HUT75780A

HUT75780A - Method for stabilizing compound dx-52-1 (isoquinolino-pyrolo-pyrazine derivatives) and lyophilized composition thereof

Info

Publication number: HUT75780A
Application number: HU9602935A
Authority: HU
Inventors: Eiji Hayakawa; Tokuyuki Kuroda; Masashi Nakakura
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date: 1994-04-25
Filing date: 1995-04-21
Publication date: 1997-05-28
Also published as: HU9602935D0; NO964485D0; PL316995A1; AU2267595A; WO1995029178A1; JPH10502616A; CA2188682A1; CN1046516C; EP0757688A1; US5977109A; AU685264B2; NZ284154A; FI964271A0; NO964485L; CN1146769A; FI964271A

Description

ELJÁRÁS DX-52-1 VEGYÜLET ^STABILIZÁLÁSÁRA ÉS ANNAK LIOFILIZÁLT ELEGYE

A találmány tárgyát eljárás képezi DX-52-1 és származékai stabilizálására.

A DX-52-1 vegyület az (1-1) képlettel jellemezhető, és ez a vegyület és származékai ismert antitumor hatású vegyületek, mint azt az US-PS-4 650 869 leírja.

A DX-52-1 és származékai (a továbbiakban együttesen DX-52-1 származékoknak nevezzük ezeket a vegyületeket) vizes oldatban azonban könnyen bomlanak. így például, míg a DX-52-1 vizes oldatban pH = 7 vagy ennél magasabb pH-értékű lúgos közegben stabil, hosszan tartó eltarthatósága és stabilitása nem kielégítő. Szükség van ezért hosszan eltarthaAktaszám: 84655-326-SZŐ-fa

- 2 tó és stabil DX-52-1 készítményre.

Találmányunk céljául tűztük ki az ismert készítmények hátrányainak kiküszöbölését.

A találmányunk tárgyát képezi eljárás az (I) általános képletű DX-52-1 származékok stabilizálására, ahol R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és az eljárás szerint a DX-52-1 származéknak és legalább egy szacharidnak az oldatát készítjük el, majd ezt az oldatot liofilizáljuk és az oldat pH-értéke 7-12.

A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű DX-52-1 származékot és legalább egy szacharidot tartalmazó szárított készítmény is.

A találmány tárgyát képezi eljárás hosszú ideig stabil, (I) általános képletű DX-52-1 származékot tartalmazó készítmény előállítására. A rövidszénláncú alkilcsoport előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos csoport. Különösen előnyös rövidszénláncú alkilcsoport a metil-, az etil-, a propil-, az izopropil-, a butil-, a szek-butil-, a terc-butil-, a pentil- és a hexilcsoport.

Az (I) általános képletű DX-52-1 származékok az US-PS 4 650 869 szerint állíthatók elő. Ebben a szabadalmi leírásban DX-52-1 fagyasztva szárított készítményeit írják le, amelyek nem tartalmaznak szacharidot, mint azt a későbbi 1. példánk mutatja.

A találmányunk szerint alkalmazható megfelelő DX-52-1 származékokat az 1. táblázatban mutatunk be.

• · · ·

- 3 1. táblázat

Vegyület ¹³C-NMR δ (ppm) (1) képletű vegyület 183,7, 156,4, 138,1, 129,0,

122,4, 121,4, 119,4, 110,1,

70,8,	65,5,	65,2,	58,7,	58,4
58,3,	56,3,	45,1,	41,8,	33,0
30,0	(D₂O)

(2) képletű vegyület 175,91, 155,83, 136,19,

127.81, 122,05, 120,44,

117.82, 108,59, 70,45, 65,79, 64,70, 58,03, 57,84, 57,60, 55,32, 52,24, 42,77, 41,91, 32,96, 28,91 (CDCI₃)

Találmányunkat a következőkben ismertetjük.

Az (I) általános képletű DX-52-1 származékot és egy vagy több szacharidot feloldunk oldószerben. Az oldat pH-értékét előnyösen 7 és 12 érték közé állítjuk be, általában vizes sósav-oldattal vagy vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Az így kapott oldatot steril körülmények között membránszűrőn szűrjük, majd liofilizáljuk.

A szacharid lehet például laktóz, szacharóz, raffinóz, dextrán, mannit, inozit, galaktóz, ribóz, xilóz, mannóz, cellobióz, maltóz, maltotrióz, maltotetraóz és trehalóz. Előnyösen laktózt használunk. A szacharidot 0,005-1000 mg/ml, előnyösen 1-500 mg/ml mennyiségben használjuk.

A DX-52-1 származék és egy vagy több szacharid feloldására használt oldószer nem különösebben korlátozott. Előnyö- 4 ···· ···· sen olyan oldószereket használunk, amelyek a pH-értéket 7-12 értéken tartják, vagy pedig amelyeknél a vizes sósav-oldat vagy vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása nem zavarja a rendszert. Víz mellett oldószerként alkalmasak puffer-oldatok, így citromsav/dinátrium-hidrogén-foszfát puffer, foszfát-puffer, borát-puffer, acetát-puffer és citrát-puffer. Ezeket a puffer-oldatokat célszerűen 0,01-0,5 mól koncentrációban használjuk.

Kívánt esetben a találmány szerinti készítmény tartalmazhat gyógyászatilag elfogadható adalékanyagot, így antioxidánst, fertőtlenítőszert, pufferanyagot, érzéstelenítőszert, szolubiüzálószert, szolubilizálási segédanyagot, izotonizálószert, konzerválószert, stabilizátort, hordozóanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, nedvesítőszert, sikosítószert, színezéket, aromaanyagot, ízjavítóanyagot, bevonószert, szuszpendálószert, emulgeátort, lágyítót és felületaktív anyagot. A megfelelő adalékanyagok példáiként felsoroljuk az antioxidánsokat, így az aszkorbinsavat, az Evitamint, a butil-hidroxi-toluolt, a benzil-hidroxi-toluolt; a fertőtlenítőszereket, így a p-hidroxi-benzoátot és klór-butanolt; a pufferanyagokat, így a foszforsavat és citromsavat; az érzéstelenítőszereket, így a benzil-alkoholt és a lidokaint; a hordozóanyagokat, így a kristályos cellulózt, a hidroxi-propil-keményítőt, a keményítőt és a búzakeményítőt; a kötőanyagokat, így a Pluran-t, a polivinil-alkoholt és a hidroxi-propil-cellulózt-, a szétesést elősegítő anyagokat, így a karboxi-metil-cellulózt és a kroszkarmellóz-nátrium-A-t; a sikosítóanyagokat, így a magnézium-sztearátot, a talkumot és a ···· ····

- 5 keményített olajokat.

A DX-52-1 származékot kívánt esetben 0,001-1000 mg/ml, előnyösen 0,1-50 mg/ml mennyiségben oldjuk fel. Az oldat liofilizálását például előzetesen -50 °C hőmérsékleten 5 órán át történő fagyasztás, majd először -30 °C-on 0,05 bar nyomáson 35 órán át, majd 0 °C hőmérsékleten 0,05 mbar nyomáson 15 órán át, és ezt követően 25 °C hőmérsékleten 0,05 mbar nyomáson 10 órán át történő szárítással végezzük.

Az így liofilizált DX-52-1 származék készítményt ezután későbbi felhasználás céljából lezárt edénybe tesszük, és gumidugóval és alumíniumsapkával lezárjuk. A találmány szerinti liofilizált termék közvetlenül injektálható oldatot képez, amely fiziológiai szempontból elfogadható szacharidot tartalmaz az előzőekben említett US-PS-ben leírtakkal összhangban. A liofilizált készítményt orális adagolási formákba, így tablettákba, pirulákba, kapszulákba és granulátumokba vagy kúpokba is bevihetjük. Orálisan vagy kúp formájában történő adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények előállításánál megfelelő gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot alkalmazunk. így például a folyékony orális készítmények, például a szuszpenziók és szirupok előállíthatok víz, cukrok, így szacharóz, szorbit vagy fruktóz, glikolok, így polietilén-glikol és propilén-glikol, olajok, így szezámolaj, olívaolaj, szójababolaj, konzerválószerek, így p-hidroxi-benzoát, ízesítőanyagok, így eperaroma vagy borsmenta felhasználásával. A porok, pirulák, kapszulák és tabletták megfelelő segédanyagok, így laktóz, glükóz, szacharóz vagy mannit, szétesést elősegítő szerek, így keményítő és nátrium-alginát, sikosítóanyagok, így

- 6 magnézium-sztearát és talkum, kötőanyagok, így polivinil-alkohol, hidroxi-propil-cellulóz és zselatin, felületaktív anyagok, így zsírsav-észterek, lágyítók, így glicerin felhasználásával állíthatók elő. A leggyakrabban alkalmazott orális adagolási forma a tabletta és a kapszula azok könnyű kezelhetősége szempontjából. A tabletták és kapszulák előállításánál szilárd, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokat alkalmazunk.

Ha a DX-52-1 származékot tartalmazó készítményt antitumorszerként használjuk, az adagolási mennyiség és az adagolás sűrűsége számos tényezőtől, így a beteg korától, testtömegétől és állapotától függ. Injekciós úton történő adagolás esetén a javasolt napi mennyiség 0,01-50 mg/kg, általában egyetlen adagban (csak egy adagolás vagy egymást követő adagolás) vagy bizonyos időközönként, például hetente 1-3-szor vagy minden harmadik héten történő adagolással.

A találmányunk kiviteli módjait a következő példákkal és összehasonlító példával ismertetjük.

1. példa

800 ml injekciós célra szolgáló desztillált vízben feloldunk 1,0 g DX-52-1-et, 50,0 g lakzót, 0,3 g citromsav-monohidrátot és 34,8 g dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrátot. A kapott oldat pH-értékét 0,1 n sósav-oldattal és 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be, és a kapott oldatot injekciós célra szolgáló desztillált vízzel 1000 ml térfogatra töltjük fel. Az így kapott oldatot 10 ml-es üvegfiolákba adagoljuk

- 7 5 ml-nyi mennyiségben, majd liofilizáljuk. Az oldat liofilizálását -50 °C hőmérsékleten 5 órán át történő előzetes szárítás után először -30 °C hőmérsékleten 0,05 bar nyomáson 35 órán át, majd 0 °C hőmérsékleten 0,05 mbar nyomáson 15 órán át, végül 25 °C hőmérsékleten 0,05 mbar nyomáson 10 órán át történő szárítással végezzük. A liofilizálás befejezése után a nyomást hagyjuk atmoszférikus nyomásra visszatérni nitrogénlégkörben, és a fiolákat gumidugóval és alumíniumsapkával lezárjuk, így liofilizált DX-52-1 készítményt állítunk elő.

2. példa

800 ml injekciós célra szolgáló desztillált vízben feloldunk 1,0 g DX-52-1-et, 50,0 g laktózt, 0,3 g citromsav-monohidrátot és 34,8 g dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrátot. Az oldat pH-értékét 0,1 n sósav-oldattal és 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk be, és injekciós célra szolgáló desztillált vízzel 1000 ml-re töltjük fel. A kapott oldatot 10 mles üvegfiolákba visszük 5 ml-nyi mennyiségben, majd liofilizáljuk. Az oldat liofilizálását -50 °C hőmérsékleten 5 órán át történő előzetes fagyasztást követően -30 °C hőmérsékleten 0,05 mbar nyomáson 35 órán át, majd 0 °C hőmérsékleten 0,05 mbar nyomáson 15 órán át, végül 25 °C hőmérsékleten 0,05 mbar nyomáson 10 órán át történő szárítással végezzük. A liofilizálás befejezése után a nyomást hagyjuk nitrogénlégkörben atmoszferikusra visszatérni, és a fiolákat gumidugóval és alumíniumsapkával lezárjuk, így liofilizált DX-52-1 készítményt állítunk elő.

- 8 1. összehasonlító példa

800 ml injekciós célra szolgáló desztillált vízben feloldunk 1,0 g DX-52-1-et, 0,3 g citromsav-monohidrátot és 34,8 g dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrátot. Az oldat pH-értékét 0,1 n sósav-oldattal és 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 8ra állítjuk be, és injekciós célra szolgáló desztillált vízzel 1000 ml térfogatra töltjük fel. A kapott oldatot 10 ml-es üvegfiolákba visszük 5 ml-nyi mennyiségben, majd liofilizáljuk. Az oldat liofilizálását -50 °C hőmérsékleten 5 órán át történő előzetes fagyasztás után -30 °C hőmérsékleten 0,05 mbar nyomáson 35 órán át, majd 0 °C hőmérsékleten 0,05 mbar nyomáson 15 órán át, végül 25 °C hőmérsékleten 0,05 mbar nyomáson 10 órán át történő szárítással folytatjuk le. A liofilizálás befejezése után a nyomást hagyjuk atmoszférikusra visszatérni nitrogénlégkörben, és a fiolákat gumidugóval és alumíniumsapkával lezárjuk, így liofilizált DX-52-1 készítményt állítunk elő.

Az 1. és 2. példa, valamint az 1. összehasonlító példa szerinti liofilizált készítmények stabilitási jellemzőit a következőkben értékeljük.

Az 1., 2. példa és 1. összehasonlító példa szerinti készítményeket négy héten át 60 °C hőmérsékletű termosztátban tarjuk. Ezután nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) úton meghatározzuk a visszamaradó DX-52-1 mennyiséget a következő körülmények között.

A HPLC analízis körülményei:

Oszlop: INERTSIL ODS-2; 4,6 x 250 mm

Mozgó fázis: 50 mmól foszfát-puffer (pH = 3,5)/acetonitril · · • · ·« »

- 9 «·· ·»*

82:18 térfogatarányú elegye Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc Detektálás hullámhossza: 220 nm Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat

A DX-52-1 tárolhatósági stabilitási értékei (60 °C/4 hét)

Példa	Visszamaradó DX-52-1
száma	mennyisége (%)
1. példa	98,6
2. példa	99,0
1. összehasonlító példa	80,2
Mint a 2. táblázatból látható,	szacharid adagolásával lé-

nyegesen megnő a liofilizált DX-52-1 készítmény stabilitása.

A találmányunk szerint a DX-52-1 és származékai stabilizál h ató k.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű DX-52-1 származék stabilizálására, ahol R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a DX-52-1 származéknak és legalább egy szacharidnak elkészítjük az oldatát, majd a kapott oldatot liofilizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy az oldat pH-értéke mintegy 7 - mintegy 12.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy a DX-52-1 származék mennyisége az oldatban 0,1-50 mg/ml.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy a szacharid mennyisége az oldatban 1-5000 mg/ml.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy az oldat pH-értéke legalább mintegy 8.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy a szacharid laktóz, szacharóz, raffinóz, dextrán, mannit, inozit, galaktóz, ribóz, xilóz, mannóz, cellobióz, maltóz, maltotrióz, maltotetraóz, trehalóz.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy a szacharid laktóz.
9. Szárított készítmény, amely 1-500 tömegrész (I) általános képletű DX-52-1 származékot, ahol R jelentése hidro- 11 génatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és 10-5000 tömegrész lealább egy szacharidot tartalmaz.
10. A 9. igénypont szerinti készítmény, ahol R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, és a szacharid laktóz, szacharóz, raffinóz, dextrán, mannit, inozit, galaktóz, ribóz, xilóz, mannóz, cellobióz, maltóz, maltotrióz, maltotetraóz vagy trehalóz.
11. A 10. igénypont szerinti készítmény, ahol a szacharid laktóz.
12. A 9., 10. vagy 11. igénypont szerinti készítményt tartalmazó kúp vagy orális adagolási forma, amely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot is tartalmaz.