adv. Biol. Skin 12; S. 495-509 und Zatz, J. et al.; J. Soc. Cosmet. Chem. 34, S. 327-334 stellen den entscheidenden Einfluß der thermodynamischen Aktivität von Systemen auf die transdermale Flux­ rate Fx (Permeationsrate) dar. Es wird diese Problematik aber aus­ schließlich an gesättigten Systemen abgehandelt, deren Sättigungs­ konzentration durch Verwendung einer Suspension über die Zeit kon­ stant gehalten wurde.
Müller, B.W. et al.; stellt in der US-PS 4 719 239 dar, daß eine Dicl­ ofenac enthaltende Mikroemulsion zwar die höchste Sättigungskonzen­ tration, jedoch einen relativ niedrigen Flux (Permeationsrate Fx bezo­ gen auf den Grad der Übersättigung) aufweist.
Es ist weiterhin bekannt, die größte Barriere für die Arzneistoff-Auf­ nahme, die geringe Permeabilität des Schutzorganes Haut - hier zeigt sich namentlich die Stratum corneum verantwortlich - durch Zugabe spezieller Stoffe (Absorptionsbeschleuniger gleich Enhancer) zu den pharmazeutischen Systemen, zu überwinden. Diese Enhancer intera­ gieren mit der Lipidschicht der Zellmembranen und erleichtern somit eine Penetration der Wirkstoffe.
Nach Cooper, E.R. (Percutaneous Absorption; Bronaugh, R.L. Dekker, M.; New York, 1989) werden als Enhancer spezielle Tenside, wie Do­ decylalkohol oder Natriumdodesulfat verwendet.
Golden, G. M. et al.; J. Pharm. Sci. 76; S. 25-28 verwendet als Enhan­ cer DMSO, Dimethylformamid und analoge Verbindungen sowie 1-Alkyl­ azacyclodohexan-2-on.
Der Nachteil dieser Lösungen besteht in der Wechselwirkung der En­ hancer mit der Lipidmembran der Zellen, wobei deren Reversibilität durch die Fachleute noch nicht geklärt ist.
Es ist weiterhin anzunehmen, daß diese Wechselwirkung sowohl zu verstärkten Irrationen der Haut führt als auch die Penetration anderer Stoffe aus der Umgebung durch die Haut erleichtert wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Systeme zur kutanen Applikation mit absorptionsverbessernder Wirkung, inten­ siver Bioverfügbarkeit und exakt definierter Wirkung im Organismus zu finden.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß ein flüssiges pharmazeutisches System zur kutanen Applikation gefunden wurde, welches aus einem Wirkstoff, einer lipophilen Phase mit mindestens einer lipophilen Komponente, einer flüchtigen Komponente und ent­ sprechenden Antioxidantien, Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren besteht.
Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindungen sind dabei die in den Ansprüchen 2 bis 10 aufgeführten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Systeme werden in Form von transdermal anwendbaren galenischen Zubereitungsformen appli­ ziert. Die Zubereitungsformen werden in an sich üblicher Weise her­ gestellt, wie sie beispielsweise im "Remingtons Pharmaceutical Scien­ ces Handbook; Hack Pub. Co.; N.Y., USA" beschrieben sind.
Die Vorteile der Erfindung ergeben sich im wesentlichen dadurch, daß flüssige pharmazeutische Systeme zur kutanen Applikation gefunden wurden,
  • - bei denen sich das Wirkstoffabgabesystem erst direkt auf der Haut bildet,
  • - bei welchen der zeitaufwendige Schritt der Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Vehikel und die Überschreitung der Grenzschicht zur Hautoberfläche weitgehend eliminiert wird, bedingt dadurch, daß die flüssige lipoide Phase schnell in das Stratum corneum eindringt und sich hier mit den Hautlipiden vermischt,
  • - somit eine schnelle Anreicherung des Wirkstoffes in dieser Hautschicht erreicht wird
  • - und damit verbunden die Penetration sehr schnell verläuft;
  • - bei denen durch die Verdunstung einer flüchtigen Komponente und/oder Wasseraufnahme eine Übersättigung des Wirkstoffes zu verzeichnen ist, was die Penetrationsgeschwindigkeit zusätzlich er­ höht
  • - und was letztlich in einer erhöhten thermodynamischen Aktivität und demzufolge einer erhöhten Permeations- oder Fluxrate Fx resultiert;
  • - die keine Hautirritationen hervorrufen;
  • - die eine absorptionsverbessernde Wirkung, damit verbunden eine intensive Bioverfügbarkeit und eine exakt definierte Wirksamkeit im Organismus im Vergleich zu herkömmlichen pharmazeutischen Sy­ stemen unter kutaner Anwendung realisieren.
Die vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemäßen flüssigen pharma­ zeutischen Systeme werden anhand folgender Systeme demonstriert:
Cetiol/Iso-Diclo 19,8 = Oleyloleat/Isopropanol-Diclofenac-Säure
Miglyol/Iso-Diclo 14,4 = Mittelkettige Triglyceride/Isopropanol- Diclofenac-Säure
IPP/Iso-Diclo 21,8 = Isopropylpalmitat/Isopropanol- Diclofenac-Säure
HD-Eutanol/Iso-Diclo 1,8 = Oleylalkohol/Isopropanol-Diclofenac-Säure
Cetiol/Iso-Acemeth 20 = Oleyloleat/Isopropanol-Acemethacin
Miglyol/Iso-Acemeth 18 = Mittelkettige Triglyceride/ Isopropanol-Acemethacin
IPP/Iso-Acemeth 31 = Isopropylpalmitat/Isopropanol- Acemethacin
HD-Eutanol/Iso- Acemeth 3,5 = Oleylalkohol/Isopropanol-Acemethacin
Cetiol/Iso-Indometh 20 = Oleyloleat/Isopropanol-Indomethacin
Cetiol/Iso-Indometh 38
Miglyol/Iso-Indometh 20 = Mittelkettige Triglyceride/ Isopropanol-Indomethacin
IPP/Iso-Indometh 21 = Isopropylpalmitat/Isopropanol- Indomethacin
HD-Eutanol/Iso- Indometh 3,5 = Oleylalkohol/Isopropanol-Acemethacin
HD-EutanolLIso-Indometh 5,3.
Die Vehikelbezeichnung setzt sich aus Vehikelkomponente(n), einge­ setztem Arzneistoff, sowie dessen resultierenden Übersättigungsgrad (SG) zusammen.
Der Übersättigungsgrad ist dabei der Quotient aus Endgehalt und Sät­ tigungslöslichkeit im isopropanolfreien Vehikel.
Zur Untersuchung der Permeation und damit verbunden die Wirksam­ keit der erfindungsgemäßen flüssigen pharmazeutischen Systeme wurde das Rattenhautperfusionsmodell nach Dehn, A. und Rieckmann, C.; IBC Technical Services, London 1990; S. 34-36 eingesetzt.
In-vitro-Modelle erweisen sich dann als unzugänglich, wenn Substan­ zen (beispielsweise Enhancer) mit Zellbestandteilen interagieren oder wie im erfindungsgemäßen Fall, sich das Wirkstoffabgabesystem erst auf der Haut bildet.
Als Vergleiche zu den erdfindungsgemäßen Systemen dienten Voltaren Emulgel® und eine Diclofenac-Mikroemulsion (ME) - US-PS 4 719 239.
Voltaren Emulgel wurde gewählt, um in Relation dazu die speziellen Formulierungen präzise beurteilen zu können, da nachweislich Fluxra­ ten durch Rattenhaut cirka zehnmal höher sind als durch Menschen­ haut.
Abb. 1 zeigt die Permeationsraten verschiedener isopropanolhal­ tiger Diclofenac-Zubereitungen.
Während Voltaren Emulgel sich über den gesamten Zeitraum in Unter­ sättigung befindet und eine niedrige Fluxrate Fx nachweist, steigt die Fluxrate der erfindungsgemäßen Systeme mit zunehmender Übersätti­ gung.
Abb. 2 stellt den relativen Flux (Permeationsrate Fx bezogen auf den Grad der Übersättigung SG - Fx/SG) von isopropanolfreien Dicl­ ofenac in Abhängigkeit von der Art des Vehikels dar.
Hier wird aufgezeigt, daß beispielsweise im Vergleich zu den erfin­ dungsgemäßen Systemen mit niedriger Sättigungskonzentration eine Mikroemulsion für Diclofenac einen hohen Grad der Übersättigung auf­ weist, jedoch nur im Vergleich eine niedrige relative Fluxrate.
Auch in Abb. 3 ist dies am Beispiel von Acemethacin ersichtlich. Hier wird der Flux und der relative Flux aus übersättigten Systemen, auf Grundlage isopropanolhaltiger Öl-/Wirkstoffsysteme, betrachtet. Nicht allein ein hoher Sättigungsgrad ist verantwortlich für eine hohe Fluxrate sondern ebenfalls die Art des Vehikels.
In Abb. 4 ist der Flux und der relative Flux von Indomethacin aus übersättigten Systemen dargestellt. Es ist zu bemerken, daß bei glei­ chen Systemen mit Erhöhung des Sättigungsgrades die Fluxrate an­ steigt.
Weiterhin ist ersichtlich, daß bei eine flüchtige Komponente enthalten­ den Systemen im Vergleich zur diesbezüglich freien Systemen die Flu­ xrate ebenfalls ansteigt.
Im Fall von Certiol/Iso-Indomethacin werden bedingt durch die sehr ho­ he Übersättigungsmöglichkeit (keine Rekristallisation dieses Wirkstof­ fes aus der Ölphase) die höchste Fluxrate aufgezeigt jedoch eine sehr niedrige relative Fluxrate nachgewiesen.
Es ist festzustellen, daß durch Arzneistoff-übersättigte Systeme sich die dermale Absorptionsrate, ausgedrückt als Fluxrate Fx steigern läßt. Die Übersättigung kann u. a. durch Isopropanol-Verdunstung erzeugt werden. Der Übersättigungsgrad SG ist sowohl vehikel- als auch arz­ neiabhängig. Mit steigendem Übersättigungsgrad nimmt der Flux grundsätzlich linear zu.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele nä­ her erläutert.
Beispiel 1 Diclofenac-Spray
145,5 g HD-Eutanol und 145,5 g Isopropanol werden gemischt und mit 9,0 g Diclofenac versetzt. Durch leichtes Erwärmen (max 45°C) und Rühren in einem dicht verschlossenen Gefäß wird die vollständige Lö­ sung bewirkt. Nach Erkalten wird filtriert und in Polypropylenflaschen mit Pumpsprayaufsatz abgefüllt.
Beispiel 2 Diclofenac-Spray
65,5 g Isopropylmitat, 7,0 g Tween 85 und 223,0 g Isopropanol werden gemischt und mit 4,5 g Diclofenac versetzt. Durch leichtes Erwärmen (max 45°C) und Rühren in einem dicht verschlossenen Gefäß wird die vollständige Lösung bewirkt. Nach Erkalten wird filtriert und in Poly­ propylenflaschen mit Pumpsprayaufsatz abgefüllt.
Untersuchungen zur biologischen Wirksamkeit Methodik
Die In-vitro-Untersuchungen zur Wirkstoffabsorption erfolgte mit dem Rattenhautperfusionsmodell.
Den narkotisierten Ratten wird die Vena iliolumbalis lokalisiert und freipräpariert. In der Vene wird ein Katheder positioniert, durch wel­ chen das freifließende Blut in Reaktionsgefäßen aufgefangen wird. Auf der Rückhälfte wird eine Applikationskammer angebracht, in welche die jeweiligen Vehikelmassen appliziert werden. Neben Hauttemperatur und Körpertemperatur der Versuchstiere werden auch Trübungsstatus der applizierten Vehikelmassen und Raumtemperatur regelmäßig pro­ tokolliert.
Applikationsdauer-maximal: 150 min
Gesamtversuchsdauer: 170 min.
Die nach Versuchsende abgewogenen Plasmaproben werden zentrifu­ giert und auf eine konditionierte Festphasenextraktionssäule gegeben. Der Wirkstoff wird bei minimalem Vakuum eluiert, das Eluat direkt in HPLC-Flaschen überführt und zweimal eingespritzt.
Um eine systemische Arzneistoffverteilung ausschließen zu können, wird durch Herzpunktion eine Blutprobe entnommen, die entsprechend den Plasmaproben aufgearbeitet und analysiert wird.
Versuchstiere
Männliche Ratten (Stamm: Sprague-Dawley), Körpermasse: 260 g bis 300 g werden narkotisiert und rasiert. Die Vehikel werden über die Applikationskammer appliziert.
Die Tiere versterben entweder vor Ablauf der Maximalversuchszeit von 170 min an einem Blutmangelschock oder infolge der abschließenden Herzpunktion.
Bewertungsparameter
Die gravimetrische Kontrolle der Vehikelmassen erfolgt durch Rückwä­ gung.
Die gravimetrische Erfassung des Blutflußverlaufes über die einzelnen Fraktionen stellt die erste unmittelbar während des Versuchsverlaufs ermittelbare Meßgröße dar.
Die Plasmaanalytik gibt Aufschluß über die Arzneistoffkonzentration. Ermittelte Arzneistoff-Menge in den einzelnen Plasmafraktionen kumu­ lativ gegen die Applikationsdauer aufgetragen, ergibt den Permeati­ onsverlauf.

Claims (11)

1. Flüssiges pharmazeutisches System zur kutanen Applikation, bestehend
aus einem Wirkstoff,
einer lipophilen Phase mit mindestens einer lipophilen Komponente,
einer flüchtigen Komponente
und entsprechenden Antioxidantien, Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren.
2. Flüssiges pharmazeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein nichtsteroides Antirheumatikum, ein Antimykotikum oder ein Corticosteroid ist.
3. Flüssiges pharmazeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die lipophile Phase mindestens einen Bestandteil aus der Gruppe Fettsäuren
und/oder aus der Gruppe Glyceride oder deren Derivate
und/oder aus der Gruppe flüssige Ester und/oder aus der Gruppe Isosteraylisostearat, Propylenglykolisostearat, 2- Octyldodecanol und Glyceroldimethylketal, aufweist.
4. Flüssiges pharmazeutisches System nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäuren Ölsäure, Laurinsäure, kurzkettige, mittelkettige Fettsäuren sowie deren ethoxylierte Verbindungen darstellen und die Ester Isopropylpalmitat, Octyldodecylmyristat, Ölsäuredeylester sind.
5. Flüssiges pharmazeutisches System nach den Ansprüchen 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein in der lipophilen Phase lösliches Tensid zugesetzt ist.
6. Flüssiges pharmazeutisches System nach den Ansprüchen 1, 3, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Tensid ein PEG-Sorbitanester, ein Sorbitanester, ein Zuckerester, ein Polyethylenglykolester oder ein Polyethylenglykolether in einer Konzentration bis maximal 10 Prozent, bezogen auf das Gesamtsystem, zugesetzt ist.
7. Flüssiges pharmazeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die flüchtige Komponente eine flüchtige Flüssigkeit darstellt.
8. Flüssiges pharmazeutisches System nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die flüchtige Flüssigkeit Ethanol oder Isopropylalkohol ist.
9. Flüssiges pharmazeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine in der Mischung aus flüchtiger Komponente und lipophiler Phase lösliche mehr hydrophile Komponente zugesetzt ist.
10. Flüssiges pharmazeutisches System nach den Ansprüchen 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die mehr hydrophile Komponente Propylenglykol, Polyethylenglykol in einer Konzentration bis maximal 10 Prozent, bezogen auf das Gesamtsystem, ist.
11. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 10 zur transdermalen Anwendung mit lokalem Effekt.
DE19934334553 1993-10-11 1993-10-11 Flüssiges pharmazeutisches System zur perkutanen Applikation Expired - Fee Related DE4334553C2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934334553 DE4334553C2 (de) 1993-10-11 1993-10-11 Flüssiges pharmazeutisches System zur perkutanen Applikation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934334553 DE4334553C2 (de) 1993-10-11 1993-10-11 Flüssiges pharmazeutisches System zur perkutanen Applikation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE4334553A1 true DE4334553A1 (de) 1995-04-13
DE4334553C2 DE4334553C2 (de) 1998-05-20

Family

ID=6499842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19934334553 Expired - Fee Related DE4334553C2 (de) 1993-10-11 1993-10-11 Flüssiges pharmazeutisches System zur perkutanen Applikation

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4334553C2 (de)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6149726A (en) * 1997-09-02 2000-11-21 Voith Sulzer Papiermaschinen Gmbh Floating doctoring apparatus
US6299900B1 (en) 1996-02-19 2001-10-09 Monash University Dermal penetration enhancers and drug delivery systems involving same
EP1534235A1 (de) * 2002-06-25 2005-06-01 Acrux DDS Pty Ltd Kontrolle der transdermalen abgaberate mit amorphen pharmazeutischen zusammensetzungen
US6902741B1 (en) 1999-02-10 2005-06-07 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Laminates containing an active substance transdermal system
US6916487B2 (en) 1996-02-19 2005-07-12 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiemetics
US6916486B2 (en) 1996-02-19 2005-07-12 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of analgesics
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6998138B2 (en) 1996-02-19 2006-02-14 Acrux Dds Pty. Ltd. Topical delivery of anti-alopecia agents
US7094422B2 (en) 1996-02-19 2006-08-22 Acrux Dds Pty Ltd. Topical delivery of antifungal agents

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024030855A2 (en) * 2022-08-01 2024-02-08 Vitamax Patch Wholesaler Llc Systems and methods for transdermal patch delivery

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2748399A1 (de) * 1976-11-01 1978-05-11 Procter & Gamble Antimikrobielles mittel zur oertlichen anwendung
EP0027286A2 (de) * 1979-10-12 1981-04-22 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Anti-Akne-Zusammensetzung, die Diisopropyl Sebacat enthält
EP0055029A2 (de) * 1980-12-09 1982-06-30 Kowa Company, Ltd. Präparate zur Behandlung von Dermatosen
DE3125897A1 (de) * 1981-07-01 1983-02-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ektoparasitizide sprueh-formulierungen
EP0279519A1 (de) * 1987-01-22 1988-08-24 The Boots Company PLC Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Ibuprofensalze in einem hydrophilen Träger
US4910205A (en) * 1988-05-02 1990-03-20 Schering Corporation Transdermal delivery of loratadine
DE4038385A1 (de) * 1990-12-01 1992-06-04 Roecar Holdings Nv Sitosterol und seine glykoside mit verbesserter bioverfuegbarkeit

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2748399A1 (de) * 1976-11-01 1978-05-11 Procter & Gamble Antimikrobielles mittel zur oertlichen anwendung
EP0027286A2 (de) * 1979-10-12 1981-04-22 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Anti-Akne-Zusammensetzung, die Diisopropyl Sebacat enthält
EP0055029A2 (de) * 1980-12-09 1982-06-30 Kowa Company, Ltd. Präparate zur Behandlung von Dermatosen
DE3125897A1 (de) * 1981-07-01 1983-02-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ektoparasitizide sprueh-formulierungen
EP0279519A1 (de) * 1987-01-22 1988-08-24 The Boots Company PLC Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Ibuprofensalze in einem hydrophilen Träger
US4910205A (en) * 1988-05-02 1990-03-20 Schering Corporation Transdermal delivery of loratadine
DE4038385A1 (de) * 1990-12-01 1992-06-04 Roecar Holdings Nv Sitosterol und seine glykoside mit verbesserter bioverfuegbarkeit

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Derwent Abstract Nr. 83-835 985/49 *
Derwent Abstract Nr. 87-304 309/43 *
Derwent Abstract Nr. 91-099 139/14 *
Derwent Abstract Nr. 93-117 223/14 *

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6998138B2 (en) 1996-02-19 2006-02-14 Acrux Dds Pty. Ltd. Topical delivery of anti-alopecia agents
US7387789B2 (en) 1996-02-19 2008-06-17 Acrux Dds Pty. Ltd. Transdermal delivery of non-steroidal anti-inflammatory drugs
US6818226B2 (en) 1996-02-19 2004-11-16 Acrux Dds Pty. Ltd. Dermal penetration enhancers and drug delivery systems involving same
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6964777B2 (en) 1996-02-19 2005-11-15 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antianxiety agents
US6916487B2 (en) 1996-02-19 2005-07-12 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiemetics
US6916486B2 (en) 1996-02-19 2005-07-12 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of analgesics
US8071075B2 (en) 1996-02-19 2011-12-06 Acrux Dds Pty Ltd. Dermal penetration enhancers and drug delivery systems involving the same
US7438203B2 (en) 1996-02-19 2008-10-21 Acrux Dds Pty Ltd Dermal penetration enhancers and drug delivery systems involving same
US6299900B1 (en) 1996-02-19 2001-10-09 Monash University Dermal penetration enhancers and drug delivery systems involving same
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
EP1674068A1 (de) 1996-02-19 2006-06-28 Acrux DDS Pty Ltd Hautpenetrationsförderer sowie diese verwendende Arzneiverabreichungssysteme
US7094422B2 (en) 1996-02-19 2006-08-22 Acrux Dds Pty Ltd. Topical delivery of antifungal agents
US6149726A (en) * 1997-09-02 2000-11-21 Voith Sulzer Papiermaschinen Gmbh Floating doctoring apparatus
US6902741B1 (en) 1999-02-10 2005-06-07 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Laminates containing an active substance transdermal system
US8357393B2 (en) 2002-06-25 2013-01-22 Acrux Dds Pty Ltd. Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions
EP1534235B1 (de) * 2002-06-25 2016-07-27 Acrux DDS Pty Ltd Kontrolle der transdermalen abgaberate mit amorphen pharmazeutischen zusammensetzungen
EP2266533A3 (de) * 2002-06-25 2011-12-14 Acrux DDS Pty Ltd Transdermale Verabreichungsratenkontrolle mit amorphen pharmazeutischen Zusammensetzungen
US8784878B2 (en) 2002-06-25 2014-07-22 Acrux DDS Pty Ltc. Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions
EP1534235A1 (de) * 2002-06-25 2005-06-01 Acrux DDS Pty Ltd Kontrolle der transdermalen abgaberate mit amorphen pharmazeutischen zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
DE4334553C2 (de) 1998-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1014954B1 (de) Transdermales therapeutisches system
DE3503279C2 (de)
EP1178783B1 (de) Vorrichtung und verwendung zur steigerung der transdermalen permeation von arzneistoffen
DE3915617B4 (de) Verwendung einer ein Cyclosporin enthaltenden Zusammensetzung zur topischen Applikation
DE60028384T2 (de) Propofol enthaltende anästhetische zusammensetzung zur intravenösen injektion
Wiechers The barrier function of the skin in relation to percutaneous absorption of drugs
DE69435067T2 (de) Formulierungen aus n-docosanol und saccharoseestern
DE60129585T2 (de) Transdermale vorrichtung
DE3212053A1 (de) Kutanapplizierbare pharmazeutische zusammensetzungen
EP0261402A1 (de) Transdermales therapeutisches System, seine Verwendung und Verfahren zu seiner Herstellung
CH658994A5 (de) Zubereitung fuer die perkutane verabreichung von physiologisch aktiven mitteln an menschen und saeugetiere.
DD223359A5 (de) Verfahren zur herstellung eines perkutanen pharmazeutischen praeparates
WO1996029999A1 (de) Transdermal applizierbares arzneimittel mit ace-hemmern
DE4334553A1 (de) Flüssiges pharmazeutisches System zur kutanen Applikation
EP0781134B1 (de) Scopolaminpflaster
CH666813A5 (de) Arzneimittel zur transdermalen verabreichung.
EP1455810B1 (de) Arzneiformulierung enthaltend ciclosporin und deren verwendung
Sindhu et al. Skin penetration enhancer's in transdermal drug delivery systems
WO1999025332A1 (de) Zusammensetzung mit azelainsäure
DE3905051C2 (de)
WO1992020378A1 (de) Lanolinderivate als penetrationsfördernde substanzen
DE2748399C2 (de) Antimikrobielles Mittel zur örtlichen Anwendung
DE4038385C2 (de) Sitosterol und seine Glykoside mit verbesserter Bioverfügbarkeit
DE10004790A1 (de) Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Zaleplon
DE2851544C2 (de) Fluocortolon-haltige Creme

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: MUELLER, BERND W., PROF. DR., 24220 FLINTBEK, DE

8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: SYNOPHARM GMBH PHARMAZEUTISCHE FEINCHEMIKALIEN, 22

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: PHARMASELECT INTERNATIONAL BETEILIGUNGS AG, WIEN,

8339 Ceased/non-payment of the annual fee