JPH10502616A - Ｄｘ−５２−１化合物の安定化法及びその凍結乾燥組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で表されるＤＸ−５２−１誘導体及び少なくとも１種類の糖から保存安定乾燥製剤が形成される。同製剤は好ましくはｐＨ7〜12である組成物を凍結乾燥することによって形成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 ＤＸ−５２−１化合物の安定化法及びその凍結乾燥組成物技術分野 本発明は、ＤＸ−５２−１及びその誘導体の安定化法に関する。背景技術 下記の式（Ｉ−Ｉ）で表されるＤＸ−５２−１及びその誘導体は、抗腫瘍作用 を持つことが知られている（U.S．Patent No.4,650,869）。 しかしながらＤＸ−５２−１及びその誘導体は（以後、併せてＤＸ−５２−１ 誘導体という）水溶液中で分解しやすい。例えば、ＤＸ−５２−１は水溶液中で はｐＨ７以上のアルカリ側で比較的安定であるが、ＤＸ−５２−１の長期保存性 と安定性は十分ではない。ＤＸ−５２−１を含有する長期保存可能な安定な製剤 の開発が必要である。発明の開示 本発明の目的は先行技術におけるこれらの不十分な点を克服することである。 本特許は、式（Ｉ）に表されるＤＸ−５２−１誘導体の安定化法を提供し、式（ Ｉ）： （式中、Ｒは水素または低級アルキルを表す）で表されるＤＸ−５２−１誘導体 及び少なくとも１種類の糖類を含有する溶液を調整するステップ、ならびにｐＨ が７から１２である該溶液を凍結乾燥するステップからなるＤＸ−５２−１誘導 体の安定化法に関する。 さらに、本発明により、式（Ｉ）に表されるＤＸ−５２−１誘導体及び少なく とも１種類の糖類を含有する乾燥組成物に関する。 本発明は式（Ｉ）で表されるＤＸ−５２−１誘導体が長期安定組成物を獲得す るためのプロセスに関する。好ましくは低級アルキルは直鎖または分枝状の炭素 数１〜６のアルキルを表し、最も好ましくは低級アルキルは、メチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、また はヘキシルを意味する。 式（Ｉ）で表されるＤＸ−５２−１誘導体は、U.S．Patent No.4,650,869記載 の方法またはそれに準じて製造することができる。該869パテントにはＤＸ−５ ２−１の凍結乾燥製剤が示されているが、該製剤は下記実施例１中の糖を包含し ていない。 本発明に用いられるＤＸ−５２−１誘導体の具体例を下記第１表に示す。 以下に、本発明について詳細に説明する。 式（Ｉ）で表されるＤＸ−５２−１誘導体及び少なくとも１種類の糖類を溶媒 に溶解する。溶液は典型的には塩酸と水酸化ナトリウム水溶液を用いて、好まし くはｐＨ７〜12の間に調整する。この溶液をメンブランフィルターを用いて無菌 濾過し、続いて凍結乾燥する。 糖類の代表例としては、ラクトース、スクロース、ラフィノース、デキストラ ン、マンニトール、イノシトール、ガラクトース、リボース、キシロース、マン ノース、セロビオース、マルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、 及びトレハロースなどが挙げられ、好ましくはラクトースが用いられる。糖類の 濃度は、0.005〜1,000ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜500ｍｇ／ｍｌである。 ＤＸ−５２−１誘導体及び少なくとも１種類の糖類が溶解される溶媒は特に限 定されない。好ましい溶媒はそれ自体がｐＨを７〜12の範囲に維持する。もしく は、塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を 加えることができる。水に加えて、溶媒の好ましい例としては緩衝液が含まれ、 例えば、クエン酸／リン酸水素２ナトリウム緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝 液、酢酸緩衝液、及びクエン酸緩衝液などの緩衝液が挙げられる。用いられる緩 衝液の濃度は望ましくは、0.001〜0.5Ｍである。 本発明の製剤は、その製剤化の目的に応じて、医薬品として許容される抗酸化 剤、防腐剤、緩衝剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤、等張化剤、保存剤、安定 剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、芳香剤、矯味剤、剤皮 、懸濁化剤、乳化剤、塑性剤、及び界面活性剤などを含ませることができる。適 当な添加剤としては、例えば、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシ トルエン、ベンジルヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤、p-ヒドロキシベンゾエ ート類、クロロブタノールなどの防腐剤、リン酸、クエン酸などの緩衝剤、ベン ジルアルコール、リドカインなどの無痛化剤、結晶セルロース、ヒドロキシプロ ピルスターチ、でん粉、コーンスターチなどの賦形剤、プルラン、ポリビニルア ルコール、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセル ロース、クロスカルメロースナトリウムＡ型などの崩壊剤、ステアリン酸マグネ シウム、タルク、硬化油などの滑沢剤などが挙げられる。 凍結乾燥に供するＤＸ−５２−１誘導体の濃度は、望ましくは0.001〜1,000ｍ ｇ／ｍｌ、好ましくは0.1〜50ｍｇ／ｍｌである。溶液の凍結乾燥は、例えば、- 50℃で５時間（予備凍結）、-30℃、0.05ｍｂａｒで35時間、０℃、0.05ｍｂａ ｒで15時間（１次乾燥）、次いで25℃、0.05ｍｂａｒで10時間（２次乾燥）乾燥 することにより行われる。 かくて凍結乾燥されたＤＸ−５２−１誘導体を含有してなる製剤 は、後の再溶解と注射のために、ゴム栓及びアルミキャップで密封される。この 場合には、本特許の凍結乾燥生成物は米国該869特許の第３カラム、11行から14 行記載事項と相似の、生理的な糖類を含む注射溶液を直接提供する。他方、本発 明の製剤は、注射剤の他に、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口剤、ま た坐剤の剤型に含有させることができる。経口もしくは座剤を用いた投与のため の製剤には薬学的に許容できる担体を使用することができる。例えば、経口投与 のための懸濁液剤やシロップ剤のような液剤は水やスクロース、ソルビトール及 びフラクトースのような糖、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール のようなグリコール、ごま油、オリーブ油及び大豆油のような油、p-ヒドロキシ ベンゾエートのような保存剤、いちごフレーバー及びペパーミントのようなフレ ーバー等を用いて形成することができる。顆粒剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤は ラクトース、グルコース、スクロース及びマンニトールのような賦形剤、でん粉 及びアルギン酸ナトリウムのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム及びタル クのような滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース及び ゼラチンのような結合剤、脂肪酸エステルのような界面活性剤、グリセリンのよ うな塑性剤等を用いて形成することができる。錠剤とカプセル剤は即時投与性の 故に最も有用な経口服用単位である。錠剤とカプセル剤の形成のために固形薬用 担体が用いられる。 本発明のＤＸ−５２−１誘導体を含む製剤を抗腫瘍剤として用いる場合、その 投与量及び投与スケジュールは、患者の年齢、体重、及び症状などの要因により 異なる。例えば、注射剤として用いる場合、通常、0.01〜50ｍｇ／ｋｇで、１日 １回（単回投与または連日投与）または週に１〜３回、３週間に１回などの間欠 投与が推奨 できる。発明を実施するための最良の形態 以下に、本発明の具体的表現として、実施例及び関連する比較例を示す。実施例１ 注射用蒸留水800ｍｌにＤＸ−５２−１、1.0ｇ、ラクトース50.0ｇ、クエン酸 １水和物0.3ｇ及びリン酸水素２ナトリウム１ ２水和物34.8ｇを溶解した。0.1 規定塩酸と0.1規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ8.0に調整した後、注射 用蒸留水を加えて全量を1000ｍｌとした。この溶液を５ｍｌずつ10ｍｌガラスバ イアルに分注した後、凍結乾燥を行った。凍結乾燥は予備凍結を-50℃で５時間 行い、１次乾燥を-30℃、0.05ｍｂａｒで35時間、続いて0℃、0.05ｍｂａｒで15 時間実施後、２次乾燥を25℃、0.05ｍｂａｒで10時間行った。凍結乾燥終了後、 窒素気流下常圧に戻し、各バイアルはゴム栓とアルミキャップにより密栓し、Ｄ Ｘ−５２−１凍結乾燥製剤を製造した。実施例２ 注射用蒸留水800ｍｌにＤＸ−５２−１，1.0ｇ、ラクトース50.0ｇ、クエン酸 １水和物0.3ｇ及びリン酸水素２ナトリウム１ ２水和物34.8ｇを溶解した。0.1 規定塩酸と0.1規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ9.0に調整した後、注射 用蒸留水を加えて全量を1000ｍｌとした。この溶液を５ｍｌずつ10ｍｌガラスバ イアルに分注した後、凍結乾燥を行った。凍結乾燥は予備凍結を-50℃で５時間 行い、１次乾燥を-30℃、0.05ｍｂａｒで35時間、続いて0℃、0.05ｍｂａｒで15 時間実施後、２次乾燥を25℃、0.05ｍｂａｒで10時間行った。凍結乾燥終了後、 窒素気流下常圧に戻 し、各バイアルはゴム栓とアルミキャップにより密栓し、ＤＸ−５２−１凍結乾 燥製剤を製造した。比較例１ 注射用蒸留水800ｍｌにＤＸ−５２−１、1.0ｇ、クエン酸１水和物0.3ｇ及び リン酸水素２ナトリウム１２水和物34.8ｇを溶解した。0.1規定塩酸と0.1規定水 酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ8.0に調整した後、注射用蒸留水を加えて全 量を1000ｍｌとした。この溶液を５ｍｌずつ10ｍｌガラスバイアルに分注した後 、凍結乾燥を行った。凍結乾燥は予備凍結を-50℃で５時間行い、１次乾燥を-30 ℃、0.05ｍｂａｒで35時間、続いて0℃、0.05ｍｂａｒで15時間実施後、２次乾 燥を25℃、0.05ｍｂａｒで10時間行った。凍結乾燥終了後、窒素気流下常圧に戻 し、各バイアルはゴム栓とアルミキャップにより密栓し、ＤＸ−５２−１凍結乾 燥製剤を製造した。 実施例１、２及び比較例１で調整した凍結乾燥製剤の保存安定性は以下のよう にして評価した。評価 実施例１、２及び比較例１で作製した凍結乾燥製剤を60℃の恒温槽に４週間保 存した。ＤＸ−５２−１残存量の分析は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ ）により行った。高速液体クロマトグラフィー分析条件 カラム：イナートジル ＯＤＳ−２ 4.6x250ｍｍ 移動相：50ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ3.5）／アセトニトリル （82/18容量比） 流速：1.0ｍｌ／分 検出波長：220ｎｍ 得られた結果を第２表に示す。 第２表から明らかなように、糖類の添加によりＤＸ−５２−１凍結乾燥製剤の 安定性が顕著に向上し、長期保存可能な安定な製剤が得られた。産業上の利用可能性 本発明により、ＤＸ−５２−１誘導体の安定化法、及び該方法により安定化さ れたＤＸ−５２−１誘導体を含有してなる凍結乾燥製剤が提供される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素または低級アルキルを表す）で表されるＤＸ−５２−１誘導体 及び少なくとも１種類の糖を含有する溶液を調整し、凍結乾燥することを特徴と するＤＸ−５２−１誘導体の安定化法。 ２．請求項１記載の方法において、該溶液のｐＨが約７〜１２である方法。 ３．Ｒが水素、直鎖または分岐のＣ₁〜₆アルキルである請求項１及び２記載の方 法。 ４．該溶液中に含まれるＤＸ−５２−１誘導体の濃度が０．１〜５０ｍｇ／ｍｌ である請求項３記載の方法。 ５．当該糖の濃度が1〜5,000 ｍｇ／ｍｌである請求項４記載の方法。 ６．該溶液のｐＨが少なくとも８程度である請求項５記載の方法。 ７．当該糖がラクトース、スクロース、ラフィノース、デキストラン、マンニト ール、イノシトール、ガラクトース、リボース、キシロース、マンノース、セロ ビオース、マルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、またはトレハ ロースである請求項６記載の方法。 ８．当該糖がラクトースである請求項７記載の方法。 ９．式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素または低級アルキルを表す）で表されるＤＸ−５２−１誘導体 が１〜500 重量部で、また少なくと１種類の糖が10〜5,000重量部で構成される 乾燥組成物。 １０．式中、Ｒは水素もしくは直鎖もしくは分岐のＣ₁〜₆アルキルであり、当該 糖がラクトース、スクロース、ラフィノース、デキストラン、マンニトール、イ ノシトール、ガラクトース、リボース、キシロース、マンノース、セロビオース 、マルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、またはトレハロースで ある請求項９記載の組成物。 １１．当該糖がラクトースである請求項９記載の組成物。 １２．請求項９、１０または１１記載の組成物、さらに薬学的に許容される担体 からなる座剤もしくは経口製剤。