JP6377189B2 - 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 - Google Patents
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Description
弱酸である化合物は、低pH値(例えば、約pH4または約pH5未満)および中程度のpH値(例えば、約6または約7のpH値)において、しばしば溶解度が乏しい。そのような化合物は、例えば、薬学的に受容可能な溶液での乏しい溶解度に起因して、調合薬として使用することがしばしば困難である。そのため、理論的に治療の効能が見込まれるにもかかわらず、いくつかの化合物は臨床的実施において有用ではないが、薬学的に受容可能な形態でそのような化合物を提供するための方法および組成物が利用可能である場合、これらの化合物は有用であるかもしれない。加えて、そのような化合物の処方物は不安定であり得、たとえそのような化合物の薬学的に受容可能な処方物を調製することが可能だとしても、使用のために保管することが困難であり得る。
種々の溶液におけるグリベンクラミドの溶解度は報告されており、そして、種々の溶液におけるグリベンクラミドの溶解度は、緩衝化された水溶液において溶解度が非常に乏しいと代表的に報告されている。例えば、緩衝化された水溶液におけるグリベンクラミドの溶解度は、Glommeらによって報告されている(非特許文献1)。この緩衝化された水溶液を、蒸留水を用いて作製し、リン酸カリウム(29mM)を用いて緩衝化される塩化カリウム(220mM)溶液を形成し、そしてpHを水酸化ナトリウムを用いてpH5、6、または7に調整した。これらの溶液は約280ミリOsモルと310ミリOsモルとの間の容量オスモル濃度を有し、そして約10±2ミリ当量/L/pHの緩衝能力を有した。Glommeらは、グリベンクラミドは、そのような溶液においてほんのわずかな溶けやすさであり、pH2、3、5、6、および7においては極度に低い溶解度であり、そしてpH8、9および11.8においては(まだ非常に低いが)相対的に高い溶解度であることを報告している。これらの溶解度を表1に示す。
凍結乾燥は、溶解されたまたは固体の形態で懸濁された物質を含む乾燥した固体を提供するために、凍結−乾燥(凍結−乾燥)(溶解されたまたは懸濁された物質を含む液体を凍結させること、および昇華によって凍結している間に乾燥すること)によって、固体または溶解された物質を含む液体から粉末などの乾燥された物質を提供する方法および行為を記載するために用いられる用語である。混合された水性の/溶解力のある溶液、および他の液体の溶液も用いられ得るが、一般的には水溶液が凍結乾燥において用いられる。例えば、生物学的物質は、それが保護剤(protective agent)と混合された溶液または懸濁物から凍結乾燥され得る。そのような溶液または懸濁物は、その後凍結され得、そしてさらにその後昇華によって脱水され得る。昇華の後、必要に応じてさらなる乾燥工程が続き得る。
凍結乾燥の方法、凍結乾燥のための開始物質として適切である溶液、凍結乾燥から生じる乾燥物質および処方物(粉末、ケーク、フィルムおよび塩を含む)ならびに他の方法、物質、および処方物が、本明細書で提供される。
本発明の理解を容易にするために、多数の用語および語句が以下に定義される。
。
されない。
目下のところ一般的に記載されている本発明を、以下の実施例を参照することによってより容易に理解する。以下の実施例を、単に、本発明のある局面および実施形態の例証の目的のために挙げる。これらの実施例は本発明を制限するとは意図されない。
(表3)
(スクロース)
表4の左側の列に記録されているように、水中の2%スクロース(グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、トレハロース、および単糖類、二糖類を含む他の糖に対する代用品として)中で、微粉化されたグリベンクラミドを調製した。加えて、微粉化されたグリベンクラミドを、バルキング剤を伴なわない水中で調製した(表4、右側の列を参照のこと)。これらは緩衝化されていない溶液であったため、1)pHを標的の値に調節した、その後2)グリベンクラミドを添加した(これは、pHを下げた)そしてその後3)pHを標的まで再調節(re−adjust)した。これを、pHが安定するまで繰り返して行った。
水中の2%生理食塩水および0.9%生理食塩水中で微粉化されたグリベンクラミドを調製し、そして分析した(表5を参照のこと)。これらの溶液は緩衝化されていない溶液であったので、以下の方法を用いた:1)pHを標的まで調節した、その後2)グリベンクラミドを添加した(これは、pHを下げた)そしてその後3)pHを標的まで再調節した。これを、pHが安定するまで繰り返して行った。「GLB」はグリベンクラミドを示す。
緩衝化された水の溶液(Britton Robinson緩衝液)を、追加の塩も追加の糖も含まない緩衝化された溶液中に可溶であるグリベンクラミドの量を決定するために用いた。グリベンクラミドに加えて緩衝化された水を用いる実験は、pHによる以下のような濃度を結果として生じた:
(表6)
グリベンクラミド−試験的な処方物(JC No.:R08−02682)ならびに凍結乾燥および再構成(JC.:R08−02683)
(実験の詳細)
脱イオン水中のグリベンクラミドの二つのバルク溶液(処方物A、1mg/mL;処方物B、0.5mg/mL)を調製した(両者は3%マンニトールを有する)。希釈物は各バルク溶液から調製した。上記バルク溶液を、外見およびpHについて、調製後すぐに(0時間)、ならびに5時間(バルク溶液だけ)および24時間後、評価した。2個のバルク溶液のそれぞれから10個のバイアルを満たし、そしてその後10個のバイアルを凍結乾燥した。各バッチ(batch)からの2個のバイアルを、脱イオン水を用いて再構成し、そして外見およびpHについて評価した。以下において、希釈物は0.9%生理食塩水溶液を用いて作製したことは注目すべきである。
(結果および考察)
BN838−097(3%マンニトールにおけるグリベンクラミド1.0mg/mL、pH11.4)およびBN838−099(グリベンクラミド0.01mg/mL(BN838−097の1:99希釈物))
BN838−101の希釈物におけるpHが、pH8より上であることに注目し(BN838−103)、それゆえ、さらなる1:2希釈をBN838−103で行った(その結果はBN838−105)。
(例示的処方物:グリベンクラミド(1mg/mL)、NaOH、および水;この処方物は11.3のpHを有する)
(表7)
凍結乾燥されたグリベンクラミドを、以下の方法で産生した:
1.中程度の速度で攪拌している間に、95mLのWFIを0.2Mの水酸化ナトリウム溶液を用いてpH11.4±0.1に調節した。
2.引き続き攪拌しながら、マンニトールおよびグリベンクラミドを添加する。pHを11.4±0.1に調節する。
3.攪拌している間、溶液のpHを、数分ごとに、0.2Mの水酸化ナトリウム溶液を用いて11.4に調節する。グリベンクラミドが溶液になるために必要とされる時間は、約30分である。
4.容積が100mLになるようにWFIを添加する。
5.必要である場合、pHを11.4に調節する。
6.工程5の溶液を凍結乾燥する。白色または灰色がかった白色のケークを形成する。凍結乾燥された物質は十分に大きな表面積を有し、これをさらに粉砕することを必要としない。
注意:HClを使用していない。グリベンクラミドはpHの多少の低下を引き起こす;pHのさらなる低下は必要ではない。
緩衝化されていない溶液および処方物を調製した−すなわち、この溶液または処方物は緩衝剤を欠いている。しかしながら、溶液および処方物(これらは、低濃度(例えば、約2mM未満)の緩衝剤または弱い緩衝剤もしくは低い緩衝能力を有する緩衝剤のみを含み、そのため、溶液のpHを緩衝剤によって仮に調節した場合も溶液のpHを満足に調節しなかった)は、この溶液および処方物となじみやすいと考える。
pHを下げるためのHClの使用と共に、pHを増大させるためのNaOHの使用は、凍結乾燥の間の崩壊温度(collapse temperature)を下げ得る。それゆえ、pH調節のためにNaOHだけを使用することが好ましい。したがって、ある実施形態において、HClは使用しない:すなわち、凍結乾燥のための溶液または処方物のpHを調節するために、HClを使用しない。
当該分野における、凍結乾燥されたグリベンクラミドの他の実施例とは異なり、有機溶媒の使用を、本明細書で開示される方法および組成物においては必要としない。有機溶媒が無いことは、先行技術の処方物に勝る利点であると考えられ、そしてこのことはFDA規制経路(regulatory pathway)を平易にし得(例えば、患者を処置することならびに患者の疾患および病気の処置のための薬を産生することにおける使用に対し、本明細書で開示される方法に従って、溶液、処方物、凍結乾燥物などを使用することへの規制の承認を取得するために必要とされる努力を平易にする)、そして臨床的適用におけるこれらの方法の迅速な採択を可能にし得る。
(例示的な処方物:グリベンクラミド(0.2mg/mL)、NaOH、HCl、および水;この処方物は9.4のpHを有する)
HClを、pHを9.4に変更するため凍結乾燥の前の最終工程として使用することを除いて、実施例2Bの1mg/mLグリベンクラミド処方物について記載されたように、この処方物を、調製する。
(例示的な処方物:グリベンクラミド(0.1mg/mL)、NaOH、HCl、および生理食塩水;この処方物は9.4のpHを有する)
HClを、pHを9.4に下げるために凍結乾燥の前の最終工程として使用することを除いて、実施例2Bの1mg/mLグリベンクラミド処方物について記載されたように、この処方物を調製する。
凍結乾燥(freeze drying)(凍結乾燥としても知られる)は、物質を最初に凍結し、そしてその後、(凍結された固体の周囲の気圧を下げることによる)昇華によって、および物質中の凍結された水が直接、固相から気体に昇華する(これは、乾燥された物質を残す)ことを引き起こすために十分な熱を加えることによって乾燥する、プロセスである。凍結乾燥物はしばしば、乾燥した薄片または他の粒子として現れ、これはその後、例えば、粉末を形成するために、より小さな粒子へとさらにばらばらにされ得る。凍結乾燥の完全な記述は、Thomas JenningsによるLyophilization−Introduction and Basic Principles(CRC Press LLC,Boca Raton,Florida,USA(1999)によって出版された。ISBN:9781574910810およびISBN−10:574910817)の本で見い出せる。
顆粒化されたまたは粉末化された固体の平均の粒子の大きさを減少させることを微粉化と呼び得、これは、例えば、薬物の粒子の大きさを減少させることまたは薬物が数ミクロンの平均の粒子の大きさを有するように微粉化することである。微粉化された薬物粒子を含む投薬形態は、高められた溶解度を示し、そしてその結果、薬物の生物学的利用能の上昇を生じることをしばしば見出す。
トルブタミドは、グリベンクラミドより24倍、水に可溶性であり(109mg/L対4mg/L)、そのため、トルブタミドは水の溶液中でより容易に使用できる。しかしながら、グリベンクラミドより約100倍多量のトルブタミドを、グリベンクラミドと同じ臨床的効果を有するために必要とする。したがって、いくつかの実施形態においてではあるが、グリベンクラミドと同程度の量のトルブタミドを、本発明の特徴を有する処方物および凍結乾燥物中に含み得、あるいは上で論じられたグリベンクラミドの量と比較して、より多くのトルブタミド(または、所望である他の薬物、例えば、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、LY397364、LY389382、グリクラジド、グリメピリドおよびSURと相互作用する他の薬物もしくは薬物の代謝産物が挙げられ;例えば、ピンコラント、フルフェナム酸、メファナム酸、ニフルミック酸、リモナバント、およびSKF 9635などのイオンチャネルブロッカーが挙げられ得;エストロゲン、エストラディオール、エストロン、エストリオール、ゲニステイン、ジエチルスチルベストロール、グメストロール、ゼアラレノン、非ステロイド性エストロゲン、フィトエストロゲンもしくは他のステロイド化合物が挙げられ得る)を含む。
レパグリニドはSURに作用する別の薬学的に活性な成分であり、かつ、本発明の実施に適している。レパグリニドは、pH9で0.6mg/mLの水の溶解度を有し、これは、このpHでの水におけるグリベンクラミドの溶解度よりわずかに低い。それゆえ、レパグリニドの水の処方物を、グリベンクラミドの水の処方物に類似していると考える。
種々の温度および相対湿度における長期の保管に対する凍結乾燥されたグリベンクラミドの安定性を評価するための研究を実行した。この研究から取得されたデータは、凍結乾燥されたグリベンクラミドは、試験された温度および相対湿度条件において、少なくとも3ヶ月間にわたってよい安定性を有することを示す。実験の手順およびこの研究からの結果を、詳細に、以下に記載する。
時間=2〜8℃の初期
時間=2〜8℃で6週間
時間=25℃および60%RHで6週間
時間=40℃および75%RHで6週間
時間=25℃および60%RHで6週間および13日間
時間=40℃および75%RHで6週間および13日間
時間=2〜8℃で3ヶ月間
時間=25℃および60%RHで3ヶ月間
時間=40℃および75%RHで3ヶ月間
分析を、以下のように実行した:
外見および粒子:凍結乾燥されたバイアルを、視覚的に検査した(注射用蒸留水6mLで再構成する前および後に)。
再構成時間:2個の別個のバイアルからの二連のサンプルの再構成時間を、注射用蒸留水6mLを添加した後、測定した。
pH:再構成に用いられた2個の別個のバイアルからの二連のサンプルのpHを、測定した。
グリベンクラミドの量についての検査およびグリベンクラミドに関連する物質についての検査:注射サンプル中のグリベンクラミドについての検査を、無勾配(isocratic)HPLC法によって測定した。Zorbax XDB−C18、5.0vun、150mm×4.6mmカラムを用い、50℃で操作し、アセトニトリル/水/ギ酸(fonnic acid)溶離剤を用いて抽出した。メタノールを希釈剤として用いた。グリベンクラミド含有量を、同様にクロマトグラフされた参照溶液との比較によって検査した。関連する物質を、230nmでのグリベンクラミドのピークに関して、面積%として評価した。
Coulometric Karl Fischerによって分析された水分含有量:水分含有量を、凍結乾燥されたケークをベンジルアルコール中に分散させること、およびこの溶液を電量Karl Fischer滴定によって分析すること、によって評価した。結果をmg/バイアルとして報告する。
外見および粒子:3ヶ月の時点において、凍結乾燥されたグリベンクラミド粉末の再構成前および後の外見は、初期の時点から変化がないことを示した。再構成の前に、白色から灰色がかった白色のケーク(深さ約12〜14mm)を観察した。このケークは、表面上にいくつかの小さなひびを有した。再構成後、目に見える粒子および繊維を含まない澄んだ無色の溶液を観察した。再構成後24時間での外見は、全ての時点および条件において、いくつかの小さな繊維を含んだが、これらの繊維を、pHの決定の間に入り込んだと決定した。
本明細書に参照される各特許文書および科学論文の全ての開示は、全ての目的のために、参照によって援用される。
本発明は、この精神または本質的な特性からはずれることなく、他の具体的な形態で具体化され得る。上記の実施形態は、したがって、本明細書に記載される発明を制限するのではなくく、全ての点で、実例となっていると見なされるべきである。本発明の範囲は、したがって、上記の記載ではなく、添付された特許請求の範囲によって示され、かつ特許請求の範囲と等価な意味および範囲内でおこる全ての変化は、本発明に含まれることが意図される。
Claims (20)
- a)グリベンクラミド、
b)一つ又はそれより多い薬学的に不活性な化合物、及び
c)一つ又はそれより多いアルカリ金属塩基、
を含む凍結乾燥された薬学的組成物であって、
凍結乾燥された薬学的組成物は、グリベンクラミドの溶解度を高める約0.1%w/w未満の一つ又はそれより多い薬剤を含み、
約0.2mg/mLから約1.0mg/mLのグリベンクラミドの濃度で脱イオン水中に再構成された時の凍結乾燥された薬学的組成物のpHは約8よりも大きい、凍結乾燥された薬学的組成物。 - 約0.4mg/mLから約8mg/mLのグリベンクラミド及び1%w/vよりも多くの前記薬学的に不活性な化合物を含む溶液から調製される、請求項1に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 一つ又はそれより多い薬学的に不活性な化合物が、独立して糖及び塩から選択される、請求項1又は2に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 一つ又はそれより多い薬学的に不活性な化合物が、独立してグルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、他の糖、塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 薬学的に不活性な化合物がマンニトールである、請求項1又は2に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 塩基が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項1から5の何れか一項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 薬学的に不活性な化合物の一つがマンニトールであり、塩基が水酸化ナトリウムである、請求項1又は2に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- グリベンクラミドが薬学的に受容可能な塩基性塩である、請求項1から7の何れか一項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能な塩基性塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニア塩、および式NW4 +(ここで、WはC1〜4アルキルである)を有する化合物の塩からなる群から選択される、請求項8に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能な塩基性塩がアルカリ金属塩である、請求項9に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- アルカリ金属塩がナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項10に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- a)請求項1から11の何れか一項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物
b)薬学的に受容可能な液体
を含む水性の薬学的組成物であって、薬学的に不活性な化合物はマンニトールであり、塩基は水酸化ナトリウムである、水性の薬学的組成物。 - 薬学的に受容可能な液体が注射用蒸留水又は生理食塩水である、請求項12に記載の水性の薬学的組成物。
- a)約0.4mg/mLから約8mg/mLのグリベンクラミド及び1%w/vよりも多くの一つまたはそれより多い薬学的に不活性な化合物を含む水溶液を調製すること、
b)グリベンクラミドの溶解度を上昇させるためにpHを8以上に調節すること、
c)凍結乾燥されたグリベンクラミド組成物を提供するために水溶液を凍結乾燥すること、
を含む、凍結乾燥されたグリベンクラミドの薬学的組成物を調製する方法であって、凍結乾燥されたグリベンクラミドの薬学的組成物は、グリベンクラミドの溶解度を高める約0.1%w/w未満の一つ又はそれより多い薬剤を含む、方法。 - 一つ又はそれより多い薬学的に不活性な化合物が、独立して糖及び塩から選択される、請求項14に記載の方法。
- 一つ又はそれより多い薬学的に不活性な化合物が、独立してグルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、他の糖、塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 薬学的に不活性な化合物がマンニトールである、請求項14に記載の方法。
- pHが水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて調節される、請求項14から17の何れか一項に記載の方法。
- pHが水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウムを用いて調節される、請求項14から17の何れか一項に記載の方法。
- pHが薬学的に受容可能なアルカリ金属塩基を用いて調節される、請求項14から17の何れか一項に記載の方法。
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ES2300460T3 (es) * | 2001-07-17 | 2008-06-16 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Combinaciones farmaceuticas sinergicas destinadas a la prevencion o al tratamiento de la diabetes. |
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