CN101932308B - 改良的配制剂和用于冻干的方法及由此提供的冻干物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了组合物、用于冻干化合物和制备药物组合物的方法、及提供化合物的溶液和冻干配制剂的试剂盒。所述组合物、方法、和试剂盒在牵涉在低pH和中等pH值具有低溶解度的治疗剂的药学应用中是特别有用的。某些实施方案提供了用于冻干液体溶液中的化合物的方法，其包括下列步骤：a)在没有缓冲剂的情况中制备感兴趣化合物的水溶液；b)将pH调节至高pH值以提高感兴趣化合物的溶解度；并c)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。还公开了包含缓冲剂的水溶液。提供了冻干的配制剂，包括微粉化的和非微粉化的粉末。

Description

改良的配制剂和用于冻干的方法及由此提供的冻干物
发明背景
作为弱酸的化合物在低的(例如小于约pH 4或pH 5)和在中等的pH值(例如约6或7的pH值)常常是溶解较差的。此类化合物常常由于例如在药学可接受溶液中溶解度较差而难以作为药物使用。如此，尽管可能有理论治疗功效，一些化合物在临床实践中并不是有用的，或者并不如它们在如果有方法和组合物可用于提供药学可接受形式的此类化合物的情况中可能的那样有用。另外，此类化合物的配制剂可能是不稳定的，而且可能难以贮存以供使用，即使有可能制备此类化合物的药学可接受配制剂。
磺脲(sulphonylurea)和对磺脲受体(SUR)起作用的其它化合物在糖尿病和其它病症的医学治疗中是有用的。SUR可以是不同类型的，包括例如磺脲受体1型(SUR1)和磺脲受体2型(SUR2)。在SUR处起作用的化合物包括磺脲(诸如格列本脲)和其它化合物(例如瑞格列奈(repaglinide)和taglizide)。磺脲和在SUR处有活性的其它化合物包括格列本脲(也称为格列本脲)、4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、美格列奈(meglitinide)、咪格列唑(midaglizole)、LY397364、LY389382、格列齐特(glyclazide)、格列美脲(glimepiride)和与SUR相互作用的其它药物或药物代谢物。
另外，离子通道诸如钾通道和非选择性通道可能与SUR有关(例如NCCa-ATP通道；参见例如美国专利7,285,574，在此通过提及而完整收录，或者ATP敏感性钾通道(KATP通道))。针对与SUR有关的离子通道有活性的化合物在医学治疗中也是有用的。对可能与SUR有关的非选择性通道起作用的一些化合物包括例如pinkolant、氟芬那酸(flufenamic acid)、甲灭酸(mefanamicacid)、尼氟酸(niflumic acid)、利莫那班(rimonabant)、和SKF 9635。另外，其它化合物可以对SUR和/或与SUR有关的离子通道起作用或者影响SUR和/或与SUR有关的离子通道的作用，包括但不限于例如类固醇和类固醇衍生物及相关化合物诸如雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素(genistein)、己烯雌酚(diethystilbestrol)、香豆雌酚(coumestrol)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)、非类固醇雌激素、和植物雌激素。
格列本脲溶解度
已经报告了格列本脲在多种溶液中的溶解度，而且通常报告为在缓冲水溶液中是非常难溶的。例如，Glomme等(Glomme A，Marz J，Dressman JB.Comparison of a miniaturized shake-flask solubility method with automatedpotentiometric acid/base titrations and calculated solubilities.J Pharm Sci.2005年1月；94(1)：1-16)已经报告了格列本脲在缓冲水溶液中的溶解度。用蒸馏水制备缓冲水溶液以形成用磷酸钾(29mM)缓冲的氯化钾(220mM)溶液，并用氢氧化钠将pH调节至pH 5、6、或7。这些溶液具有约280至310毫渗摩尔之间的渗量，而且具有约10±2毫当量/L/pH的缓冲能力。Glomme等报告了格列本脲在此类溶液中仅仅是微溶的，在pH 2、3、5、6、和7具有极低的溶解度，而在pH 8、9和11.8具有相对较大的(虽然仍然非常低)溶解度。表1中显示了这些溶解度：
表1：格列本脲于37℃的溶解度(水中的)。
pH 溶解度(mg/mL)
2 0.00007
3 0.00006
5 0.0001
6 0.00062
7 0.00562
8 0.0512
9 0.0986
11.8 0.5316
可以看出，格列本脲在此类水溶液中是难溶的，溶解度在酸性pH是较小的，而且从pH 6至pH 7、从pH 7至pH 8，和从pH 8至pH 11.8，溶解度升高一个数量级。
类似地，Kaiser等(Kaiser DG，Forist，AA.A review of GlibenclamideMetabolism in Man and Laboratory Animals.Physical and Analytical ChemistryResearch，The Upjohn Company；1975)报告了格列本脲在水溶液中低的溶解度，其中在自pH 4至pH 9的所有所测量pH值，溶解度低于1mg/mL。格列本脲在Britton-Robinson缓冲液中溶解。(Britton-Robinson缓冲液是一种缓冲水溶液，包含磷酸、乙酸和硼酸，其中用氢氧化钠调节pH)。表2中报告了这些溶解度。
表2：格列本脲于27℃的溶解度(水中的)。
pH 溶解度(mg/mL)
4 0.004
6 0.005
7 0.011
8 0.080
9 0.600
Rydberg等(Rydberg T，Jonsson A，Roder M，Melander A.Hypoglycemicactivity of glibenclamide(Glibenclamide)metabolites in humans.Diabetes Care.1994年9月；17(9)：1026-30)也报告了0.1M、pH 10磷酸盐缓冲水溶液(300mOsm/L)中0.5mg/mL的格列本脲溶解度。
开发了静脉内格列本脲(1mg/mL)的下述配制剂来进行Mayo研究(Schrage WG，Dietz NM，Joyner MJ.Effects of combined inhibition ofATP-sensitive potassium channels，nitric oxide，and prostaglandins on hyperemiaduring moderate exercise.J Appl Physiol.2006年5月；100(5)：1506-12.电子发表2006年2月9日)：
成分 量
格列本脲 500mg
氯化钠0.9％ 450mL
0.1N氢氧化钠 50mL
上述配方构成 500mL
容器类型 5mL琥珀管形瓶
每瓶中的量 5mL
保存期 未知
可以如下制备配制剂：i)在水中混合氢氧化钠和氯化钠；ii)在混合物中溶解格列本脲，期间略微加热以帮助将其溶解；iii)将溶液过滤流过0.22微米滤器进入无菌的5mL琥珀管形瓶中；iv)塞上塞子、盖上盖子并扭转。可以通过使用Millipore系统，并且期间在层流净化罩中工作来测试无菌性：i)使测试溶液流过滤器，并用无菌盐水注射冲洗三次；ii)扭转软管，并将培养基注射入容器中；iii)在表格#11.31上记录产物信息，并钉至相应的配制剂；iv)使用1∶20稀释来实施LAL测试；v)检疫14天，并每天检查生长的存在或缺乏；vi)在培养物报告表格和微生物培养日志上记录所有培养结果。
Betageri等(Betageri，G.V.等Enhancement of dissolution of glibenclamideby solid dispersion and lyophilization techniques，Int.J.Pharm.126，155-160(1995))评估了首先通过添加多种聚乙二醇(PEG)，然后经由多种PEG形式加上冻干来提高格列本脲的溶解度。Betageri没有单独冻干格列本脲，而且在缓冲溶液中在pH 7.4实施规程。发现格列本脲-PEG比单独的格列本脲溶解度高。要注意的是，所有的Betageri配制剂牵涉一种或多种PEG，而且浓度是非常低的。
冻干
冻干是用于描述自含有固体或溶解材料的液体提供干燥材料诸如粉末的方法和作用的术语，这通过冷冻干燥(冷冻含有溶解或悬浮材料的液体，并在冷冻期间通过升华来干燥)以提供固体形式的含有溶解或悬浮材料的干固体来进行。典型地，冻干中使用水溶液，虽然可以使用混合的水/溶剂溶液，和其它液体溶液。例如，生物学材料可以自其中其与保护剂混合的溶液或悬浮液冻干。然后可以冷冻此类溶液或悬浮液，随后通过升华来脱水。任选地，升华可以继之以进一步的干燥步骤。
可以冻干许多材料和化学品。例如，可以冻干稀释的化学品(包括有机分子诸如药物、激素、蛋白质、核酸(例如DNA和RNA)、脂质、和碳水化合物或其它分子)以提供干燥形式的化学品或化学品混合物。也可以冻干生物学样品。典型地，冻干方法包括冷冻干燥液体溶液或悬浮液以提供含有高浓度的溶解或悬浮化合物的干残留物。在一些情况中，通过冻干所提供的固体可以是或者包括盐。
冻干过程提供固体，诸如粉末、干燥的薄膜、或饼。若想要的话，可以通过诸如研磨或剥落等规程自此类粉末、薄膜、或饼获得小颗粒。
然而，一些冻干方法可以进行改进。
另外，一些材料可能难以冻干。一些材料(包括在药学应用中和作为药物有用的一些有机分子)难以在溶液中，特别是在中性或接近中性pH的水溶液中，或在缓冲水溶液中溶解或悬浮。
如此，需要适合于比目前可用的材料范围更宽的材料、和适合于特定的想要材料和想要类型的材料的使材料冻干的改良方法。
发明概述
本文中教导了提供感兴趣化合物的溶液和冻干配制剂的方法、组合物、和试剂盒。感兴趣化合物常常是在低的和中等的pH值难溶的化合物，虽然在较高pH值更可溶。本文中所提供的方法、组合物、和试剂盒提供药学可接受配制剂，包括溶液和冻干的配制剂，其解决与在低的和中等的pH值难溶的化合物的药物配制剂有关的低溶解度和低稳定性问题。
感兴趣化合物可以是例如磺脲化合物、离子通道阻断化合物、类固醇化合物、和具有药学活性的其它化合物。例如，本文中教导了提供磺脲化合物的冻干配制剂的方法、组合物和试剂盒。在一个别的例子中，本文中教导了提供离子通道阻断化合物的冻干配制剂的方法、组合物和试剂盒。在又一个例子中，本文中教导了提供与类固醇化合物一起的磺脲化合物的冻干配制剂的方法、组合物和试剂盒。在又一个例子中，本文中教导了提供与离子通道阻断化合物和/或类固醇化合物一起的磺脲化合物的冻干配制剂的方法、组合物和试剂盒。在另一个例子中，本文中教导了提供任选地与基本上药学惰性的化合物一起的磺脲化合物和/或离子通道阻断化合物的冻干配制剂的方法、组合物和试剂盒。
本文中提供了用于自液体溶液冻干化合物的方法，及包含自此类冻干液体溶液获得的冻干固体的产物。在某些实施方案中，将疏水性有机分子在水溶液中溶解，并将其冻干以提供含有高浓度疏水性有机分子的固体组合物。在某些实施方案中，这些含有高浓度疏水性有机分子的固体组合物是稳定的，而且适合于贮存，例如适合于贮存较长的一段时间。此类贮存可以处于周围条件，可以在受控温度下，可以在受控湿度下，或者其它条件或条件组；并且可以贮存在密封容器(例如有可移除盖的瓶或广口瓶、管、胶囊、囊片、管形瓶、或其它容器)中，而且可以在惰性气体(例如氮、氩、氦、或其它惰性气体)下在密封容器中，或者在容器中具有或没有其它元件或化合物的其它容器中。
磺脲和在磺脲受体(SUR)处有活性的其它化合物包括可能难以在水溶液中溶解或悬浮的许多化学品。磺脲和在SUR处有活性的其它化合物包括格列本脲(又称为格列本脲)、甲苯磺丁脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲和与SUR相互作用的其它药物或药物代谢物。可能也展现出与进入溶液中类似的问题，而且可能适合于在本发明实施方案的实践中使用的其它化合物包括本文中称作“离子通道阻断”化合物的化合物，诸如例如pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、和SKF 9635。另外，遵循本发明方法的实施方案还可以冻干类固醇和类固醇衍生物及相关化合物；此类类固醇、类固醇衍生物及相关化合物包括但不限于雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、和植物雌激素。另外，可以在具有本发明特征的方法和组合物的实施方案中冻干混合的溶液，其含有这些化合物的组合，或这些化合物与其它化合物的组合。
另外，具有本发明特征的溶液和冻干的配制剂可以包含起作用来维持或有助于维持血液葡萄糖的合适水平，或者起作用来提高或有助于提高葡萄糖血液水平，优选位于或接近正常生理学水平维持或提高受试者血液中的葡萄糖水平的化合物。此类化合物包括例如葡萄糖自身、其它碳水化合物、胰高血糖素、和其它化合物，及其组合。
如本文中所公开的，如此葡萄糖可以包含在具有本发明特征的溶液和冻干的配制剂中作为具有药学活性的元件，并且也可以包含在具有本发明特征的溶液和冻干的配制剂中来实现不同于作为具有药学活性的元件的目的。如此，葡萄糖(其具有生理学活性，而且可以起具有本发明特征的溶液和冻干配制剂的药学活性元件的作用)也可以包含在具有本发明特征的溶液和冻干的配制剂中来实现不同于其生理学效果的目的。例如，葡萄糖可以包括在内，并且在本文中可以作为“药学惰性”化合物或“基本上药学惰性的”化合物讨论。此类对葡萄糖的提及认可例如其渗透、填充、或在其药学活性外的其它特性。应当理解的是，葡萄糖是本文讨论活性成分的情况中，和本文讨论基本上药学惰性的成分的情况中都可以包含的一种元件。
另外，具有本发明特征的溶液和冻干的配制剂可以包含基本上药学惰性的化合物。如本文中所使用的，“基本上药学惰性的”化合物包括糖诸如葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖，和其它糖，包括单糖、二糖、和其它糖；盐诸如氯化钠、氯化钾、和可以在药物溶液中使用的对活性成分的药理学活性具有很少影响或没有影响，但是可对例如包含该基本上药学惰性的化合物的溶液的渗量具有影响的其它化合物。注意将葡萄糖称为“基本上药学惰性的”化合物仅为了提及方便；葡萄糖具有生理学活性，而且在与其作为“基本上药学惰性的”化合物的效用的同时或者在其作为“基本上药学惰性的”化合物的效用外可以因药学活性而包括在内。
如此，例如，在实施方案中，适合于本发明实践的溶液和方法可以包括如下溶液、冻干的配制剂、和试剂盒，其包含格列本脲、4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、植物雌激素、pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、SKF 9635、及其组合的溶液和/或冻干的配制剂。此外，适合于本发明实践的溶液和方法可以包括如下溶液、冻干的配制剂、和试剂盒，其包含格列本脲、4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、植物雌激素、pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、SKF 9635、及其组合的溶液和/或冻干的配制剂，其中所述溶液、冻干的配制剂、或试剂盒中还存在一种或多种基本上药学惰性的化合物。
用于冻干液体溶液中的化合物的方法可以包括下列步骤：a)在没有缓冲剂的情况中或在存在弱缓冲剂(例如小于约2mM)的情况中制备感兴趣化合物的水溶液；b)将pH调节至高pH值以提高感兴趣化合物的溶解度；并c)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。应当理解的是，如本文中所使用的，术语“感兴趣的化合物”可以是前一段落中提到的化合物之任一种，并且可以包括超过一种化合物的混合物和组合，并且可以包括包含一种或多种例如前一段落中提到的化合物的混合物和组合。例如，用于冻干液体溶液中的化合物的方法包括在没有缓冲剂的情况中制备格列本脲的水溶液，将pH调节至高pH值以提高格列本脲的溶解度。在一个别的例子中，用于冻干液体溶液中的化合物的方法可以包括下列步骤：在没有缓冲剂的情况中制备格列本脲和另一种化合物诸如例如pinkolant的水溶液，将pH调节至高pH值以提高这些化合物的溶解度。可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、或适合于提高水溶液的pH的其它试剂来实现将溶液的pH调节至高pH值。一旦感兴趣的化合物(或化合物的混合物)溶解，任选地，便可以例如通过添加酸诸如氢氯酸、硫酸、乙酸、或其它酸来降低溶液的pH。可以冷冻干燥本文所讨论的通过任何任选方法制备且具有任何任选组合物的所得溶液，有效提供冻干固体。由于冻干过程，重建的液体可以具有比冻干前的溶液低的pH，其中一种或多种化合物保留在溶液中，尽管pH较低。
用于冻干液体溶液中的化合物的方法可以包括下列步骤：a)在没有缓冲剂的情况中将感兴趣的化合物添加至水；b)将pH调节至高pH值以提高感兴趣化合物的溶解度；c)添加进一步量的感兴趣化合物；并d)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。用于冻干液体溶液中的化合物的方法也可以包括下列步骤：a)在没有缓冲剂的情况中将感兴趣的化合物添加至水；b)将pH调节至高pH值以提高感兴趣化合物的溶解度；c)添加进一步量的感兴趣化合物；d)在需要时将步骤a)、b)、和c)重复一次或多次以在水溶液中达到想要的，或达到最大限度的感兴趣化合物的浓度；并d)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。
用于冻干液体溶液中的化合物的方法可以包括下列步骤：a)在没有缓冲剂的情况中或在存在弱缓冲剂(小于约2mM)的情况中将感兴趣的化合物添加至水；b)将pH调节至高pH值以提高感兴趣化合物的溶解度；c)容许液体放置一段足以pH降低的时间；(d)进一步将pH调节至高pH值以提高感兴趣化合物的溶解度；并e)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。用于冻干液体溶液中的化合物的方法也可以包括下列步骤：a)在没有缓冲剂的情况中将感兴趣的化合物添加至水；b)将pH调节至高pH值以提高感兴趣化合物的溶解度；c)容许液体放置一段足以pH降低的时间；(d)进一步将pH调节至高pH值以提高感兴趣化合物的溶解度；e)在需要时将步骤a)、b)、c)和d)重复一次或多次以在水溶液中达到想要的，或达到最大限度的感兴趣化合物的浓度；并f)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。
可以在任何上述步骤测量pH一次或多次。可以在任何上述步骤调节pH一次或多次。可以在没有缓冲剂的情况中将感兴趣的化合物添加至水，或添加至含有感兴趣化合物的水溶液一次或多次。可以在没有缓冲剂的情况中将感兴趣的化合物添加至高pH的水，或高pH的水溶液，或添加至含有感兴趣化合物的高pH的水溶液一次或多次。
如此，在本发明方法、组合物和试剂盒的实施方案中，溶液和冻干的配制剂、和包含此类溶液和冻干配制剂的试剂盒可以包括例如磺脲和在SUR处有活性的其它化合物诸如格列本脲、甲苯磺丁脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲和与SUR相互作用的其它药物或药物代谢物；可以包括离子通道阻断剂诸如例如pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、和SKF 9635；可以包括雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、植物雌激素或其它类固醇化合物；并且还可以包括一种或多种基本上药学惰性的化合物诸如例如葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、海藻糖、蔗糖、和其它糖，包括单糖、二糖、和其它糖，氯化钠、氯化钾、或其它基本上药学惰性的化合物。
在别的具体的实施方案中，用于冻干液体溶液中的化合物的方法包括：a)在没有缓冲剂的情况中制备与基本上药学惰性的化合物一起的感兴趣化合物的水溶液，b)将pH调节至高pH值以提高感兴趣化合物的溶解度，并c)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。例如，用于冻干液体溶液中的化合物的方法包括在没有缓冲剂的情况中制备格列本脲和甘露醇的水溶液，将pH调节至高pH值以提高格列本脲和甘露醇化合物的溶解度。在一个别的例子中，用于冻干液体溶液中的化合物的方法包括在没有缓冲剂的情况中制备格列本脲和另一种化合物的水溶液，将pH调节至高数值(例如pH 8、9、10、或11)以提高感兴趣化合物的溶解度。可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、或适合于提高水溶液的pH的其它试剂来实现将溶液的pH调节至高pH值。一旦感兴趣的化合物(或化合物的混合物)溶解，任选地，便可以例如通过添加酸诸如氢氯酸、硫酸、乙酸、或其它酸来降低溶液的pH。可以冷冻干燥本文所讨论的通过任何任选方法制备且具有任何任选组合物的所得溶液，其含有与基本上药学惰性的化合物一起的感兴趣化合物，有效提供冻干固体。
在别的实施方案中，用于冻干液体溶液中的化合物的方法包括a)在存在缓冲剂的情况中制备感兴趣化合物的水溶液(其可以包含感兴趣化合物的混合物)，b)将pH调节至高pH值以提高感兴趣化合物的溶解度，并c)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。一旦感兴趣的化合物溶解，任选地，便可以例如通过添加酸来降低溶液的pH。可以冷冻干燥本文所讨论的通过任何任选方法制备且具有任何任选组合物的所得溶液，其含有与基本上药学惰性的化合物一起的感兴趣化合物，有效提供冻干固体。
在别的实施方案中，用于冻干液体溶液中的化合物的方法包括a)在存在缓冲剂的情况中制备与基本上药学惰性的化合物一起的感兴趣化合物的水溶液(其可以包含感兴趣化合物的混合物)，b)将pH调节至高pH值以提高感兴趣化合物的溶解度，并c)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。一旦感兴趣的化合物溶解，任选地，便可以例如通过添加酸来降低溶液的pH。可以冷冻干燥本文所讨论的通过任何任选方法制备且具有任何任选组合物的所得溶液，其含有与基本上药学惰性的化合物一起的感兴趣化合物，有效提供冻干固体。
具有本发明特征的试剂盒可以包括感兴趣化合物的液体溶液、和/或感兴趣化合物的混合物的液体溶液、和/或与一种或多种基本上药学惰性的化合物一起的感兴趣化合物的液体溶液，而且可以包括关于此类液体溶液的使用的指令。例如，关于此类液体溶液的使用的指令可以包括关于冷冻干燥此类溶液以便获得一种或多种感兴趣化合物的冻干配制剂的指令。或者/另外，具有本发明特征的试剂盒可以包括感兴趣化合物的冻干配制剂、和/或感兴趣化合物的混合物的冻干配制剂、和/或与一种或多种基本上药学惰性的化合物一起的感兴趣化合物的冻干配制剂，而且可以包括关于此类冻干配制剂的使用的指令。例如，关于此类冻干配制剂的使用的指令可以包括关于重建此类冻干配制剂以提供适合于在研究中和/或在药学、医学、兽医、或其它临床应用中使用的溶液，优选无菌溶液的指令。试剂盒可以在不同管形瓶中包括一种或多种pH调节剂，其能够降低重建溶液的pH，其中“pH调节剂”指能够改变水溶液的pH的化合物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氯酸、或有效改变水溶液的pH的其它化合物)。
如本文中所公开的，溶液、配制剂、冻干物、及其制备方法可用于提供例如可作为药物使用，及用于制备药物的材料，所述药物用于治疗疾病、病症、和状况。磺脲溶液、配制剂、冻干物、及其制备方法可以作为药物使用，及用于制备药物，所述药物用于治疗例如中风、脑外伤、脊髓损伤、缺血(脑的、脊髓的、心脏的、和其它器官的)、和任何其它如下疾病或状况，其中细胞可以表达SUR1敏感性非选择性通道诸如NCCa-ATP通道。磺脲溶液、配制剂、冻干物、及其制备方法可以作为药物使用，及用于制备药物，所述药物用于治疗例如糖尿病，用于治疗影响KATP通道或可以通过调控KATP通道来治疗的疾病或状况，和其它状况。因而，本文中所公开的材料提供改良的药物和治疗，并且本文中所公开的方法提供用于制备药物和用于治疗患者的改良方法。
别的实施方案涉及一种冻干的格列本脲粉末，其基本上没有缓冲剂，并且包含一种或多种基本上药学惰性的化合物。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物独立为糖或盐。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物独立为葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、海藻糖、蔗糖、氯化钠、或氯化钾。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物之一是甘露醇。在某些例子中，所述粉末仅包含一种基本上药学惰性的化合物，其是糖或盐。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是甘露醇。在某些例子中，所述缓冲剂的量小于1％w/w。在某些例子中，所述缓冲剂的量小于0.1％w/w。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物的量小于10％w/w。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物的量小于5％w/w。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物的量在2％w/w和6％w/w之间。在某些例子中，所述格列本脲于20℃在具有pH 7的水溶液中具有至少约0.01mg/mL的水溶解度。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是以约3mg/100mL(3％)的量在冻干所述格列本脲粉末的水溶液中提供的甘露醇。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是葡萄糖。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是以约3mg/100mL(3％)的量在冻干所述格列本脲粉末的水溶液中提供的葡萄糖。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是以小于约10mg/100mL(10％)的量在冻干所述格列本脲粉末的水溶液中提供的盐。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是氯化钠或氯化钾。
在某些例子中，冻干的格列本脲粉末基本上没有提高格列本脲溶解度的药剂。能提高格列本脲溶解度的代表性药剂包括环糊精和增溶性聚合物诸如聚乙二醇。在某些例子中，冻干的格列本脲粉末含有小于1％w/w的提高格列本脲溶解度的药剂。在某些例子中，冻干的格列本脲粉末含有小于0.1％w/w或小于0.01％w/w的提高格列本脲溶解度的药剂。
别的实施方案涉及一种固体药物组合物，其基本上由冻干的格列本脲粉末、碱金属碱、和任选地，选自单糖和二糖的基本上药学惰性的填充剂组成。在某些例子中，所述碱金属碱是氢氧化钠或氢氧化钾，而所述基本上药学惰性的填充剂是甘露醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、乳糖、海藻糖、或蔗糖。在某些例子中，所述基本上药学惰性的填充剂是甘露醇。在某些例子中，所述基本上药学惰性的填充剂的量在2％w/w和6％w/w之间。在某些例子中，所述碱金属碱的量小于10％w/w。在某些例子中，所述碱金属碱的量小于5％w/w。
别的实施方案涉及一种药物组合物，其包含冻干的格列本脲粉末和另一种药学活性化合物，所述组合物基本上没有缓冲剂。在某些例子中，所述另一种药学活性化合物是4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、植物雌激素、pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、或SKF 9635。在某些例子中，所述另一种药学活性化合物是4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、LY397364、LY389382、格列齐特、或格列美脲。
别的实施方案涉及一种用于冻干化合物的方法，包括：a)在没有缓冲剂的情况中制备化合物的水溶液，b)将pH调节至大于约8以提高所述化合物的溶解度，并c)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。在某些例子中，所述pH大于约9。在某些例子中，所述pH大于约pH 10。在某些例子中，所述化合物在溶液中的浓度大于约0.5mg/mL。在某些例子中，所述化合物在溶液中的浓度大于约1mg/mL。在某些例子中，所述化合物在溶液中的浓度大于约2mg/mL。在某些例子中，所述化合物在溶液中的浓度大于约4mg/mL。在某些例子中，所述化合物是格列本脲、4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、植物雌激素、pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、或SKF 9635。在某些例子中，所述化合物是格列本脲。
别的实施方案涉及一种含水药物组合物，其包含冻干的格列本脲粉末、水、碱金属盐、和选自单糖和二糖的基本上药学惰性的填充剂，所述组合物含有小于1％w/v的缓冲剂。在某些例子中，所述碱金属盐是氯化钠或氯化钾，而所述基本上药学惰性的填充剂是甘露醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、乳糖、海藻糖、或蔗糖。在某些例子中，所述基本上药学惰性的填充剂是甘露醇。在某些例子中，所述基本上药学惰性的填充剂的量在2％w/v和15％w/v之间。在某些例子中，所述基本上药学惰性的填充剂的量在2％w/v和6％w/v之间。在某些例子中，所述碱金属盐的量小于5％w/v。在某些例子中，所述组合物的pH是约6至约8。在某些例子中，所述组合物的pH是6.5至8.0。在某些例子中，所述组合物的摩尔渗透压浓度是200mOsm至400mOsm。在某些例子中，所述组合物的摩尔渗透压浓度是250mOsm至330mOsm。在某些例子中，所述组合物进一步包含2％w/v至10％w/v量的葡萄糖。在某些例子中，所述基本上药学惰性的填充剂是葡萄糖。
在某些实施方案中，本文中所描述的组合物包括葡萄糖或相关碳水化合物、高血糖素、或其组合。葡萄糖或相关碳水化合物、高血糖素、或其组合可以充当赋形剂。在某些实施方案中，所述葡萄糖或相关碳水化合物、高血糖素、或其组合可以以足以提供治疗效果和/或治疗益处的量与磺脲化合物一起存在。例如，磺脲与治疗有效量的葡萄糖或相关碳水化合物、高血糖素、或其组合的共同施用对于维持接受所述配制剂施用的患者的血液中的血清葡萄糖的合适水平可以是有帮助的和/或有效的。血液葡萄糖的合适水平例如在约60mg/dl(毫克每分升)至约150mg/dl(约3.3mM(毫摩尔每升)至约8mM葡萄糖)的范围内。如此，葡萄糖或相关碳水化合物、高血糖素、或其组合在与磺脲化合物进一步组合时可以联合施用以维持血清葡萄糖在此范围内，同时提供磺脲化合物的治疗益处。
例如，如U.S.7,285,574中所披露的，对有所需要的受试者施用磺脲化合物对于降低中风和/或缺氧/缺血风险、降低中风和/或缺氧/缺血后的损伤量(例如降低颅内压力、降低细胞死亡、降低中风大小、和/或降低脊髓损伤等)可以是有帮助的和/或有效的。葡萄糖、相关碳水化合物、高血糖素、或其组合的合适量包含在患者中维持血液葡萄糖的合理水平的量，例如，葡萄糖、相关碳水化合物、高血糖素、或其组合的量维持血液葡萄糖水平为至少约60mg/dl的，更优选地，有效维持血液葡萄糖水平在可接受范围内，诸如例如在约60mg/dl和约150mg/dl之间。如此，葡萄糖、相关碳水化合物、高血糖素、或其组合的量对于预防患者变为低血糖是有帮助的和/或有效的。
在某些实施方案中，具有本发明特征的配制剂可以包含与别的治疗剂诸如组织纤溶酶原激活物(tPA)或功能相关化合物、阿司匹林(aspirin)、他汀类(statins)、利尿药(diuretic)、华法林(warfarin)、香豆灵(Coumadin)、甘露醇等组合的一种或多种磺脲化合物。别的实施方案可以包括如下配制剂，其包含a)一种或多种磺脲化合物、b)血栓溶解剂(thrombolytic agent)、和c)葡萄糖、相关碳水化合物、高血糖素、或其组合。
别的实施方案涉及一种治疗患有下述病症的患者的方法，包括对有所需要的患者静脉内施用有效量的本文中所描述的含水药物组合物，所述病症选自下组：中风、神经元细胞肿胀(neuronal cell swelling)、外伤性脑损伤(traumatic brain injury)、脊髓损伤(spinal cord injury)、器官缺血(organischemia)、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome)、心肌梗死(myocardial infarction)、败血症(sepsis)、和糖尿病(diabetes)。在某些例子中，所述病症是中风。在某些例子中，所述患者是人。在某些其它例子中，所述病症是中风、缺血、缺氧/缺血、脊髓损伤、脑外伤(brain trauma)、或其它脑损伤。在某些实施方案中，对受试者施用的组合物包含磺脲化合物和任选地，葡萄糖、与葡萄糖相关的碳水化合物、高血糖素、或其组合。在别的实施方案中，此类配制剂可以包含a)一种或多种磺脲化合物，b)葡萄糖、与葡萄糖相关的碳水化合物、高血糖素、或其组合，和c)别的治疗剂。在某些例子中，所述葡萄糖、与葡萄糖相关的碳水化合物、高血糖素、或其组合以治疗有效量存在。
别的实施方案涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末。别的实施方案涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末，其中所述稀释剂选自下组：水；水和醇；水和葡萄糖；及水、PEG和醇。在某些例子中，所述稀释剂是水和葡萄糖。在某些例子中，所述葡萄糖以约2％和约15％之间的量存在，如按每体积的重量(w/v)所测量的。在某些例子中，所述稀释剂是5％右旋糖溶液。其它实施方案涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末，其中所述稀释剂的pH具有约7.4或更大的pH。其它实施方案仍涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末，其中所述稀释剂具有约7.4或更大的pH，而且是缓冲的。在某些例子中，所述缓冲剂浓度在约1mM和约100mM之间。在某些例子中，所述缓冲剂浓度小于约15mM。在某些例子中，所述缓冲剂浓度在约5mM和约10mM之间。
别的实施方案涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末，其中所述稀释剂具有约7.4或更大的pH，而且是用药学可接受缓冲剂缓冲的。别的实施方案涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末，其中所述稀释剂具有约7.4或更大的pH，而且是用选自葡甲胺和二乙醇胺的缓冲剂缓冲的。别的实施方案涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末，其中所述稀释剂具有约7.4的pH，而且是用选自葡甲胺和二乙醇胺的缓冲剂缓冲的。别的实施方案涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶微粉化格列本脲粉末，其中所述稀释剂具有约7.4或更大的pH，而且是用选自葡甲胺和二乙醇胺的缓冲剂缓冲的。别的实施方案涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶微粉化的格列本脲粉末，其中所述稀释剂具有约7.4的pH，而且是用选自葡甲胺和二乙醇胺的缓冲剂缓冲的。别的实施方案涉及一种管形瓶，其含有冻干的格列本脲、填充剂、和pH调节剂。别的实施方案涉及一种管形瓶，其含有冻干的格列本脲、填充剂、和pH调节剂，其中使用NaOH来调节pH。别的实施方案涉及一种管形瓶，其含有冻干的格列本脲、填充剂、和pH调节剂，其中格列本脲的浓度是约1mg/mL。在某些例子中，所述填充剂是甘露醇。在某些例子中，冻干前的pH是约11.4。在某些例子中，起始材料是微粉化的格列本脲。在某些例子中，所述管形瓶与一管形瓶稀释剂包装在一起，该稀释剂(缓冲的或未缓冲的)具有7.4-8.0的pH且用于在重建后添加至上述产物来降低pH。
别的实施方案涉及一种试剂盒，其包含：化合物的冻干配制剂，如本文中所描述的；稀释剂溶液；和关于此类液体溶液的使用的指令。在某些例子中，所述稀释剂溶液选自水；水和醇；水和聚乙二醇(PEG)；水和葡萄糖；及水、醇和PEG。在某些例子中，所述稀释剂溶液是水和葡萄糖。在某些例子中，所述葡萄糖以约2％和约15％之间的量存在，如按每体积的重量(w/v)所测量的。在某些例子中，所述稀释剂是5％右旋糖溶液。在某些例子中，所述稀释剂包含醇，其中醇是乙醇。在某些例子中，其中所述稀释剂的pH是约7.4或更大。在某些例子中，其中所述稀释剂是缓冲的。在某些例子中，其中所述缓冲剂浓度在约1mM和约100mM之间。在某些例子中，其中所述缓冲剂浓度小于约15mM。在某些例子中，其中所述缓冲剂浓度在约5mM和约10mM之间。在某些例子中，其中所述稀释剂具有约7.4或更大的pH，而且是用药学可接受缓冲剂缓冲的。
别的实施方案涉及一种液体配制剂，其基本上由格列本脲和水组成，所述配制剂具有足够高的pH，从而约1的pH变化不引起格列本脲自所述溶液沉淀。在某些例子中，所述配制剂含有小于约0.01％w/v的缓冲剂。在某些例子中，所述配制剂含有小于约0.01％w/v的表面活性剂。在某些例子中，所述配制剂含有小于约0.01％w/v的共溶剂。在某些例子中，所述配制剂的pH大于约9。在某些例子中，所述配制剂的pH大于约10。别的实施方案涉及一种冻干物组合物，其通过冻干上文所描述的配制剂之一来生成。别的实施方案仍涉及一种液体药物组合物，其通过重建本文所描述的冻干物组合物来生成，其中所述液体药物组合物的pH高得足以溶解至少约98％(按重量计)的所述冻干物组合物。在某些例子中，所述液体药物组合物具有约6至约8范围中的pH，包含盐水，并溶解至少98％w/v的格列本脲。
别的实施方案涉及一种液体配制剂，其基本上由格列本脲和水组成，所述配制剂具有足够高的pH，从而约1的pH变化不引起格列本脲自所述溶液沉淀，所述配制剂进一步的特征在于：所述溶液适合于冻干以形成冻干物，所述冻干物可以用盐水进行重建和稀释以形成具有约6至约8范围中的pH的溶液，并且所述格列本脲仍溶解于溶液中。其它实施方案涉及一种冻干的格列本脲粉末，其通过冻干基本上由格列本脲和一种或多种基本上药学惰性的化合物组成的液体溶液来生成，所述液体溶液具有大于9的pH。在某些例子中，所述液体溶液含有小于约0.01％w/v的缓冲剂。在某些例子中，所述液体溶液具有大于10的pH。
别的实施方案涉及一种液体配制剂，其基本上由活性治疗剂和一种或多种基本上药学惰性的化合物组成，所述液体配制剂具有大于8的pH，并且其中所述活性治疗剂是弱酸。在某些例子中，所述液体配制剂含有小于约0.01％w/v的缓冲剂。在某些例子中，所述液体配制剂具有大于9的pH。在某些例子中，所述活性化合物是有机化合物，其具有小于500g/mol的分子量，而且包含磺脲基团。在某些例子中，所述活性化合物是格列本脲。其它实施方案涉及一种冻干的格列本脲粉末，其通过冻干上文所描述的液体配制剂来生成。
如本文中所公开的配制剂、组合物、和试剂盒内容物作为配制剂和组合物是合适的，和/或适合于在制备配制剂和组合物中使用，所述配制剂和组合物用于对需要治疗的患者施用。例如，需要治疗的患者可以是需要用有效量的本文所描述的含水药物组合物治疗的患者。需要治疗的患者可以是例如磺脲化合物可以为其提供治疗益处的任何患者，包括例如患有糖尿病、缺血、出血、或对用磺脲化合物治疗敏感的其它病症或状况的患者。需要治疗的患者可以是例如磺脲化合物以及离子通道阻断化合物的组合可以为其提供治疗益处的任何患者。需要治疗的患者可以是例如磺脲化合物以及离子通道阻断化合物和/或类固醇化合物的组合可以为其提供治疗益处的任何患者。在另一个例子中，需要治疗的患者可以是例如与基本上药学惰性的化合物一起的磺脲化合物和/或离子通道阻断化合物的组合可以为其提供治疗益处的任何患者。
需要治疗的患者可以是例如患有糖尿病、或出血、或其它病症或状况的患者。需要治疗的患者可以是例如患有任何一种或多种器官、或系统缺血的患者。此类系统可以是例如神经系统，包括神经系统的一部分，或心血管系统，或心血管系统的一部分。此类器官可以是例如脑、心脏、肌肉、或其它器官。需要治疗的患者可以是可自施用本文中所公开的配制剂、组合物、和/或试剂盒内容物受益的任何患者。需要治疗的患者的别的例子包括患有选自下组的病症的患者：中风、出血、神经元细胞肿胀、外伤性脑损伤、脊髓损伤、器官缺血、急性冠状动脉综合征、心肌梗死、败血症、和糖尿病。
本发明的另一方面涉及在健康保险单(health insurance policy)下处理索赔的方法。一般而言，处理关于医学治疗或药物疗法保险项目的保险索赔牵涉通知保险公司或任何其它实体(其发布了所提交的索赔所针对的保险单)要实施医学治疗或药物疗法。然后关于要实施的医学治疗或药物疗法是否涵盖在保险单条款下进行确定。若涵盖的话，则处理索赔，其可以包括支付(payment)、赔偿(reimbursement)、或针对免赔额的应用(application against adeductable)。因而，某些实施方案涉及一种用于在由索赔人提交的健康保险单下处理索赔的方法，所述索赔人寻求与使用本文中所描述的组合物或试剂盒进行治疗有关的费用的赔偿，该方法包括：a)审查所述索赔；b)确定所述治疗在所述保险单下是否可赔偿；并c)处理所述索赔以提供所述花费的部分或全部赔偿。
例如，本发明的实施方案包括用于处理医疗保险和/或赔偿索赔的方法，所述索赔针对本文所公开的任何配制剂、组合物和试剂盒的购买或处方(prescription)。在具体的实施方案中，所述方法采用计算机来进行所述处理医疗保险和/或赔偿索赔，所述索赔针对本文所公开的任何配制剂、组合物和试剂盒的购买或处方。别的实施方案涉及用于处理医疗保险和/或赔偿索赔的方法，所述索赔针对本文所公开的任何配制剂、组合物和试剂盒的购买或处方，用于治疗需要治疗的患者。
如本文中所公开的，用于处理医疗保险和/或赔偿索赔的方法可以包括下列步骤，所述索赔针对本文所公开的任何配制剂、组合物和试剂盒的购买或处方：
i)受理医疗保险和/或赔偿的索赔，所述索赔针对如本文所公开的配制剂、组合物、或试剂盒的购买或处方；并
ii)提供针对医学治疗、规程、和/或药物的赔偿。
在一个别的实施方案中，用于处理医疗保险和/或赔偿索赔的方法可以包括下列步骤，所述索赔针对本文所公开的任何配制剂、组合物和试剂盒的购买或处方：
i)受理医疗保险和/或赔偿的索赔，所述索赔针对如本文所公开的配制剂、组合物、或试剂盒的购买或处方；
ii)评估所述索赔；并
iii)提供针对医学治疗、规程、和/或药物的赔偿。
在用于处理保险索赔的这些方法的实施方案中，任何一个或多个步骤可以牵涉计算机的使用；任何一个或多个步骤可以牵涉电子数据转移的使用；任何一个或多个步骤可以牵涉电话和/或传真装置的使用；任何一个或多个步骤可以牵涉邮件和/或投递服务的使用；并且任何一个或多个步骤可以牵涉电子资金转移装置和/或方法的使用。
附图简述
图1显示了格列本脲浓度(在纵轴上以单位mg/mL显示)，其作为蔗糖水溶液(水中2％的蔗糖，其中“％”指g/100mL)中和单独的水中pH的函数来绘图。
图2显示了格列本脲在多个pH值的溶液中的量(按mg/mL计)，其中格列本脲量绘制在纵轴上，而pH显示为沿着横轴从左到右升高。
图3显示了多个pH值的盐水、蔗糖、和缓冲的(Britton Robinson)水溶液中格列本脲在溶液中的量(按mg/mL计)，其中格列本脲量绘制在纵轴上，而pH显示为沿着横轴从左到右升高。
图4是一张表格，其列出了自评估冻干的格列本脲稳定性的研究获得的表征数据，如实施例7中所描述的。
图5是一张表格，其列出了自评估冻干的格列本脲稳定性的研究获得的表征数据，如实施例7中所描述的。
图6是一张表格，其列出了自评估冻干的格列本脲稳定性的研究获得的表征数据，如实施例7中所描述的。
图7是一张表格，其列出了自评估冻干的格列本脲稳定性的研究获得的表征数据，如实施例7中所描述的。
图8是一张表格，其列出了自评估冻干的格列本脲稳定性的研究获得的表征数据，如实施例7中所描述的。
发明详述
本文中提供了用于冻干的方法、适合作为起始材料用于冻干的溶液、自冻干得到的干物质和配制剂，包括粉末、饼、薄膜、和盐类，及其它方法、材料、和配制剂。
可以配制成适合于依照本文中所公开方法的实施方案冻干的溶液的一种例示性化合物是格列本脲。格列本脲(5-氯-N-[2-[4-(环己基氨甲酰基氨磺酰基)苯基]乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；也称为格列本脲)是一种磺脲化合物，具有494g/mol的分子量，6.8的pKa，约169-174℃的熔点，而且具有如下化学结构：
格列本脲具有4mg/L的水溶解度和5mg/mL的乙醇溶解度。因此，格列本脲在乙醇中比在水中更可溶约三个数量级。术语“格列本脲”和“格列本脲”意图涵盖游离碱化合物及其药学可接受碱性盐两者。在某些实施方案中，“格列本脲”和“格列本脲”基本上以游离碱化合物形式存在。
提供格列本脲和在水溶液中仅微溶的其它药物和化合物的水溶液是想要的。例如，提供下列各项的水溶液是想要的：格列本脲、4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、植物雌激素、pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、SKF 9635、及其组合。
例如，可以制备格列本脲溶液、配制剂、和冻干物，包括如下的溶液和配制剂，其可以是没有糖、盐、或缓冲剂的格列本脲水溶液；可以是还包含糖(例如下列一项或多项：葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、海藻糖、蔗糖，和其它糖，包括单糖、二糖、和其它糖)的格列本脲水溶液；可以是还包含盐(例如氯化钠或氯化钾)的格列本脲水溶液；可以是还包含缓冲剂(例如Britton-Robinson缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、“Tris”缓冲剂(含有三(羟甲基)氨基甲烷)、HEPES缓冲剂(含有N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)、或其它缓冲剂)的格列本脲水溶液。应当理解的是，此类溶液、配制剂、和自此类溶液和配制剂制成的冻干物可以包括上述的组合。
如上文所讨论的，Rydberg等报告了格列本脲在磷酸盐缓冲溶液中的配制剂。然而，本发明人制备与Rydberg等的配制剂类似的配制剂的尝试揭示磷酸盐缓冲的格列本脲冻干物没有充分重建。另外，本发明人重复Schrage等的配制剂(如Mayo研究中所报告的)的尝试未获成功，可能因为格列本脲不会充分溶解。
与使用pH稳定剂或缓冲剂来保持pH恒定的前述经pH调节的、冻干的产物不同，本发明一方面的特征在于一种缺乏缓冲剂的格列本脲配制剂，因为已经令人惊奇地发现了此类配制剂更好地适合于冻干和随后的重建以生成适合于静脉内施用的配制剂。已经发现了冻干本文所描述的格列本脲配制剂期间的pH降低没有不利地影响重建终产物的能力。此外，本发明克服某些先前所描述缓冲溶液的缺点，所述缺点为此类缓冲溶液常常不适合于重建后稀释以形成具有适合于较长时间的静脉内输注(例如1天、3天、5天)的pH值的溶液。注意到，很轻微缓冲的溶液(例如小于约2mM的缓冲剂)适合本发明。
因而，本文中描述了新的方法和组合物，其提供了格列本脲和在其它情况中在水溶液中仅微溶的其它药物和化合物的水溶液。下文实施例详细描述了例示性方法、溶液、配制剂、冻干物、和组合物。
已经一般性描述过的发明会参考下文所描述的多个实施方案进行描述。为了进一步描述本发明的多个方面，呈现了下文所描述的实施方案，并且其不应当解释为限制本发明的范围。
本发明的一方面涉及一种适合于冻干的配制剂，其含有格列本脲、一种或多种pH调节剂和填充剂。在某些例子中，所述pH调节剂是NaOH，而所述填充剂是甘露醇、蔗糖、乳糖或海藻糖。在某些例子中，格列本脲的浓度是1mg/mL，而pH是11.4。在某些例子中，所述pH调节剂是NaOH和HCl，而所述填充剂是甘露醇、蔗糖、乳糖或海藻糖。在某些例子中，格列本脲的浓度是0.2mg/mL，而pH是9.4。
本发明的另一方面涉及一种管形瓶，其含有上述配制剂的冻干内容物。在某些例子中，所述管形瓶与一管形瓶稀释剂包装在一起。在某些例子中，所述稀释剂具有约pH 7.4或更大的pH，而且是缓冲的。
本发明的另一方面涉及一种制备适合于冻干在磺脲受体(SUR)处有活性的药物的溶液的方法，包括下列步骤：a)制备具有约pH 8或更大的pH的水溶液；b)将药物添加至水溶液；并c)调节所得溶液的pH以具有约8或更大的pH；由此获得适合于冻干在磺脲受体(SUR)处有活性的药物的溶液。在某些例子中，所述pH是约9或更大。
本发明的另一方面涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末。本发明的某些其它方面涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末，其中所述稀释剂选自下组：水；水和醇；及水、PEG和醇。本发明的某些其它方面涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末，其中所述稀释剂的pH具有约7.4或更大的pH。本发明的其它方面还涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末，其中所述稀释剂具有约7.4或更大的pH，而且是缓冲的。在某些例子中，所述缓冲剂浓度在约1mM和约100mM之间。在某些例子中，所述缓冲剂浓度小于约15mM。在某些例子中，所述缓冲剂浓度在约5mM和约10mM之间。
本发明的另一方面涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末，其中所述稀释剂具有约7.4或更大的pH，而且是用药学可接受缓冲剂缓冲的。本发明的某些其它方面涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末，其中所述稀释剂具有约7.4或更大的pH，而且是用选自葡甲胺和二乙醇胺的缓冲剂缓冲的。本发明的其它方面还涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末，其中所述稀释剂具有约7.4的pH，而且是用选自葡甲胺和二乙醇胺的缓冲剂缓冲的。
本发明的另一方面涉及一种基本上没有缓冲剂的格列本脲粉末。本发明的某些其它方面涉及一种格列本脲粉末，其基本上没有缓冲剂，并且包含基本上药学惰性的化合物。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物选自糖和盐。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物选自葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、海藻糖、蔗糖、和其它糖，包括单糖、二糖、和其它糖，氯化钠、和氯化钾。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是甘露醇。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是以约3mg/100mL(3％)的量在冻干所述格列本脲粉末的水溶液中提供的甘露醇。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是葡萄糖。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是以约3mg/100mL(3％)的量在冻干所述格列本脲粉末的水溶液中提供的葡萄糖。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是以小于约10mg/100mL(10％)的量在冻干所述格列本脲粉末的水溶液中提供的糖。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是以小于约5mg/100mL(5％)的量在冻干所述格列本脲粉末的水溶液中提供的糖。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是盐。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是选自氯化钠和氯化钾的盐。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是以小于约10mg/100mL(10％)的量在冻干所述格列本脲粉末的水溶液中提供的盐。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是以小于约5mg/100mL(5％)的量在冻干所述格列本脲粉末的水溶液中提供的盐。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物是以小于或等于约2mg/100mL(2％)的量在冻干所述格列本脲粉末的水溶液中提供的盐。
本发明的另一方面涉及一种格列本脲粉末(微粉化的或非微粉化的)，其基本上没有缓冲剂，并且包含另一种药学活性化合物。在某些例子中，所述另一种药学活性化合物选自4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、植物雌激素、pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、和SKF 9635。在某些例子中，所述另一种药学活性化合物选自4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、LY397364、LY389382、格列齐特、和格列美脲。在某些例子中，所述另一种药学活性化合物选自pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、和SKF 9635。在某些例子中，所述另一种药学活性化合物选自雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、和植物雌激素。
本发明的另一方面涉及一种用于冻干化合物的方法，包括：a)在没有缓冲剂的情况中制备感兴趣化合物的水溶液；b)将pH调节至高pH值以提高化合物的溶解度；并c)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。
在某些例子中，高pH值包含大于约pH 7.4的pH值。在某些例子中，高pH值包含大于约pH 8的pH值。在某些例子中，高pH值包含大于约pH 8.5的pH值。在某些例子中，高pH值包含大于约pH 9的pH值。在某些例子中，高pH值包含大于约pH 9.5的pH值。在某些例子中，高pH值包含大于约pH 10的pH值。在某些例子中，所述化合物在具有高pH值的溶液中的浓度大于约0.3mg/mL。在某些例子中，所述化合物在具有高pH值的溶液中的浓度大于约0.5mg/mL。在某些例子中，所述化合物在具有高pH值的溶液中的浓度大于约1mg/mL。在某些例子中，所述化合物在具有高pH值的溶液中的浓度大于约2mg/mL。在某些例子中，所述化合物在具有高pH值的溶液中的浓度大于约3mg/mL。在某些例子中，所述化合物在具有高pH值的溶液中的浓度大于约4mg/mL。在某些例子中，所述化合物在具有高pH值的溶液中的浓度大于约5mg/mL。在某些例子中，所述感兴趣的化合物选自格列本脲、4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、植物雌激素、pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、和SKF 9635。在某些例子中，所述感兴趣的化合物包含超过一种药学活性化合物。
本发明的另一方面涉及一种用于冻干化合物的方法，包括：a)在没有缓冲剂的情况中将感兴趣的化合物添加至水以提供感兴趣化合物的水溶液；b)将pH调节至高pH值；c)将额外量的感兴趣化合物添加至所述感兴趣化合物的水溶液水；并d)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。本发明的某些其它方面涉及一种用于冻干化合物的方法，包括：a)在没有缓冲剂的情况中将感兴趣的化合物添加至水以提供感兴趣化合物的水溶液；b)将pH调节至高pH值；c)将额外量的感兴趣化合物添加至所述感兴趣化合物的水溶液水；d)在需要时将步骤a)、b)、和c)重复一次或多次以在水溶液中达到想要的，或达到最大限度的感兴趣化合物的浓度；并e)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。
在某些例子中，所述感兴趣的化合物选自格列本脲、4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、植物雌激素、pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、和SKF 9635。在某些例子中，所述感兴趣的化合物包含超过一种药学活性化合物。在某些例子中，所述水溶液包含基本上药学惰性的化合物。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物选自糖和盐。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物选自葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、海藻糖、蔗糖、和其它糖，包括单糖、二糖、和其它糖，氯化钠、和氯化钾。在某些例子中，所述水溶液中的基本上药学惰性的化合物具有约10mg/100mL(10％)的浓度。在某些例子中，所述水溶液中的基本上药学惰性的化合物具有约5mg/100mL(5％)的浓度。在某些例子中，所述水溶液中的基本上药学惰性的化合物具有约3mg/100mL(3％)的浓度。在某些例子中，所述水溶液中的基本上药学惰性的化合物具有约1mg/100mL(1％)的浓度。
本发明的另一方面涉及一种试剂盒，其包含：感兴趣化合物的液体配制剂，如本文中所描述的；和关于此类液体溶液的使用的指令。本发明的某些其它方面涉及一种试剂盒，其包含：感兴趣化合物的冻干配制剂，如本文中所描述的；稀释剂溶液；和关于此类液体溶液使用的指令。在某些例子中，所述稀释剂溶液选自水；水和醇；水和聚乙二醇(PEG)；水、醇和PEG。在某些例子中，所述稀释剂溶液包含醇，其中醇是乙醇。在某些例子中，所述稀释剂的pH具有约7.4或更大的pH。在某些例子中，所述稀释剂具有约7.4或更大的pH，而且是缓冲的。在某些例子中，所述缓冲剂浓度在约1mM和约100mM之间。在某些例子中，所述缓冲剂浓度小于约15mM。在某些例子中，所述缓冲剂浓度在约5mM和约10mM之间。在某些例子中，所述稀释剂具有约pH 7.4或更大的pH，而且是用药学可接受缓冲剂缓冲的。
本发明的另一方面涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末(微粉化的或非微粉化的)，其中所述稀释剂具有约pH 7.4或更大的pH，而且是用选自葡甲胺和二乙醇胺的缓冲剂缓冲的。本发明的某些其它方面涉及与一管形瓶稀释剂包装在一起的一管形瓶格列本脲粉末(微粉化的或非微粉化的)，其中所述稀释剂具有约pH 7.4或更大的pH，而且是用选自葡甲胺和二乙醇胺的缓冲剂缓冲的。
本发明的另一方面涉及一种包含缓冲剂的格列本脲粉末(微粉化的或非微粉化的)。本发明的某些其它方面涉及一种格列本脲粉末(微粉化的或非微粉化的)，其包含缓冲剂，而且包含基本上药学惰性的化合物。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物选自糖和盐。在某些例子中，所述基本上药学惰性的化合物选自葡萄糖、果糖、海藻糖、蔗糖、甘露糖、半乳糖、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、和氯化钾。
本发明的另一方面涉及一种格列本脲粉末(微粉化的或非微粉化的)，其包含缓冲剂，而且包含另一种药学活性化合物。在某些例子中，所述另一种药学活性化合物选自4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、植物雌激素、pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、和SKF 9635。在某些例子中，所述另一种药学活性化合物选自4-反-羟基-格列本脲、3-顺-羟基-格列本脲、甲苯磺丁脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、LY397364、LY389382、格列齐特、和格列美脲。在某些例子中，所述另一种药学活性化合物选自pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、和SKF 9635。在某些例子中，所述另一种药学活性化合物选自雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、和植物雌激素。
本发明的另一方面涉及一种管形瓶，其含有冻干的格列本脲、填充剂、和pH调节剂。本发明的某些其它方面涉及一种管形瓶，其含有冻干的格列本脲、填充剂、和pH调节剂，其中使用NaOH来调节pH。本发明的其它方面还涉及一种管形瓶，其含有冻干的格列本脲、填充剂、和pH调节剂，其中格列本脲的浓度是约1mg/mL。在某些例子中，所述填充剂是甘露醇。在某些例子中，冻干前的pH是约pH 11.4。在某些例子中，起始材料是微粉化的格列本脲。在某些例子中，其与一管形瓶稀释剂包装在一起，该稀释剂(缓冲的或未缓冲的)具有7.4-8.0的pH且用于在重建后添加至上述产物来降低pH。定义
为了便于理解本发明，下文定义了许多术语和短语。
如本文中所使用的，术语“患者”指要通过本发明的方法治疗/处理的生物体。优选地，此类生物体包括但不限于哺乳动物(例如鼠、猿、马、牛、猪、犬、猫等)，并且最优选地，包括人。
如本文中所使用的，术语“有效量”指足以实现有益或想要结果的化合物(例如本发明的化合物)量。有效量可以在一次或多次施用、应用或剂量中施用，并且并不意图受限于具体的配制剂或施用路径。如本文中所使用的，术语“治疗/处理”包括导致改善状况、疾病、病症等，或者改善其症状的任何效果，例如减轻、降低、调控、改善或消除。
如本文中所使用的，术语“药物组合物”指活性剂与载体(惰性或活性)的组合，使得组合物尤其适合于体内或离体诊断或治疗用途。
如本文中所使用的，术语“药学可接受载体”指标准的药用载体，诸如盐水溶液、水、乳剂(例如诸如油/水或水/油乳剂)，和各种类型的湿润剂。在某些例子中，组合物可以包括稳定剂和防腐剂。关于载体、稳定剂和佐剂的例子。(参见例如Martin，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publ.Co.，Easton，PA[1975])。
如本文中所使用的，术语“药学可接受碱性盐”指对受试者施用后能够提供本发明化合物或其活性代谢物或残留物的本发明化合物的任何药学可接受碱性盐。如本领域技术人员已知的，本发明化合物的“盐”可以衍生自无机碱或有机碱。碱的例子包括但不限于碱金属(例如钠和钾)氢氧化物、碱土金属(例如镁)、氢氧化物、氨、和式NW4 +的化合物(其中W是C1-4烃基)等。
实施例
现在一般描述的发明通过参考以下实施例会更加容易理解，所述实施例仅出于例示本发明的某些方面和实施方案的目的而包括在内，并且并不意图限制本发明。
实施例1：冻干的格列本脲
表3
要点：圆括号中显示了范围或备选。“注射用水”包括纯化的、无菌的、过滤的、和对于对患者施用合适和安全的其它水。
实施例2A：使用微粉化格列本脲进行的溶解度研究
蔗糖
制备水中2％蔗糖(作为葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、海藻糖、和其它糖，包括单糖、二糖的代表)中的微粉化格列本脲，如表4的左手栏中所记录的。另外，在没有填充剂的水中制备微粉化格列本脲(参见表4，右栏)。这些是未缓冲的溶液，从而1)将pH调节至目标值，然后2)添加格列本脲(其降低pH)，然后3)将pH向上再调节至目标。这反复进行，直至pH稳定。
表4：格列本脲(GLB)溶液
格列本脲浓度(在纵轴上以单位mg/mL显示)在图1中作为蔗糖水溶液(水中2％的蔗糖，其中“％”指g/100mL)中和单独的水中pH的函数来绘图。
乳糖和甘露醇及其它糖(例如葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、海藻糖、山梨糖醇、和其它糖，包括单糖、二糖)的结果与对蔗糖所显示的结果相似。盐水
制备水中2％盐水中和0.9％盐水中的微粉化格列本脲，并对其分析(参见表5)。这些溶液是未缓冲的溶液，因此使用下列方法：1)将pH调节至目标，然后2)添加格列本脲(其降低pH)，然后3)将pH向上再调节至目标。这反复进行，直至pH稳定。“GLB”指格列本脲。
表5：格列本脲(GLB)溶液
格列本脲量(按mg/mL计)在图2中的纵轴上作为水中盐水溶液中和水中的格列本脲溶液的pH(沿着横轴)的函数绘图。
如图2中可以看出的，格列本脲的溶解度在盐水溶液中较小，其中较高的NaCl浓度进一步降低格列本脲的溶解度。也就是说，格列本脲在0.9％盐水溶液中的最大量大于格列本脲在2％盐水溶液中的最大量。
缓冲溶液
使用缓冲水溶液(Britton Robinson缓冲液)来测定在没有所添加盐或所添加糖的缓冲溶液中可溶的格列本脲量。使用缓冲水加上格列本脲进行的实验随pH产生下列浓度：
表6
在与2％蔗糖和仅有水型式比较时，表现出溶解度在缓冲型式中略微变动，而且可以在不进行缓冲的情况中使用NaOH调节来达到较高的溶解度：含有3％甘露醇、1mg/mL格列本脲，并且具有pH 11.3的溶液
格列本脲：试验配方(JC No.：R08-02682)及冻干和重建(JC.：R08-02683)实验详情
格列本脲在去离子水中的两种本体溶液(配方A，1mg/mL；配方B，0.5mg/mL)均用3％甘露醇制备。自每种本体溶液制备稀释液。制备后立即(0小时)、和5小时(仅本体溶液)和24小时后对本体溶液评估外观和pH。从两种本体溶液之每一种装满10个管形瓶，随后将其冻干。用去离子水重建来自每批的两个管形瓶，并对其评估外观和pH。在下文中，注意稀释是使用0.9％盐水溶液进行的。
下文汇总了结果：
结果和讨论
BN 838-097(3％甘露醇，pH 11.4中的格列本脲1.0mg/mL)和BN 838-099(格列本脲0.01mg/mL(BN 838-097的1∶99稀释))
在0、5和24小时时评估的样品是没有沉淀物的澄清无色溶液。未稀释的和稀释的样品的pH在24小时里是稳定的。
BN 838-101(3％甘露醇，pH 11.4中的格列本脲0.5mg/mL)、BN 838-103(格列本脲0.01mg/mL(BN 838-101的1∶49稀释))、和BN 838-105(0.003mg/mL(BN 838-103的1∶2稀释))
注意到BN 838-101稀释上的pH高于pH 8(BN 838-103)，因此对BN838-103进行进一步1∶2稀释(因此BN 838-105)。
时间0
时间：4小时
时间：24小时
在0、4和24小时时评估的样品是没有沉淀物的澄清无色溶液。未稀释样品的pH在24小时里是稳定的。稀释样品(BN 838-103(BN 838-101的1∶49稀释))的pH显示在24小时里pH下降约1个pH单位。
如上文所描述的，将批次838-103以1∶2进一步稀释，这是由于批次838-103的pH高于pH 8。此稀释样品的pH在24小时里升高约1个pH单位，但是仍低于pH 8。
冻干和重建
实验号 稀释 外观(n＝2) pH(n＝2)
838-097 未稀释的 澄清无色溶液 11.4，11.4
838-101 未稀释的 澄清无色溶液 11.4，11.4
如上文所描述的，从上述本体溶液之每一种装满管形瓶，并将其冻干。干燥循环结束时，从干燥器卸下管形瓶，并用去离子水重建来自每批的2个管形瓶。
冷冻干燥的饼在添加去离子水后非常快速地溶解以给出没有沉淀物的澄清无色溶液。测量pH，并发现两批均为11.4。在另一个实验室进行类似的操作，而且冻干材料重建后所得的pH是10.7。因此，这些结果指明可以成功冻干配制剂。
实施例2B
例示性配方：格列本脲(1mg/mL)、NaOH、和水；具有pH 11.3的配制剂。
表7
API(活性药物成分) 微粉化格列本脲(Cambrex)
API浓度 1.0mg/mL
pH 11.4±0.1
pH调节 NaOH
填充剂 甘露醇
填充剂％ 3％
水 WFI(注射用水)
特约排除 无HCl
制备
通过下列方法来生成冻干的格列本脲：
1.在以中等速度搅动中，使用0.2M氢氧化钠溶液将95mL WFI调节至pH11.4±0.1。
2.在连续搅动的情况中添加甘露醇和格列本脲。将pH调节至11.4±0.1。
3.搅动期间，每几分钟使用0.2M氢氧化钠溶液将溶液的pH调节至11.4。格列本脲进入溶液中所花费的时间是约30分钟。
4.添加WFI以使体积达到100mL。
5.若需要的话，将pH调节至11.4。
6.冻干步骤5的溶液。形成白色的或灰白色的饼。冻干的材料具有足够大的表面积，从而不需要进一步将其磨碎。
注意：不使用HCl。格列本脲引起pH的一些降低；不需要进一步的pH降低。
然而，若想要的话，可以在步骤6后实施进一步的、任选的、研磨步骤以将冻干饼磨碎成微粉化粉末。此类研磨步骤对于例如大量的冻干物可能是有用的，而且在任何情况中可以省略，特别是在饼尺寸较小、在管形瓶内、或者出于任何其它原因的情况中。
在申请人实施的实验中，微粉化格列本脲是自Cambrex获得的(以微粉化形式供应；自Cambrex Profarmaco Milano(Srl，Via Curiel，34，20067 Paullo(MI)，Italy)，即Cambrex Corporation(East Rutherford，New Jersey 07073)的一个部门获得)。然后将此微粉化格列本脲放入溶液中，然后依照本文中所公开的方法冻干此溶液。
未缓冲的溶液和配制剂
制备未缓冲的溶液和配制剂，即缺乏缓冲剂的溶液或配制剂。然而，涵盖的是，仅含有低浓度的缓冲剂(例如小于约2mM)或仅含有弱的缓冲剂或具有低缓冲能力的缓冲剂(使得溶液pH根本没有受到缓冲剂的充分调节(若有调节的话))的溶液和配制剂适合于本溶液和配制剂。
在本文所公开方法的某些实施方案中，在制备过程期间溶液pH会随着更多格列本脲进入溶液中而不断升高。
即使pH在重建后较高，当重建溶液在0.9％盐水中稀释(例如，稀释例如50倍至约100倍)时，pH降低至生理学可接受水平。如此，此类重建溶液在稀释后适合于在例如3天输注中使用。此适合性在缺乏缓冲的情况中是令人惊讶的，其容许在生理学可接受溶液中稀释后pH下降至可接受水平，而不需要在稀释溶液方面进一步努力。
无HCl(氢氯酸)
使用NaOH来提高pH，以及使用HCl来降低pH可以降低冻干期间的崩塌温度。因而，优选的是，仅使用NaOH来进行pH调节。如此，在某些实施方案中，不使用HCl：即，没有使用HCl来调节供冻干用的溶液或配制剂的pH。
无PEG(聚乙二醇)或其它有机溶剂
与本领域中冻干的格列本脲的其它例子不同，本文中所公开的方法和组合物中不需要使用有机溶剂。认为有机溶剂的缺乏优于现有技术配方，而且可以简化FDA管理途径(例如简化为依照本文所公开方法的溶液、配制剂、冻干物等的使用、为在治疗患者中和在生产用于治疗患者疾病和状况的药物中使用获得管理批准所需要的努力)，并因此容许在临床应用中快速采用这些方法。
起始pH、起始浓度、总剂量、与每日最大可输注体积的关系
对于特定的起始浓度(例如0.5mg/mL)、高得足以维持此浓度的起始pH(例如pH 11.3)和总预期剂量(例如每天3mg)，每日最大可输注体积(例如1,000mL)必须足够高，使得当药物在0.9％盐水中稀释以达到每日最大可输注体积时，稀释率(994∶6，即166∶1)高于达到小于或等于pH 8.5或最优选pH 7.0的pH所需要的最小稀释率(在此情况中，基于上文所讨论的实验，最小稀释率在50-100之间的某处)。
实施例3
例示性配方：格列本脲(0.2mg/mL)、NaOH、HCl、和水；具有pH 9.4的配制剂。
如对实施例2B的1mg/mL格列本脲配制剂所描述的那样制备此配制剂，只是冻干前使用HCl作为最终步骤来将pH降低至9.4。
实施例4
例示性配方：格列本脲(0.1mg/mL)、NaOH、HCl、和盐水；具有pH 9.4的配制剂。
如对实施例2B的1mg/mL格列本脲配制剂所描述的那样制备此配制剂，只是冻干前使用HCl作为最终步骤来将pH降低至9.4。
另外，此配制剂和类似浓度的其它配制剂在重建后立即为等张的，并且不含碳水化合物，认为这在治疗中风患者中提供临床益处，例如因为临床医生向常常为高血糖的中风患者给予碳水化合物常常是不安的。
冷冻干燥(冻干)
冷冻干燥(也称为冻干)指如下的过程，其中首先将材料冷冻，然后如下干燥，即进行升华(通过降低冷冻固体周围的空气压力)，并添加足够的热来引起材料中冷冻的水直接从固相升华至气体，留下干燥的材料。冻干物常常以干薄片或其它颗粒出现，然后可以将其进一步破碎成更小的颗粒以形成例如粉末。冻干的全面描述参见Thomas Jennings的书Lyophilization- Introduction and Basic Principles(CRC Press LLC，Boca Raton，Florida，USA(1999)，ISBN：9781574910810和ISBN-10：574910817)。
认为冷冻干燥过程可以包括三个步骤：冷冻、初次干燥、和再次干燥。
第一步即冷冻，顾名思义，仅仅是冷冻材料的过程。应当将材料冷却至材料的低共熔点(材料的固相和液相共存的最低温度)以下的温度以将其冷冻，并确保随后在真空或低压下加热冷冻材料会发生升华而非融化。因为低共熔点在材料的固相和液相能共存的最低温度发生，所以在低于此点的温度冷冻材料确保在后续步骤中会发生升华而非融化。无定形(玻璃质)材料(其缺乏低共熔点)的冷却应当低于材料的临界温度。
例如，可以在通过任何合适的方法(例如制冷、放置在干冰和甲醇浴中、或放置在液氮浴中)冷却的冷冻干燥烧瓶中冷冻材料。
在初始干燥步骤(初次干燥阶段)中，降低压力，并供应足够的热来使材料中冷冻的水升华。在此初始干燥阶段中除去大部分的水。在此阶段中，经由应用部分真空来控制压力以加快升华。
初始干燥阶段后，通过升高温度高于初次干燥阶段中使用的温度来进行进一步干燥(再次干燥阶段)。再次干燥阶段可以除去已经在初次干燥阶段过程中凝结或自初始位置移出的水。在此阶段中通常也使用低压。
冻干的产物常常是非常稳定的，特别是若采取措施来防止重吸收水的话。例如，冻干对于提供可贮存多年的药物是有用的。然而，在需要时，可以容易地将冻干的材料产物再水合(重建)，因为该过程在材料中产生许多微观孔，其有助于再引入水。可以容易地将冻干的材料贮存、运输、和随后重建成其供注射用的初始形式。
微粉化
降低颗粒状或粉末状固体的平均颗粒大小可以称作微粉化，即例如降低药物的颗粒大小或使药物微粉化以具有几微米的平均颗粒大小。常常发现含有微粉化药物颗粒的剂量形式展现出增强的溶解度和因此药物生物利用度的升高。
传统上，通过研钵和研杵的作用(其中在坚硬的研杵与坚硬的研钵之间将材料碾成细之又细的颗粒)手工将干材料磨成细粉末(微粉化)。许多机械化微粉化技术(例如碾磨和研磨)使用摩擦力来降低颗粒大小。典型的工业磨粉机由含有研磨元件(例如钢球)的圆柱形金属滚筒构成。随着滚筒旋转，滚筒内部的研磨元件与固体颗粒碰撞，并且当陷于两个研磨元件之间时，颗粒被压碎以产生具有更小直径的更小颗粒。或者，可以使用磨轮或其它研磨元件来使颗粒诸如粉末或薄片微粉化成更小的颗粒。
也使用如压碎和切割等方法来降低颗粒直径，但是与碾磨和研磨相比产生更粗的颗粒(并且因此是微粉化过程的早期阶段)。压碎采用锤样工具依靠碰撞来将固体破碎成更小的颗粒。切割使用锋利的刀片将粗的固体碎片切割成更小的。
也已经使用包括碾磨的多种办法(如上文所讨论的)，并通过喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、和超临界抗溶剂(SAS)沉淀技术来实现固体材料(包括蛋白质和药物)的微粉化以形成适合于微囊化的固体颗粒(例如具有小于约小于20μm，或小于约10μm的平均颗粒大小的颗粒)。
多种碾磨技术是已知的。例如，在Backstrom等的美国专利No.5,952,008中，使用喷射碾磨来生成供吸入施用的小于10μm的颗粒。Platz等的美国专利No.5,354,562披露了通过冻干含有碾磨稳定剂的药物溶液生成的多肽药物的固体颗粒气雾剂配制剂，所述碾磨稳定剂在随后的碾磨期间抑制药物降解。在已经装备磨损抗性材料的流能磨中碾磨冻干的药物。所得的颗粒在以高压研磨时在0.5至4μm之间，而在以低压研磨时在4μm至15μm之间。Clark等的美国专利No.5,747,002披露了用于生成具有小于7μm的大小分布的颗粒的氯化钠喷射碾磨。
Burke的美国专利No.5,817,343披露了一种用于形成聚合物/药物微粒的方法，其通过形成聚合物溶液/不溶性药物混合物；自混合物除去溶剂以形成在聚合物中含有药物颗粒的硬基质；并在聚合物的玻璃转变点以下使基质碎裂(例如研磨或碾磨)来使基质微粉化。
超声处理是另一种用于使颗粒微粉化的技术。例如，Fong等的美国专利No.4,384,975披露了通过使用油酸钠作为乳化剂进行溶剂消除来制备微球。披露了通过碾磨或超声波探针超声处理聚合物溶液中的固体药物颗粒来使核心材料微粉化。Tracy，Biotechnol.Prog，14：108 15(1998)披露了使用超声波喷嘴使溶液中的生长激素雾化，冷冻在冷冻乙醇浆中分散的小滴，然后冻干以除去非溶剂，并使小滴硬化。通过超声波探针处理以使球体碎裂来使所得的空心球体进一步微粉化，然后包囊其碎片。
实施例5：用于制备冻干的甲苯磺丁脲的水配制剂
甲苯磺丁脲比格列本脲在水中更可溶24倍(109mg/L对4mg/L)，并且因此更容易在水溶液中使用。然而，需要格列本脲约100倍的甲苯磺丁脲来具有与格列本脲相同的临床效果。如此，虽然在一些实施方案中，与格列本脲类似量的甲苯磺丁脲可以包括在具有本发明特征的配制剂和冻干物中，或者与上文所讨论的格列本脲量相比包括更多的甲苯磺丁脲(或其它药物，根据需要，包括例如瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲和与SUR相互作用的其它药物或药物代谢物；可以包括离子通道阻断剂诸如例如pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、和SKF 9635；可以包括雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、植物雌激素或其它类固醇化合物)。
另外，配制剂可以包括药物混合物(例如格列本脲加上pinkolant；或格列本脲加上氟芬那酸；或格列本脲加上甲灭酸；或格列本脲加上尼氟酸；或格列本脲加上利莫那班；或格列本脲加上SKF 9635；或格列本脲加上雌激素；或格列本脲加上雌二醇；或格列本脲加上雌酮；或格列本脲加上雌三醇；或格列本脲加上金雀异黄素；或格列本脲加上己烯雌酚；或格列本脲加上香豆雌酚；或格列本脲加上玉米赤霉烯酮；或格列本脲加上非类固醇雌激素；或格列本脲加上植物雌激素；或格列本脲加上与SUR相互作用的另一种药物或药物代谢物)。
表8：甲苯磺丁脲配制剂
要点：圆括号中显示了范围或备选。
与上文所讨论的格列本脲溶液、配制剂、和冻干物类似，可以制备甲苯磺丁脲溶液、配制剂、和冻干物。此类甲苯磺丁脲溶液和配制剂可以是没有糖、盐、或缓冲剂的甲苯磺丁脲水溶液；可以是还包含糖(例如下列一项或多项：葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、海藻糖、蔗糖、和其它糖，包括单糖、二糖、和其它糖)的甲苯磺丁脲水溶液；可以是还包含盐(例如氯化钠或氯化钾)的甲苯磺丁脲水溶液；可以是还包含缓冲剂(例如Britton-Robinson缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、“Tris”缓冲剂(含有三(羟甲基)氨基甲烷)、HEPES缓冲剂(含有N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)、或其它缓冲剂)的甲苯磺丁脲水溶液。应当理解的是，此类溶液、配制剂、和自此类溶液和配制剂制成的冻干物可以包括上述的组合。
实施例6：用于制备冻干的瑞格列奈的水配制剂
瑞格列奈是对SUR起作用且适合于本发明实践的另一种药学活性成分。瑞格列奈在pH 9具有0.6mg/mL的水溶解度，这比格列本脲在此pH的水中的溶解度低一点。因而，瑞格列奈水配制剂与格列本脲水配制剂类似。
表9：瑞格列奈配制剂
要点：圆括号中显示了范围或备选。
与上文所讨论的格列本脲和甲苯磺丁脲溶液、配制剂、和冻干物类似，可以制备瑞格列奈溶液、配制剂、和冻干物。此类瑞格列奈溶液和配制剂可以是没有糖、盐、或缓冲剂的瑞格列奈水溶液；可以是还包含糖(例如下列一项或多项：葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、海藻糖、蔗糖、和其它糖，包括单糖、二糖、和其它糖)的瑞格列奈水溶液；可以是还包含盐(例如氯化钠或氯化钾)的瑞格列奈水溶液；可以是还包含缓冲剂(例如Britton-Robinson缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、“Tris”缓冲剂(含有三(羟甲基)氨基甲烷)、HEPES缓冲剂(含有N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)、或其它缓冲剂)的瑞格列奈的水溶液。应当理解的是，此类溶液、配制剂、和自此类溶液和配制剂制成的冻干物可以包括上述的组合。
类似地，溶液和配制剂、及自此类溶液和配制剂制成的冻干物可以自其它药物和药学活性化合物和成分制成。如此，例如，类似的溶液和配制剂，及自此类溶液和配制剂制成的冻干物可以自下列各项制成：例如那格列奈、美格列奈、咪格列唑、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲和与SUR相互作用的其它药物或药物代谢物；离子通道阻断剂诸如例如pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、和SKF 9635；雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、植物雌激素或其它类固醇化合物；或其它药学活性化合物。
可以制备试剂盒，其包含具有本发明特征的溶液、配制剂、和冻干物。例如，试剂盒可以包含感兴趣的化合物(例如如上文所讨论的，包括例如格列本脲、甲苯磺丁脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲和与SUR相互作用的其它药物或药物代谢物；离子通道阻断剂诸如例如pinkolant、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、利莫那班、和SKF 9635；雌激素、雌二醇、雌酮、雌三醇、金雀异黄素、己烯雌酚、香豆雌酚、玉米赤霉烯酮、非类固醇雌激素、植物雌激素或其它类固醇化合物；或其它药学活性化合物)的液体配制剂；和关于此类液体溶液的使用的指令。例如，指令可以包括如上文所描述的方法和描述，包括用于提供含有活性药物成分的水溶液的方法。在实施方案中，指令可以仅描述如何可以将合适量的水添加至干的冻干物以提供水溶液。在实施方案中，指令可以进一步描述如何可以测量此类溶液的pH，并可以描述如何可以根据需要或在合适时调节此类溶液的pH，如上文所描述的。在实施方案中，指令可以描述如何可以将合适的别的成分(包括缓冲剂、盐、赋形剂、增补剂(extender)、或其它成分，如上文所描述的)添加至此类溶液。在实施方案中，指令可以描述如何可以将此类溶液添加至适合于注射(或是作为推注或是用于输注)的溶液，如上文所描述的。
在别的实施方案中，试剂盒可以包括感兴趣化合物(例如如上文所描述)的冻干配制剂；稀释剂溶液；和关于此类液体溶液的使用的指令。例如，此类稀释剂溶液可以选自水；水和醇(例如乙醇)；水和聚乙二醇(PEG)；水、醇和PEG。在实施方案中，稀释剂的pH可以是约pH 7.4或更大的pH。
在别的实施方案中，稀释剂的pH是约pH 7.4或更大，而且稀释剂是缓冲的；缓冲剂可以是药学可接受缓冲剂。在别的实施方案中，试剂盒的稀释剂是缓冲的，而且缓冲剂浓度在约1mM和约100mM之间。在实施方案中，缓冲剂浓度可以小于约15mM；并且在实施方案中，缓冲剂浓度在约5mM和约10mM之间。
实施例7：冻干的格列本脲的稳定性
实施研究来评估冻干的格列本脲于多个温度和相对湿度贮存较长时间的稳定性。自此研究获得的数据指明，冻干的格列本脲于所测试的温度和相对湿度条件在至少3个月里具有较好的稳定性。下文详细描述了该研究的实验规程和结果。
实验规程：在此研究中使用装有冻干的格列本脲粉末的管形瓶。通过冻干装有4.7-5.0mg格列本脲(实验以6mg格列本脲开始，但是一些格列本脲在过滤含水混合物后保留在滤器上。因此，用于冻干的滤出液含有4.7-5.0mg格列本脲。)、180mg甘露醇、和在冻干前将pH调节至11.3所需要的氢氧化钠的含水混合物来获得冻干的格列本脲粉末。冻干此含水混合物除去每管形瓶6mL水。
在下列时间点对冻干的格列本脲粉末评估外观、重建时间、重建后的pH、含水量、格列本脲的量(通过HPLC来分析)、和格列本脲相关物质的量：
时间＝于2-8℃的初始
时间＝于2-8℃的6周
时间＝于25℃和60％RH的6周
时间＝于40℃和75％RH的6周
时间＝于25℃和60％RH的6周和13天
时间＝于40℃和75％RH的6周和13天
时间＝于2-8℃的3个月
时间＝于25℃和60％RH的3个月
时间＝于40℃和75％RH的3个月
如下实施分析：
外观和微粒：目测检查冻干的管形瓶(用6mL注射用水重建之前和之后)。
重建时间：添加6mL注射用水后测量来自2个不同管形瓶的一式两份样品的重建时间。
pH：测量用于重建的来自两个不同管形瓶的一式两份样品的pH。
用于格列本脲量的测定法和用于格列本脲相关物质的测定法：通过等度HPLC方法来测定用于注射样品中的格列本脲的测定法。使用ZorbaxXDB-C18，5.0vun，150mmx4.6mm柱，于50℃操作，用乙腈/水/甲酸洗脱液洗脱。使用甲醇作为稀释剂。通过与类似层析的参照溶液比较来测定格列本脲含量。作为相对于于230nm处的格列本脲峰的面积％来评估相关物质。
通过库仑法Karl Fischer分析的含水量：如下评估含水量，即将冻干饼在苯甲醇中分散，并通过库仑法Karl Fischer滴定来分析此溶液。结果以mg/管形瓶报告。
结果：
外观和微粒：在3个月的时间点时，冻干的格列本脲粉末重建之前和之后的外观相对于初始时间点没有显示变化。重建前，观察到白色的至灰白色的饼，深度为约12-14mm，表面上有一些小裂缝。重建后，观察到没有可见颗粒和纤维的澄清无色溶液。跨越所有时间点和条件，重建后24小时的外观含有数个小纤维，但是这些纤维确定为在测定pH期间已经进入。
重建时间：跨越所有时间点和条件，重建时间没有显著变化。
pH：跨越所有时间点和条件，pH没有显著变化，而且所有结果在10.4-11.4的pH范围内。
用于格列本脲量的测定法和用于格列本脲相关物质的测定法：用6mL甲醇重建每个管形瓶以给出预期浓度为0.78-0.83mg/mL的格列本脲(测定出每管形瓶的冻干的格列本脲粉末含有4.7-5.0mg格列本脲)。来自贮存后格列本脲测定法的结果在0.78-0.83mg/mL的范围内，除了于40℃和75％RH贮存6周和3个月时间点的样品，和于2-8℃贮存3个月的样品。于40℃和75％RH贮存后的样品中的格列本脲浓度均为0.77mg/mL，格列本脲含量的降低可能是由于与其它样品相比温度和相对湿度的升高。于2-8℃的温度贮存3个月的样品具有0.844mg/mL和0.762mg/mL的格列本脲浓度。
在稳定性研究期间鉴定出推测与格列本脲相关的三种物质。第一种物质具有0.19的HPLC相对保留时间，而且产生可量化的峰。第二种物质具有0.33的HPLC相对保留时间，而且仅对6周时间点以痕量水平存在。第三种物质具有0.41的HPLC相对保留时间，而且以痕量水平存在。值得注意的是，对于于2-8℃和于25℃且60％RH贮存的样品，当与初始时间点相比时，相关物质的浓度没有显著变化。于40℃和75％RH贮存的样品具有水平略微升高的第一种物质(即具有0.19分钟的HPLC保留时间的物质；与在初始时间点时0.12％的面积相比，贮存3个月的样品中有0.19％的面积)。
通过库仑法Karl Fischer滴定测定的含水量：跨越所有时间点和条件，含水量没有显著变化。所有均值结果在1.5-2.0mg/管形瓶的范围内。
图4-图8中呈现了来自此研究的数据。
通过提及而收录
通过提及而收入本文提及的每篇专利文件和科学论文的全部公开内容用于所有目的。
等同方案
本发明可以在不背离其精神或本质特征的前提下以其它特定的形式体现。因此，应当在所有方面认为上述实施方案是例示性的，而非限制本文所描述的发明。如此本发明的范围由所附权利要求书指明，而非由上述描述指明，而且在权利要求书等同的意义和范围内的所有变化都意图包含在其中。

Claims (14)

1.一种固体药物组合物，其包含含有小于1％w/w的缓冲剂且含有小于10％w/w的一种或多种基本上药学惰性的化合物的冻干的格列本脲粉末且包含小于10％w/w的一种或多种碱金属碱，其中所述格列本脲粉末含有小于1％w/w的其它提高格列本脲的溶解度的试剂，所述一种或多种基本上药学惰性的化合物选自葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、氯化钠和氯化钾，所述碱金属碱选自氢氧化钠和氢氧化钾。
2.权利要求1的固体药物组合物，其中所述冻干的格列本脲粉末含有2％w/w至6％w/w的所述一种或多种基本上药学惰性的化合物。
3.权利要求1或2的固体药物组合物，其中所述基本上药学惰性的化合物之一是甘露醇且所述碱金属碱是氢氧化钠。
4.一种用于冻干格列本脲以提供权利要求1至3中任一项的固体药物组合物的方法，包括：
a)在没有缓冲剂的情况中制备格列本脲的水溶液，其中所述水溶液包含基本上药学惰性的化合物，
b)将pH调节至大于pH8以有效提高格列本脲的溶解度，并
c)冷冻干燥所述溶液以提供冻干的固体组合物。
5.权利要求4的方法，其中所述pH被调节至大于pH10。
6.权利要求4或5的方法，其中格列本脲在溶液中的浓度大于0.5mg/mL。
7.权利要求4的方法，其中所述基本上药学惰性的化合物是量小于10mg/100mL的甘露醇。
8.权利要求7的方法，其中所述基本上药学惰性的化合物是量为3mg/100mL的甘露醇。
9.一种含水药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项的冻干的格列本脲粉末、水、碱金属盐和选自单糖和二糖的基本上药学惰性的填充剂，所述组合物含有小于1％w/v的缓冲剂。
10.权利要求1至3中任一项的固体药物组合物的液体配制剂，其基本上由格列本脲和水组成，所述配制剂具有足够高的pH，从而l的pH变化不引起格列本脲自所述溶液沉淀，其中所述足够高的pH为大于pH10的pH。
11.权利要求1至3中任一项的固体药物组合物的液体配制剂，其基本上由格列本脲和水组成，所述配制剂具有足够高的pH，从而1的pH变化不引起格列本脲自所述溶液沉淀，所述溶液适合于冻干以形成冻干物，其中所述固体药物组合物可以用盐水进行重建和稀释以形成具有6至8范围中的pH的溶液，而且所述格列本脲仍溶解于溶液中。
12.权利要求1至3中任一项的固体药物组合物的液体配制剂，其基本上由格列本脲和水组成，所述配制剂具有足够高的pH，从而l的pH变化不引起格列本脲自所述溶液沉淀，其中所述足够高的pH为大于pH10的pH，所述配制剂进一步的特征在于：所述溶液适合于冻干以形成冻干物，所述冻干物可以进行重建以形成具有6至8范围中的pH的水溶液，而且所述格列本脲仍溶解于溶液中。
13.权利要求1至3中任一项的固体药物组合物的液体配制剂，其基本上由格列本脲和水组成，所述配制剂具有足够高的pH，从而1的pH变化不引起格列本脲自所述溶液沉淀，其中所述足够高的pH为大于pH9的pH，所述配制剂进一步的特征在于：所述溶液适合于冻干以形成冻干物，所述冻干物可以进行重建以形成具有6至8范围中的pH的水溶液，而且所述格列本脲仍溶解于溶液中。
14.一种液体药物组合物，其通过重建权利要求1至3中任一项的固体药物组合物来生成，所述固体药物组合物包含冻干的格列本脲粉末，所述冻干的格列本脲粉末含有小于1％w/w的缓冲剂，基本上由格列本脲和甘露醇组成，且其中所述液体药物组合物的pH高得足以溶解按重量计至少98％的所述冻干的格列本脲粉末。
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