JP6866438B2 - 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 - Google Patents
凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6866438B2 JP6866438B2 JP2019153477A JP2019153477A JP6866438B2 JP 6866438 B2 JP6866438 B2 JP 6866438B2 JP 2019153477 A JP2019153477 A JP 2019153477A JP 2019153477 A JP2019153477 A JP 2019153477A JP 6866438 B2 JP6866438 B2 JP 6866438B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glibenclamide
- compound
- solution
- lyophilized
- pharmaceutical formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 197
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 113
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 125
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 title description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 254
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 235
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 233
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 79
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 78
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 63
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 63
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 61
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 58
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 42
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 41
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 41
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 30
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 25
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 25
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 21
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 18
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 17
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 16
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 16
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 16
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 16
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 16
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 16
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 16
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 14
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 196
- -1 for example Proteins 0.000 description 64
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 53
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 32
- 102000018692 Sulfonylurea Receptors Human genes 0.000 description 31
- 108010091821 Sulfonylurea Receptors Proteins 0.000 description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 description 30
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 30
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 28
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 27
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 27
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 24
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 24
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 23
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 19
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 19
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 description 19
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 19
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 18
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 18
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 17
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 17
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 17
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 17
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 17
- 239000002661 non steroidal estrogen Substances 0.000 description 17
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 16
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 16
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MBMQEIFVQACCCH-UHFFFAOYSA-N trans-Zearalenon Natural products O=C1OC(C)CCCC(=O)CCCC=CC2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N zearalenone Chemical compound O=C1O[C@@H](C)CCCC(=O)CCC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N 0.000 description 16
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 15
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 15
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 15
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 15
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 15
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 15
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 15
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 14
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 14
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 14
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 14
- VFBAJFAMXTVSQA-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxyglibenclamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CC(O)CCC2)C=C1 VFBAJFAMXTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 13
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 13
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 13
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 13
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 13
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 13
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 13
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 13
- IUWSGCQEWOOQDN-UHFFFAOYSA-N trans-4-Hydroxyglyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCC(O)CC2)C=C1 IUWSGCQEWOOQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 11
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 11
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 10
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 9
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 8
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 8
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 8
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 7
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 7
- 239000006171 Britton–Robinson buffer Substances 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- UGLLZXSYRBMNOS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-sulfonic acid amide Chemical compound C1CNCC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 UGLLZXSYRBMNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000002359 drug metabolite Substances 0.000 description 4
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 238000003181 co-melting Methods 0.000 description 3
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M potassium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound [K+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 2
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002479 acid--base titration Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 238000012454 limulus amebocyte lysate test Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000013026 undiluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
- A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
弱酸である化合物は、低pH値(例えば、約pH4または約pH5未満)および中程度のpH値(例えば、約6または約7のpH値)において、しばしば溶解度が乏しい。そのような化合物は、例えば、薬学的に受容可能な溶液での乏しい溶解度に起因して、調合薬として使用することがしばしば困難である。そのため、理論的に治療の効能が見込まれるにもかかわらず、いくつかの化合物は臨床的実施において有用ではないが、薬学的に受容可能な形態でそのような化合物を提供するための方法および組成物が利用可能である場合、これらの化合物は有用であるかもしれない。加えて、そのような化合物の処方物は不安定であり得、たとえそのような化合物の薬学的に受容可能な処方物を調製することが可能だとしても、使用のために保管することが困難であり得る。
種々の溶液におけるグリベンクラミドの溶解度は報告されており、そして、種々の溶液におけるグリベンクラミドの溶解度は、緩衝化された水溶液において溶解度が非常に乏しいと代表的に報告されている。例えば、緩衝化された水溶液におけるグリベンクラミドの溶解度は、Glommeらによって報告されている(非特許文献1)。この緩衝化された水溶液を、蒸留水を用いて作製し、リン酸カリウム(29mM)を用いて緩衝化される塩化カリウム(220mM)溶液を形成し、そしてpHを水酸化ナトリウムを用いてpH5、6、または7に調整した。これらの溶液は約280ミリOsモルと310ミリOsモルとの間の容量オスモル濃度を有し、そして約10±2ミリ当量/L/pHの緩衝能力を有した。Glommeらは、グリベンクラミドは、そのような溶液においてほんのわずかな溶けやすさであり、pH2、3、5、6、および7においては極度に低い溶解度であり、そしてpH8、9および11.8においては(まだ非常に低いが)相対的に高い溶解度であることを報告している。これらの溶解度を表1に示す。
凍結乾燥は、溶解されたまたは固体の形態で懸濁された物質を含む乾燥した固体を提供するために、凍結−乾燥(凍結−乾燥)(溶解されたまたは懸濁された物質を含む液体を凍結させること、および昇華によって凍結している間に乾燥すること)によって、固体または溶解された物質を含む液体から粉末などの乾燥された物質を提供する方法および行為を記載するために用いられる用語である。混合された水性の/溶解力のある溶液、および他の液体の溶液も用いられ得るが、一般的には水溶液が凍結乾燥において用いられる。例えば、生物学的物質は、それが保護剤(protective agent)と混合された溶液または懸濁物から凍結乾燥され得る。そのような溶液または懸濁物は、その後凍結され得、そしてさらにその後昇華によって脱水され得る。昇華の後、必要に応じてさらなる乾燥工程が続き得る。
凍結乾燥の方法、凍結乾燥のための開始物質として適切である溶液、凍結乾燥から生じる乾燥物質および処方物(粉末、ケーク、フィルムおよび塩を含む)ならびに他の方法、物質、および処方物が、本明細書で提供される。
本発明の理解を容易にするために、多数の用語および語句が以下に定義される。
。
されない。
目下のところ一般的に記載されている本発明を、以下の実施例を参照することによってより容易に理解する。以下の実施例を、単に、本発明のある局面および実施形態の例証の目的のために挙げる。これらの実施例は本発明を制限するとは意図されない。
(表3)
(スクロース)
表4の左側の列に記録されているように、水中の2%スクロース(グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、トレハロース、および単糖類、二糖類を含む他の糖に対する代用品として)中で、微粉化されたグリベンクラミドを調製した。加えて、微粉化されたグリベンクラミドを、バルキング剤を伴なわない水中で調製した(表4、右側の列を参照のこと)。これらは緩衝化されていない溶液であったため、1)pHを標的の値に調節した、その後2)グリベンクラミドを添加した(これは、pHを下げた)そしてその後3)pHを標的まで再調節(re−adjust)した。これを、pHが安定するまで繰り返して行った。
水中の2%生理食塩水および0.9%生理食塩水中で微粉化されたグリベンクラミドを調製し、そして分析した(表5を参照のこと)。これらの溶液は緩衝化されていない溶液であったので、以下の方法を用いた:1)pHを標的まで調節した、その後2)グリベンクラミドを添加した(これは、pHを下げた)そしてその後3)pHを標的まで再調節した。これを、pHが安定するまで繰り返して行った。「GLB」はグリベンクラミドを示す。
緩衝化された水の溶液(Britton Robinson緩衝液)を、追加の塩も追加の糖も含まない緩衝化された溶液中に可溶であるグリベンクラミドの量を決定するために用いた。グリベンクラミドに加えて緩衝化された水を用いる実験は、pHによる以下のような濃度を結果として生じた:
(表6)
グリベンクラミド−試験的な処方物(JC No.:R08−02682)ならびに凍結乾燥および再構成(JC.:R08−02683)
(実験の詳細)
脱イオン水中のグリベンクラミドの二つのバルク溶液(処方物A、1mg/mL;処方物B、0.5mg/mL)を調製した(両者は3%マンニトールを有する)。希釈物は各バルク溶液から調製した。上記バルク溶液を、外見およびpHについて、調製後すぐに(0時間)、ならびに5時間(バルク溶液だけ)および24時間後、評価した。2個のバルク溶液のそれぞれから10個のバイアルを満たし、そしてその後10個のバイアルを凍結乾燥した。各バッチ(batch)からの2個のバイアルを、脱イオン水を用いて再構成し、そして外見およびpHについて評価した。以下において、希釈物は0.9%生理食塩水溶液を用いて作製したことは注目すべきである。
(結果および考察)
BN838−097(3%マンニトールにおけるグリベンクラミド1.0mg/mL、pH11.4)およびBN838−099(グリベンクラミド0.01mg/mL(BN838−097の1:99希釈物))
BN838−101の希釈物におけるpHが、pH8より上であることに注目し(BN838−103)、それゆえ、さらなる1:2希釈をBN838−103で行った(その結果はBN838−105)。
(例示的処方物:グリベンクラミド(1mg/mL)、NaOH、および水;この処方物は11.3のpHを有する)
(表7)
凍結乾燥されたグリベンクラミドを、以下の方法で産生した:
1.中程度の速度で攪拌している間に、95mLのWFIを0.2Mの水酸化ナトリウム溶液を用いてpH11.4±0.1に調節した。
2.引き続き攪拌しながら、マンニトールおよびグリベンクラミドを添加する。pHを11.4±0.1に調節する。
3.攪拌している間、溶液のpHを、数分ごとに、0.2Mの水酸化ナトリウム溶液を用いて11.4に調節する。グリベンクラミドが溶液になるために必要とされる時間は、約30分である。
4.容積が100mLになるようにWFIを添加する。
5.必要である場合、pHを11.4に調節する。
6.工程5の溶液を凍結乾燥する。白色または灰色がかった白色のケークを形成する。凍結乾燥された物質は十分に大きな表面積を有し、これをさらに粉砕することを必要としない。
注意:HClを使用していない。グリベンクラミドはpHの多少の低下を引き起こす;pHのさらなる低下は必要ではない。
緩衝化されていない溶液および処方物を調製した−すなわち、この溶液または処方物は緩衝剤を欠いている。しかしながら、溶液および処方物(これらは、低濃度(例えば、約2mM未満)の緩衝剤または弱い緩衝剤もしくは低い緩衝能力を有する緩衝剤のみを含み、そのため、溶液のpHを緩衝剤によって仮に調節した場合も溶液のpHを満足に調節しなかった)は、この溶液および処方物となじみやすいと考える。
pHを下げるためのHClの使用と共に、pHを増大させるためのNaOHの使用は、凍結乾燥の間の崩壊温度(collapse temperature)を下げ得る。それゆえ、pH調節のためにNaOHだけを使用することが好ましい。したがって、ある実施形態において、HClは使用しない:すなわち、凍結乾燥のための溶液または処方物のpHを調節するために、HClを使用しない。
当該分野における、凍結乾燥されたグリベンクラミドの他の実施例とは異なり、有機溶媒の使用を、本明細書で開示される方法および組成物においては必要としない。有機溶媒が無いことは、先行技術の処方物に勝る利点であると考えられ、そしてこのことはFDA規制経路(regulatory pathway)を平易にし得(例えば、患者を処置することならびに患者の疾患および病気の処置のための薬を産生することにおける使用に対し、本明細書で開示される方法に従って、溶液、処方物、凍結乾燥物などを使用することへの規制の承認を取得するために必要とされる努力を平易にする)、そして臨床的適用におけるこれらの方法の迅速な採択を可能にし得る。
(例示的な処方物:グリベンクラミド(0.2mg/mL)、NaOH、HCl、および水;この処方物は9.4のpHを有する)
HClを、pHを9.4に変更するため凍結乾燥の前の最終工程として使用することを除いて、実施例2Bの1mg/mLグリベンクラミド処方物について記載されたように、この処方物を、調製する。
(例示的な処方物:グリベンクラミド(0.1mg/mL)、NaOH、HCl、および生理食塩水;この処方物は9.4のpHを有する)
HClを、pHを9.4に下げるために凍結乾燥の前の最終工程として使用することを除いて、実施例2Bの1mg/mLグリベンクラミド処方物について記載されたように、この処方物を調製する。
凍結乾燥(freeze drying)(凍結乾燥としても知られる)は、物質を最初に凍結し、そしてその後、(凍結された固体の周囲の気圧を下げることによる)昇華によって、および物質中の凍結された水が直接、固相から気体に昇華する(これは、乾燥された物質を残す)ことを引き起こすために十分な熱を加えることによって乾燥する、プロセスである。凍結乾燥物はしばしば、乾燥した薄片または他の粒子として現れ、これはその後、例えば、粉末を形成するために、より小さな粒子へとさらにばらばらにされ得る。凍結乾燥の完全な記述は、Thomas JenningsによるLyophilization−Introduction and Basic Principles(CRC Press LLC,Boca Raton,Florida,USA(1999)によって出版された。ISBN:9781574910810およびISBN−10:574910817)の本で見い出せる。
顆粒化されたまたは粉末化された固体の平均の粒子の大きさを減少させることを微粉化と呼び得、これは、例えば、薬物の粒子の大きさを減少させることまたは薬物が数ミクロンの平均の粒子の大きさを有するように微粉化することである。微粉化された薬物粒子を含む投薬形態は、高められた溶解度を示し、そしてその結果、薬物の生物学的利用能の上昇を生じることをしばしば見出す。
トルブタミドは、グリベンクラミドより24倍、水に可溶性であり(109mg/L対4mg/L)、そのため、トルブタミドは水の溶液中でより容易に使用できる。しかしながら、グリベンクラミドより約100倍多量のトルブタミドを、グリベンクラミドと同じ臨床的効果を有するために必要とする。したがって、いくつかの実施形態においてではあるが、グリベンクラミドと同程度の量のトルブタミドを、本発明の特徴を有する処方物および凍結乾燥物中に含み得、あるいは上で論じられたグリベンクラミドの量と比較して、より多くのトルブタミド(または、所望である他の薬物、例えば、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、LY397364、LY389382、グリクラジド、グリメピリドおよびSURと相互作用する他の薬物もしくは薬物の代謝産物が挙げられ;例えば、ピンコラント、フルフェナム酸、メファナム酸、ニフルミック酸、リモナバント、およびSKF 9635などのイオンチャネルブロッカーが挙げられ得;エストロゲン、エストラディオール、エストロン、エストリオール、ゲニステイン、ジエチルスチルベストロール、グメストロール、ゼアラレノン、非ステロイド性エストロゲン、フィトエストロゲンもしくは他のステロイド化合物が挙げられ得る)を含む。
レパグリニドはSURに作用する別の薬学的に活性な成分であり、かつ、本発明の実施に適している。レパグリニドは、pH9で0.6mg/mLの水の溶解度を有し、これは、このpHでの水におけるグリベンクラミドの溶解度よりわずかに低い。それゆえ、レパグリニドの水の処方物を、グリベンクラミドの水の処方物に類似していると考える。
種々の温度および相対湿度における長期の保管に対する凍結乾燥されたグリベンクラミドの安定性を評価するための研究を実行した。この研究から取得されたデータは、凍結乾燥されたグリベンクラミドは、試験された温度および相対湿度条件において、少なくとも3ヶ月間にわたってよい安定性を有することを示す。実験の手順およびこの研究からの結果を、詳細に、以下に記載する。
時間=2〜8℃の初期
時間=2〜8℃で6週間
時間=25℃および60%RHで6週間
時間=40℃および75%RHで6週間
時間=25℃および60%RHで6週間および13日間
時間=40℃および75%RHで6週間および13日間
時間=2〜8℃で3ヶ月間
時間=25℃および60%RHで3ヶ月間
時間=40℃および75%RHで3ヶ月間
分析を、以下のように実行した:
外見および粒子:凍結乾燥されたバイアルを、視覚的に検査した(注射用蒸留水6mLで再構成する前および後に)。
再構成時間:2個の別個のバイアルからの二連のサンプルの再構成時間を、注射用蒸留水6mLを添加した後、測定した。
pH:再構成に用いられた2個の別個のバイアルからの二連のサンプルのpHを、測定した。
グリベンクラミドの量についての検査およびグリベンクラミドに関連する物質についての検査:注射サンプル中のグリベンクラミドについての検査を、無勾配(isocratic)HPLC法によって測定した。Zorbax XDB−C18、5.0vun、150mm×4.6mmカラムを用い、50℃で操作し、アセトニトリル/水/ギ酸(fonnic acid)溶離剤を用いて抽出した。メタノールを希釈剤として用いた。グリベンクラミド含有量を、同様にクロマトグラフされた参照溶液との比較によって検査した。関連する物質を、230nmでのグリベンクラミドのピークに関して、面積%として評価した。
Coulometric Karl Fischerによって分析された水分含有量:水分含有量を、凍結乾燥されたケークをベンジルアルコール中に分散させること、およびこの溶液を電量Karl Fischer滴定によって分析すること、によって評価した。結果をmg/バイアルとして報告する。
外見および粒子:3ヶ月の時点において、凍結乾燥されたグリベンクラミド粉末の再構成前および後の外見は、初期の時点から変化がないことを示した。再構成の前に、白色から灰色がかった白色のケーク(深さ約12〜14mm)を観察した。このケークは、表面上にいくつかの小さなひびを有した。再構成後、目に見える粒子および繊維を含まない澄んだ無色の溶液を観察した。再構成後24時間での外見は、全ての時点および条件において、いくつかの小さな繊維を含んだが、これらの繊維を、pHの決定の間に入り込んだと決定した。
本明細書に参照される各特許文書および科学論文の全ての開示は、全ての目的のために、参照によって援用される。
本発明は、この精神または本質的な特性からはずれることなく、他の具体的な形態で具体化され得る。上記の実施形態は、したがって、本明細書に記載される発明を制限するのではなくく、全ての点で、実例となっていると見なされるべきである。本発明の範囲は、したがって、上記の記載ではなく、添付された特許請求の範囲によって示され、かつ特許請求の範囲と等価な意味および範囲内でおこる全ての変化は、本発明に含まれることが意図される。
Claims (21)
- 再構成された薬学的処方物を形成する方法であって、
a)グリベンクラミド又はその薬学的に受容可能な塩;
b)グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、トレハロース、及びスクロースからなる群から選択される少なくとも1つの実質的に薬学的に不活性な化合物、並びに/又は塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される少なくとも1つの塩;及び
c)1又は複数のアルカリ塩基
を含む凍結乾燥された組成物を、脱イオン水中、グリベンクラミド又はその薬学的に受容可能な塩の濃度約0.2mg/mlから約1.0mg/mlで再構成すること、及び8より大きいpHを有する前記再構成された薬学的処方物を形成することを含み、
凍結乾燥された組成物が少なくとも3ヶ月、25℃及び60%の相対湿度において、安定である、方法。 - グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、トレハロース、スクロース、塩化ナトリウム、及び塩化カリウムの1又は複数の重量が、凍結乾燥された組成物中で、グリベンクラミド又はその薬学的に受容可能な塩の重量の少なくとも約10倍である、請求項1に記載の方法。
- 凍結乾燥された組成物が粉末である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの実質的に薬学的に不活性な化合物がマンニトールを含む、請求項1に記載の方法。
- 1又は複数のアルカリ塩基が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを含む、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの実質的に薬学的に不活性な化合物がマンニトールを含み、かつ1又は複数のアルカリ塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記凍結乾燥された組成物が、脱イオン水中、グリベンクラミド又はその薬学的に受容可能な塩の濃度約0.2mg/mlから約1.0mg/mlで再構成される際に、そのpHを10よりも大きくするのに十分な量で、凍結乾燥された組成物が、前記1又は複数のアルカリ塩基を含む、請求項1に記載の方法。
- 凍結乾燥された組成物がバッファー及び第2の薬学的活性化合物をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- グリベンクラミドが薬学的に受容可能な塩の形態にある、請求項1に記載の方法。
- 前記再構成された薬学的処方物がグリベンクラミド又はその薬学的に受容可能な塩を、約1mg/mlの濃度で含む、請求項1に記載の方法。
- 前記再構成された薬学的処方物がグリベンクラミド又はその薬学的に受容可能な塩、マンニトール、水酸化ナトリウム、及び水を含み、かつ200mOsmから400mOsmの浸透圧を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記再構成された薬学的処方物が静脈内投与に適する、請求項1に記載の方法。
- 前記再構成された薬学的処方物がボーラス注入としての投与に適する、請求項1に記載の方法。
- 前記再構成された薬学的処方物が静脈内注入としての投与に適する、請求項1に記載の方法。
- 再構成された薬学的処方物を収容する容器であって、再構成された薬学的処方物は、凍結乾燥された組成物を含み、凍結乾燥された組成物は、
a)グリベンクラミド又はその薬学的に受容可能な塩;
b)グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、トレハロース、及びスクロースからなる群から選択される少なくとも1つの実質的に薬学的に不活性な化合物、並びに/又は塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される少なくとも1つの塩;及び
c)1又は複数のアルカリ塩基、
を含み、且つ、脱イオン水中、グリベンクラミド又はその薬学的に受容可能な塩の濃度約0.2mg/mLから約1.0mg/mLで再構成されており 、前記再構成された薬学的処方物は、8より大きいpHを有し、
前記凍結乾燥された組成物は、少なくとも3か月、25℃及び60%の相対湿度において安定している、再構成された薬学的処方物を収容する容器。 - 少なくとも1つの実質的に薬学的に不活性な化合物がマンニトールを含む、請求項15に記載の再構成された薬学的処方物を収容する容器。
- 1又は複数のアルカリ塩基が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを含む、請求項15に記載の再構成された薬学的処方物を収容する容器。
- 少なくとも1つの実質的に薬学的に不活性な化合物がマンニトールを含み、かつ1又は複数のアルカリ塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項15に記載の再構成された薬学的処方物を収容する容器。
- グリベンクラミドが薬学的に受容可能な塩の形態にある、請求項15に記載の再構成された薬学的処方物を収容する容器。
- 前記再構成された薬学的処方物がグリベンクラミド又はその薬学的に受容可能な塩を、約1mg/mlの濃度で含む、請求項15に記載の再構成された薬学的処方物を収容する容器。
- 前記再構成された薬学的処方物がグリベンクラミド又はその薬学的に受容可能な塩、マンニトール、水酸化ナトリウム、及び水を含み、かつ200mOsmから400mOsmの浸透圧を有する、請求項15に記載の再構成された薬学的処方物を収容する容器。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US99224107P | 2007-12-04 | 2007-12-04 | |
US60/992,241 | 2007-12-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018137703A Division JP6603762B2 (ja) | 2007-12-04 | 2018-07-23 | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020007334A JP2020007334A (ja) | 2020-01-16 |
JP6866438B2 true JP6866438B2 (ja) | 2021-04-28 |
Family
ID=40718143
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010537028A Active JP5812318B2 (ja) | 2007-12-04 | 2008-12-03 | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 |
JP2015012350A Active JP6084639B2 (ja) | 2007-12-04 | 2015-01-26 | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 |
JP2017009474A Active JP6377189B2 (ja) | 2007-12-04 | 2017-01-23 | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 |
JP2018137703A Active JP6603762B2 (ja) | 2007-12-04 | 2018-07-23 | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 |
JP2019153477A Active JP6866438B2 (ja) | 2007-12-04 | 2019-08-26 | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010537028A Active JP5812318B2 (ja) | 2007-12-04 | 2008-12-03 | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 |
JP2015012350A Active JP6084639B2 (ja) | 2007-12-04 | 2015-01-26 | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 |
JP2017009474A Active JP6377189B2 (ja) | 2007-12-04 | 2017-01-23 | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 |
JP2018137703A Active JP6603762B2 (ja) | 2007-12-04 | 2018-07-23 | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8277845B2 (ja) |
EP (2) | EP2224913B1 (ja) |
JP (5) | JP5812318B2 (ja) |
CN (1) | CN101932308B (ja) |
CA (2) | CA3123813A1 (ja) |
CY (1) | CY1119256T1 (ja) |
DK (1) | DK2868315T3 (ja) |
ES (1) | ES2638977T3 (ja) |
HR (1) | HRP20171223T1 (ja) |
LT (1) | LT2868315T (ja) |
PL (1) | PL2868315T3 (ja) |
PT (1) | PT2868315T (ja) |
SI (1) | SI2868315T1 (ja) |
WO (1) | WO2009073711A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2224913B1 (en) * | 2007-12-04 | 2014-10-15 | Remedy Pharmaceuticals, Inc. | Improved formulations and methods for lyophilization and lyophilates provided thereby |
US20110034560A1 (en) | 2008-01-29 | 2011-02-10 | Sven Jacobson | Liquid formulations of compounds active at sulfonylurea receptors |
WO2013086292A1 (en) * | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Enject, Inc. | Glucagon formulations |
EP2846787B1 (en) | 2012-05-08 | 2018-08-29 | Aeromics, Inc. | Compounds for use in the treatment of aquaporin-mediated diseases |
ES2728782T3 (es) * | 2012-05-25 | 2019-10-28 | Univ California | Métodos y composiciones para la modificación de ADN objetivo dirigida por ARN y para la modulación de la transcripción dirigida por ARN |
US9155695B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-10-13 | Medtronic, Inc. | Injectable ropinirole compositions and methods for making and using same |
US9949991B2 (en) | 2013-11-06 | 2018-04-24 | Aeromics, Inc. | Methods of treating aquaporin-mediated conditions |
CN106456315B (zh) * | 2014-03-07 | 2021-06-25 | 恩朵罗杰克斯有限责任公司 | 形成水凝胶和用于形成水凝胶的材料 |
TW201613888A (en) | 2014-09-26 | 2016-04-16 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline forms of an NK-1 antagonist |
ES2927482T3 (es) | 2015-05-29 | 2022-11-07 | Univ Maryland | Métodos para reducir o prevenir el daño de la íntima causado por la estimulación mecánica de las células endoteliales |
KR20180063296A (ko) | 2015-10-07 | 2018-06-11 | 바이오젠 체사피크 엘엘씨 | Cns 부종과 관련한 손상 또는 병태의 치료 방법 |
US20170320862A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof |
EP4299127A3 (en) | 2016-07-29 | 2024-05-15 | Remedy Pharmaceuticals, Inc. | Methods of medical treatment with sur1-trpm4 channel inhibitors |
CN108210501B (zh) * | 2016-12-14 | 2019-03-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种磺酰脲类药物的注射用药物组合物及其制备方法 |
CN110753667B (zh) | 2017-06-30 | 2021-08-31 | 村田机械株式会社 | 搬运系统以及搬运方法 |
CN108553428A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-09-21 | 昆药集团股份有限公司 | 格列本脲制剂及其制备方法 |
WO2022195112A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Eligo Bioscience | Therapeutic use of engineered postbiotics comprising bacteriocins and/or endolysins for treating acneiform rash |
CN113274361B (zh) * | 2021-06-08 | 2022-05-06 | 吉林津升制药有限公司 | 一种烟酰胺冻干粉针剂及其制备方法 |
WO2023168379A1 (en) * | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Biogen Chesapeake Llc | Low-sorbing glyburide kit, formulation and methods |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4384975A (en) | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
DE3833439A1 (de) * | 1988-10-01 | 1991-09-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur mikronisierung von glibenclamid |
US5258185A (en) * | 1989-08-23 | 1993-11-02 | Bauer Kurt H | Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use |
GB9003185D0 (en) * | 1990-02-13 | 1990-04-11 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
JPH07503154A (ja) | 1992-01-21 | 1995-04-06 | エス・アール・アイ・インターナシヨナル | 微細化ポリペプチド薬剤の改良調製方法 |
IS1796B (is) | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
CN1046516C (zh) * | 1994-04-25 | 1999-11-17 | 协和发酵工业株式会社 | 化合物dx-52-1的稳定方法和其冻干组合物 |
US5747002A (en) | 1995-04-05 | 1998-05-05 | Genentech, Inc. | Preparation of sodium chloride aerosol formulations |
US5856360A (en) * | 1996-05-03 | 1999-01-05 | Children's Hospital Medical Center | Pharmaceutical method for the treatment of severe blood loss and for the inhibition or treatment of hemorrhagic shock |
US5817343A (en) | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
CA2275890C (en) * | 1996-12-24 | 2011-11-01 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
US5859037A (en) | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
ES2219895T3 (es) | 1997-07-29 | 2004-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Formulacion autoemulsionante para compuestos lipofilos. |
US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
BR9815966A (pt) * | 1998-05-29 | 2001-02-28 | Biogen Inc | Formulação humano de interferon beta-1a (ifn-beta-1a) recombinante |
US6552082B2 (en) | 2000-06-29 | 2003-04-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Solution of N-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl] glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof |
JP3956654B2 (ja) | 2000-06-29 | 2007-08-08 | 小野薬品工業株式会社 | N−[o−(p−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ)ベンゾイル]グリシン・モノナトリウム塩・4水和物含有溶液および製剤 |
US20030175349A1 (en) * | 2001-01-30 | 2003-09-18 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient |
AU2002306461A1 (en) | 2001-03-28 | 2002-10-15 | Rheologics, Inc. | In vivo delivery methods and compositions |
US20080220441A1 (en) * | 2001-05-16 | 2008-09-11 | Birnbaum Eva R | Advanced drug development and manufacturing |
US20030125338A1 (en) * | 2001-06-12 | 2003-07-03 | Active Pass Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods for modulating beta-amyloid production |
ES2300460T3 (es) * | 2001-07-17 | 2008-06-16 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Combinaciones farmaceuticas sinergicas destinadas a la prevencion o al tratamiento de la diabetes. |
US8980952B2 (en) * | 2002-03-20 | 2015-03-17 | University Of Maryland, Baltimore | Methods for treating brain swelling with a compound that blocks a non-selective cation channel |
DK1529058T3 (da) | 2002-03-20 | 2013-12-02 | Us Of America As Represented By The Dept Of Veterans Affairs | Ikke-selektiv kationkanal i nerveceller og sur1-antagonister til behandling af hjernehævelse |
DE10325989A1 (de) | 2003-06-07 | 2005-01-05 | Glatt Gmbh | Verfahren zur Herstellung von und daraus resultierende Mikropellets sowie deren Verwendung |
GB0316237D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
DE10341414A1 (de) | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche saure und amphotere Wirkstoffe |
WO2005112949A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Diamedica Inc. | Use of drug combinations for treating insulin resistance |
ATE487484T1 (de) * | 2004-09-18 | 2010-11-15 | Univ Maryland | Therapeutische mittel zum targeting des nc ca-atp-kanals und verwendungsverfahren dafür |
US20060183803A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-17 | Instituto Del Metabolismo Celular, S.L. | L-aspartic acid for the treatment of assorted health problems |
US7659281B2 (en) * | 2006-04-25 | 2010-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors |
BRPI0715279A2 (pt) | 2006-09-29 | 2013-06-11 | Infa Sa | sistema de embalagem, sistema de embalagem para uma composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para transferir uma composiÇço farmcÊutica para administraÇço por infusço intravenosa, uso de um sistema de embalagem, kit para administraÇço parenteral de fÁrmacos com um acesso intravenoso e kit admnistraÇço parenteral de princÍpios ativos |
EP2224913B1 (en) * | 2007-12-04 | 2014-10-15 | Remedy Pharmaceuticals, Inc. | Improved formulations and methods for lyophilization and lyophilates provided thereby |
-
2008
- 2008-12-03 EP EP08857974.3A patent/EP2224913B1/en active Active
- 2008-12-03 US US12/746,164 patent/US8277845B2/en active Active
- 2008-12-03 CA CA3123813A patent/CA3123813A1/en active Pending
- 2008-12-03 WO PCT/US2008/085384 patent/WO2009073711A1/en active Application Filing
- 2008-12-03 LT LTEP14188334.8T patent/LT2868315T/lt unknown
- 2008-12-03 EP EP14188334.8A patent/EP2868315B1/en active Active
- 2008-12-03 CA CA2707484A patent/CA2707484C/en active Active
- 2008-12-03 PT PT141883348T patent/PT2868315T/pt unknown
- 2008-12-03 ES ES14188334.8T patent/ES2638977T3/es active Active
- 2008-12-03 CN CN200880126038.6A patent/CN101932308B/zh active Active
- 2008-12-03 DK DK14188334.8T patent/DK2868315T3/en active
- 2008-12-03 PL PL14188334T patent/PL2868315T3/pl unknown
- 2008-12-03 JP JP2010537028A patent/JP5812318B2/ja active Active
- 2008-12-03 SI SI200831850T patent/SI2868315T1/sl unknown
-
2012
- 2012-09-11 US US13/610,335 patent/US8858997B2/en active Active
-
2014
- 2014-10-07 US US14/508,488 patent/US10117834B2/en active Active
-
2015
- 2015-01-26 JP JP2015012350A patent/JP6084639B2/ja active Active
-
2017
- 2017-01-23 JP JP2017009474A patent/JP6377189B2/ja active Active
- 2017-08-09 HR HRP20171223TT patent/HRP20171223T1/hr unknown
- 2017-08-29 CY CY20171100905T patent/CY1119256T1/el unknown
-
2018
- 2018-07-23 JP JP2018137703A patent/JP6603762B2/ja active Active
- 2018-09-21 US US16/138,173 patent/US10426729B2/en active Active
-
2019
- 2019-08-26 JP JP2019153477A patent/JP6866438B2/ja active Active
- 2019-09-27 US US16/585,255 patent/US10869835B2/en active Active
-
2020
- 2020-12-18 US US17/126,993 patent/US20210244669A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6866438B2 (ja) | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 | |
US20210403442A1 (en) | Novel formulation of metaxalone | |
AU2022204217B2 (en) | Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide | |
CN101267810A (zh) | 吡非尼酮与药物可接受的赋型剂的胶囊制剂 | |
JP2021119164A (ja) | 白金化合物、組成物及びその使用 | |
JP7420735B2 (ja) | 注射用組成物 | |
CN104271140A (zh) | I型和ii型糖尿病的治疗 | |
WO2023220396A1 (en) | Methods of treatment using a dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1a (dyrk1a) inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190924 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190924 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200901 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201201 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210316 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210407 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6866438 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |