DK167842B1 - Forbedrede vandige ranitidinformuleringer - Google Patents
Forbedrede vandige ranitidinformuleringer Download PDFInfo
- Publication number
- DK167842B1 DK167842B1 DK652787A DK652787A DK167842B1 DK 167842 B1 DK167842 B1 DK 167842B1 DK 652787 A DK652787 A DK 652787A DK 652787 A DK652787 A DK 652787A DK 167842 B1 DK167842 B1 DK 167842B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- ranitidine
- ethanol
- formulation
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 32
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 claims 5
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- -1 ranitidine Chemical class 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- YFDUWSBGVPBWKF-UHFFFAOYSA-N Butyl salicylate Chemical class CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O YFDUWSBGVPBWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
i DK 167842 B1
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder histamin-H2-antagonisten ranitidin.
Ranitidin, [N- [2- [ [ [5- (dimethylamino)methyl-2-furanyl]me-5 thyl]thio]ethyl]-Ν'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, og fysiologisk acceptable salte deraf er beskrevet i SB P 1.565.966.
I dette patentskrift er der refereret til flydende formuleringer til oral og parenteral administration, og der er en beskrivelse af en vandbaseret formulering til intravenøs 10 anvendelse samt en formulering af en oral sirup. Begge disse formuleringer indeholdt en tilstrækkelig mængde saltsyre til opnåelse af en pH-værdi på 5,0, og sirupperne indeholdt desuden sorbitol-opløsning BPC og et smagsstof efter behov.
GB P 2.142.820 beskriver vandbaserede formuleringer indhol-15 dende ranitidin og/eller ét eller flere af de fysiologisk acceptable salte deraf med en pH i området 6,5-7,5. I dette patentskrift er der refereret til flydende formuleringer til oral og parenteral administration, og der er anført eksempler på vandige formuleringer til intravenøs og oral anvendelse.
20 Disse formuleringer indeholder ranitidin-hydrochlorid og er pufret til en pH på ca. 7, og til intravenøs administration indeholder formuleringerne desuden phenol eller natrium-chlorid. Til oral administration indeholder formuleringerne også hydroxypropylmethylcellulose som et viskositetsforbed-25 rende middel, et konserveringsmiddel (parabener) , et sødemiddel samt et smagsstof. Disse præparater kan opbevares betydeligt længere end de i GB P 1.565.966 beskrevne.
Pra GB A 2.210.938 kendes farmaceutiske præparater, der som farmaceutisk aktive forbindelser indeholder en blanding af en 30 anti-ulcus forbindelse, fx ranitidin, og salicylsyre samt eventuelt en non-steroid antiinflammatorisk forbindelse. Der beskrives endvidere, at præparaterne til parenteral brug kan være formuleret i destilleret vand eller et organisk opløsningsmiddel, fx en lavere alifatisk alkohol. Der nævnes
UK 10/0^ D I
2 intet om, at der opnås særlige fordele ved brugen af lavere alifatiske alkoholer i sådanne præparater.
Det har nu overraskende nok vist sig, at ranitidins stabilitet i vandbaserede formuleringer og især i vandbaserede 5 formuleringer til oral administration kan forbedres væsentligt ved tilsætning af ethanol til formuleringen.
Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse og angår således et farmaceutisk præparat, der er en vandig formulering og indeholder ranitidin og/eller ét eller flere 10 fysiologisk acceptable salte deraf som eneste terapeutisk aktive forbindelser, med en pH-værdi på 6,5-7,5, og som derudover indeholder ethanol som stabiliseringsmiddel i en mængde på 2,5-10% på vægt/volumen basis af det samlede præparat. Den vandige formulering fremstilles under anvendelse 15 af bestanddele med en sådan renhed, at formuleringen er egnet til administration til patienter og indeholder generelt mindst én konventionel farmaceutisk excipiens ud over ethanol og ranitidin og/eller fysiologisk acceptable salte deraf.
Mængden af ethanol, der er til stede i formuleringen, er 20 sådan, at den resulterende formulering har den forbedrede stabilitet. Fortrinsvis ligger mængden af ethanol i præparatet på vægt/volumen-basis af det færdige præparat i området 5-10%, navnlig 7-8%, w/v.
Foretrukne præparater ifølge opfindelsen er sådanne, i hvilke 25 pH i den vandige formulering ligger i området 6,8-7,4, især 7-7,3. Den nødvendige pH i formuleringen opnås fortrinsvis ved anvendelse af egnede puffersalte, fx kaliumdihydro-gen-orthophosphat og dinatriumhydrogen-orthophosphat eller citronsyre og dinatriumhydrogen-orthophosphat.
30 En foretrukken udførelsesfom ifølge opfindelsen er en vandig fomulering til oral administration. En sådan fomulering kan indeholde ranitidin og/eller ét eller flere fysiologisk acceptable salte deraf opløst i vand, ethanol, et konser- DK 167842 B1 3 veringsmiddel samt et viskositetsforbedrende middel. Den nødvendige pH i formuleringen opnås fortrinsvis ved anvendelse af relevante puffersalte. Præparatet kan også indeholde andre konventionelle excipienser såsom sødemidler, smagsstof-5 fer og/eller smagshjælpestoffer.
Eksempler på egnede konserveringsmidler omfatter ét eller flere alkylhydroxybenzoater såsom methyl-, ethyl-, propyl- og butylhydroxybenzoater.
Eksempler på egnede viskositetsforbedrende midler omfatter 10 xanthan gummi, sorbitol, glycerol, saccharose og cellulosederivater såsom carboxymethylcellulose eller et salt deraf, Ci_4-alkyl- og/eller hydroxy-C2.4-alkylethere af cellulose såsom methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose og hy-15 droxypropylmethylcellulose.
Eksempler på egnede sødemidler omfatter saccharin-natrium, natriumcyclamat, sorbitol og saccharose.
Eksempler på egnede smagsstoffer omfatter "mynte"-smagsstoffer såsom pebermynte-smagsstoffer.
20 Koncentrationen af ranitidin i den orale formulering udtrykt som fri base ligger hensigtsmæssigt i området 20-400, fx 20-200, især 150, mg per 10 ml dosis.
Mængden af ethanol i formuleringen til oral administration udtrykt i procent på vægt/volumen-basis af det færdige præ-25 parat ligger fortrinsvis i området 5-10%, navnlig 7-8%.
Mængden af viskositetsforbedrende middel i formuleringen skal fortrinsvis være tilstrækkelig til at give en opløsning med en viskositet i området 10-100 cP.
De vandige formuleringer til oral administration fremstilles 30 hensigtsmæssigt ved at blande en vandig opløsning af raniti- 4 din og/eller ét eller flere fysiologisk acceptable salte deraf og ethanol og excipienseme med en vandig opløsning eller dispersion af det viskositetsforbedrende middel.
De vandige formuleringer ifølge opfindelsen fremstilles 5 fortrinsvis under anvendelse af ranitidin i form af hydro-chloridsaltet deraf.
Et illustrativt eksempel på en formulering ifølge den foreliggende opfindelse er anført nedenfor. I eksemplet er det indbyrdes forhold mellem ranitidin-hydrochlorid og puffersal-10 tene således, at formuleringen har en pH på ca. 7.
Ranitidin oral flydende formulering (150 mcr/10 ml) udtrykt som fri base % w/v
Ranitidin-hydrochlorid 1,68 15 Ethanol 7,5
Kai iumdihydrogen- orthophosphat 0,095
Dinatriumhydrogen-orthophosphat, vandfrit 0,350 Hydroxypropylmethylcellulose q. s.
Konserveringsmiddel q.s.
20 Sødemidler q.s.
Smagsstof q.s.
Renset vand, BP ad 100 ml
Den forøgede holdbarhed af de vandige formuleringer ifølge opfindelsen fremgår af følgende forsøg, som sammenlignede 25 formuleringer ifølge opfindelsen med formuleringer af samme sammensætning, når der bortses fra ethanol.
Prøver af hver formulering blev lagret ved 30°C, 37°C og 45°C i ca. 3 år, og ranitidinindholdet i prøverne blev målt ved hjælp af HPLC (High Performance Liquid Chromatography) over-30 for standarder, som var de tilsvarende formuleringer lagret ved 4°C. Ved hver temperatur blev 2 prøver af formuleringen DK 167842 B1 5 uden ethanol (prøve 1 og 2) analyseret sammen med 3 prøver af formuleringen med ethanol (prøve 3, 4 og 5). Disse prøver var alle sammensat som anført i eksemplet ovenfor, med undtagelse af at prøverne 1 og 2 var ethanolfri. Alle undersøgte prøver 5 havde pH=7.
Den acceptable oplagringstid for en vandig formulering, som indeholder ranitidinhydrochlorid, anses for at være den tid det tager, indtil maksimalt 5% af ranitidinen i formuleringen er nedbrudt. Derfor udtryktes holdbarheden, der måltes i 10 forsøget, som oplagringstiden (i måneder) svarende til et 5% tab af ranitidin beregnet som den nedre 95% konfidensgrænse. Resultaterne var som angivet i følgende tabel:
Holdbarhed uden ethanol Holdbarhed med 7,5% ethanol Temperatur Prøve 1 Prøve 2 Prøve 3 Prøve 4 Prøve 5 30°C 12,5 13,6 19,5 17,0 20,8 15 37°C 5,4 4,7 7,8 7,1 7,5 45°C 1,8 2,3 2,9 2,9 2,8
Det ses, at formuleringerne med 7,5% ethanol har en gennemsnitlig holdbarhed ved 30°C på 19 måneder, som skal sammenlignes med 13 måneder når ethanol undlades i formuleringen.
20 Dette er en høj signifikant og værdifuld forbedring.
Stabiliteten af formuleringer som beskrevet ovenfor, men med et varierende indhold af ethanol, blev ligeledes undersøgt ved 37°C og 45°C samt pH=7. Den tydeligt fordelagtige virkning af tilstedeværelsen af ethanol kan ses af nedenstående 25 tabel, som viser tiden (i måneder) for 5% ranitidintab (beregnet som den nedre 95% konfidensgrænse).
UIV 10/04^1 D I
6
Temperatur % Ethanol 0 2,5 5,0 7,5 10,0 37°C 5,9 7,2 7,6 7,7 6,4 45°C 2,1 2,4 2,4 2,6 2,7
De ovenstående resultater viser klart, at ethanol har en 5 overraskende fordelagtig virkning på stabiliteten af raniti-din i vandige formuleringer.
Claims (9)
1. Farmaceutisk præparat, der er en vandig formulering og indeholder ranitidin og/eller ét eller flere fysiologisk acceptable salte deraf som eneste terapeutisk aktive for- 5 bindeiser, med en pH-værdi på 6,5-7,5, kendetegnet ved, at formuleringen, desuden indeholder ethanol som stabiliseringsmiddel i en mængde på 2,5-10% på vægt/volumen basis af det samlede præparat.
2. Farmaceutisk præparat ifølge krav l, 10 kendetegnet ved, at det indeholder 7-8% ethanol på vægt/volumen-basis af det færdige præparat.
3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det har en pH-værdi i området 6,8-7,4.
4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det har en pH-værdi i området 7,0-7,3.
5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at pH-værdien opnås ved an- 20 vendelse af puffersalte.
6. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det er egnet til oral administration.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det indeholder 20-400 mg ranitidin per 10 ml dosis, udtrykt som fri base. 1 Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det indeholder 20-200 mg 30 ranitidin per 10 ml dosis, udtrykt som fri base. UIV ΙΟ/ΟΗ-^ D I
9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det indeholder 150 mg rani-tidin per 10 ml dosis, udtrykt som fri base.
10. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af 5 kravene 1-9, kendetegnet ved, at det er fremstillet under anvendelse af ranitidin i form af hydrochloridsaltet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8629781 | 1986-12-12 | ||
| GB868629781A GB8629781D0 (en) | 1986-12-12 | 1986-12-12 | Pharmaceutical compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK652787D0 DK652787D0 (da) | 1987-12-11 |
| DK652787A DK652787A (da) | 1988-06-13 |
| DK167842B1 true DK167842B1 (da) | 1993-12-27 |
Family
ID=10608930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK652787A DK167842B1 (da) | 1986-12-12 | 1987-12-11 | Forbedrede vandige ranitidinformuleringer |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5068249A (da) |
| JP (1) | JP2590156B2 (da) |
| KR (1) | KR960008228B1 (da) |
| AT (1) | AT395373B (da) |
| AU (1) | AU607451B2 (da) |
| BE (1) | BE1000624A5 (da) |
| CA (1) | CA1303993C (da) |
| CH (1) | CH675207A5 (da) |
| CZ (1) | CZ281599B6 (da) |
| DE (1) | DE3742127C2 (da) |
| DK (1) | DK167842B1 (da) |
| FR (1) | FR2608921B1 (da) |
| GB (2) | GB8629781D0 (da) |
| HK (1) | HK19095A (da) |
| IE (1) | IE60618B1 (da) |
| IL (1) | IL84795A0 (da) |
| IT (1) | IT1211967B (da) |
| NL (1) | NL194431C (da) |
| NZ (1) | NZ222879A (da) |
| PH (1) | PH25390A (da) |
| SE (1) | SE504333C2 (da) |
| YU (1) | YU46561B (da) |
| ZA (1) | ZA879338B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8925484D0 (en) * | 1989-11-10 | 1989-12-28 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB9019875D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5169864A (en) * | 1991-11-15 | 1992-12-08 | Baxter International Inc. | Unbuffered premixed ranitidine formulation |
| WO1995010274A1 (en) * | 1993-10-14 | 1995-04-20 | F.H. Faulding & Co. Limited | Aqueous pharmaceutical composition |
| US5407687A (en) * | 1994-02-22 | 1995-04-18 | Glaxo Inc. | Ranitidine solid dosage form |
| AU3075395A (en) * | 1994-07-06 | 1996-01-25 | Farmarc Nederland Bv | Inclusion complexes of ranitidine |
| HU213598B (en) * | 1994-10-18 | 1997-08-28 | Ge Lighting Tungsram Rt | One-side socketed discharge lamp |
| US5538737A (en) * | 1994-11-30 | 1996-07-23 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of H2 -antagonists |
| US5976578A (en) * | 1996-10-10 | 1999-11-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Liquid antacid compositions |
| GB9715423D0 (en) | 1997-07-23 | 1997-09-24 | Glaxo Group Ltd | Aqueous compositions |
| KR100412290B1 (ko) * | 2001-11-27 | 2003-12-31 | 주식회사 동구제약 | 라니티딘 함유 현탁제 조성물 및 그의 제조방법 |
| US20060100271A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Keith Whitehead | Stabilized aqueous ranitidine compositions |
| US8591938B2 (en) * | 2006-07-21 | 2013-11-26 | Lyne Laboratories, Inc. | Liquid compositions of calcium acetate |
| GR1009069B (el) * | 2015-01-05 | 2017-07-07 | Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαρμοσμενης Ερευνας & Αναπτυξης Α.Ε. | Ποσιμα διαλυματα υψηλης συγκεντρωσης που περιεχουν υδροχλωρικη ρανιτιδινη |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2735587A1 (de) * | 1977-08-06 | 1979-02-15 | Sandoz Ag | Stabile loesungen und verfahren zu deren herstellung |
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| DE3108753A1 (de) * | 1981-03-07 | 1982-09-16 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Neue substituierte alkyl-phenylsulfonylguanidine miteinem heterocyclischen rest |
| BE896711A (fr) * | 1982-05-14 | 1983-09-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Compositions pharmaceutiques anti-ulceres. |
| JPS59101478A (ja) * | 1982-11-29 | 1984-06-12 | Sunstar Inc | リグスチライドを安定に配合した水系組成物 |
| GB8313217D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| SE8704436D0 (sv) * | 1987-11-13 | 1987-11-13 | Pm Konsult Handelsbolag | Anvendning av antisekretoriska substanser for nya indikationer |
-
1986
- 1986-12-12 GB GB868629781A patent/GB8629781D0/en active Pending
-
1987
- 1987-12-11 IL IL84795A patent/IL84795A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 IT IT8748698A patent/IT1211967B/it active
- 1987-12-11 PH PH36204A patent/PH25390A/en unknown
- 1987-12-11 AU AU82444/87A patent/AU607451B2/en not_active Expired
- 1987-12-11 CH CH4842/87A patent/CH675207A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 SE SE8704952A patent/SE504333C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 DK DK652787A patent/DK167842B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 ZA ZA879338A patent/ZA879338B/xx unknown
- 1987-12-11 BE BE8701417A patent/BE1000624A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 NZ NZ222879A patent/NZ222879A/xx unknown
- 1987-12-11 NL NL8703000A patent/NL194431C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 JP JP62312419A patent/JP2590156B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-11 GB GB8728957A patent/GB2198352B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-11 DE DE3742127A patent/DE3742127C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-11 CA CA000554086A patent/CA1303993C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-11 FR FR878717295A patent/FR2608921B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-11 AT AT0327387A patent/AT395373B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 IE IE336787A patent/IE60618B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 KR KR1019870014136A patent/KR960008228B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-11 YU YU224587A patent/YU46561B/sh unknown
-
1990
- 1990-03-14 US US07/494,804 patent/US5068249A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-23 CZ CS914037A patent/CZ281599B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-09 HK HK19095A patent/HK19095A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167842B1 (da) | Forbedrede vandige ranitidinformuleringer | |
| CA1216240A (en) | Pharmaceutical composition containing ranitidine | |
| EP0754030B1 (en) | Method for stabilizing duocarmycin derivatives | |
| RU2488393C2 (ru) | Жидкие композиции, включающие валсартан | |
| US20090048344A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-2' (chloro-6'-fluoroanilino phe nylacetic acid | |
| US7592372B2 (en) | Liquid drug preparations | |
| JPH10502616A (ja) | Ｄｘ−５２−１化合物の安定化法及びその凍結乾燥組成物 | |
| EP0055593B1 (en) | Compositions comprising e-prostaglandins | |
| US20060100271A1 (en) | Stabilized aqueous ranitidine compositions | |
| US20050136116A1 (en) | Stabilized prednisolone sodium phosphate solutions | |
| JPH05140106A (ja) | セチルピリジニウムの安定剤 | |
| GB2120942A (en) | Salbutamol compositions | |
| IL37889A (en) | Indulamin inhibitors - N - methyl transferase | |
| FI81257B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en vattenbaserad farmaceutisk blandning. | |
| US20060127472A1 (en) | Taste-masked prednisolone oral formulations | |
| HU210536A9 (en) | Salts of 2-(2,6-dichloroanilino)-phenylacetic acid, a process for their preparation and their use for pharmaceutical preparations to be applied locally | |
| TR201510144A2 (tr) | Yeni̇ oral çözelti̇ formülasyonu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |