BRPI0715279A2

BRPI0715279A2 - sistema de embalagem, sistema de embalagem para uma composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para transferir uma composiÇço farmcÊutica para administraÇço por infusço intravenosa, uso de um sistema de embalagem, kit para administraÇço parenteral de fÁrmacos com um acesso intravenoso e kit admnistraÇço parenteral de princÍpios ativos

Info

Publication number: BRPI0715279A2
Application number: BRPI0715279-5A2A
Authority: BR
Inventors: Paolo Magri; Flavio Villani
Original assignee: Infa Sa
Priority date: 2006-09-29
Filing date: 2007-09-28
Publication date: 2013-06-11
Also published as: CA2663610C; CA2663610A1; US20100030182A1; MX2009003197A; CY1113683T1; AU2007301598B2; PL2071917T3; EP2071917B1; ZA200902061B; AU2007301598A1; KR101412296B1; RU2009116230A; WO2008038126A2; PT2071917E; DK2071917T3; RS52657B; US8721616B2; RU2470623C2; HRP20130150T1; JP5619419B2

Abstract

SISTEMA DE EMBALAGEM, SISTEMA DE EMBALAGEM PARA UMA COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRANSFERIR UMA COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA PARA ADMINISTRAÇçO POR INFUSçO INTRAVENOSA, USO DE UM SISTEMA DE EMBALAGEM, KIT PARA ADMINISTRAÇçO PARENTERAL DE FÁRMACOS COM UM ACESSO INTRAVENOSO E KIT PARA ADMINISTRAÇçO PARENTERAL DE PRINCÍPIOS ATIVOS. A invenção refere-se a um novo sistema para embalagem de composições farmacêuticas compreendendo princípios ativos que podem ser admistrados intravenosamente, em particular, a presente invenção refere-se a um sistema para embalagem em frascos que torna isto possível para assegurar a completa transferência do conteúdo do frasco dentro do líquido para infusão intravenosa e ao mesmo tempo prevenir qualquer contato acidental com o princípio ativo, pelas mãos do profissional da saúde que está preparando a referida infusão intravenosa, e um kit completo para administração intravenosa.

Description

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"SISTEMA DE EMBALAGEM, SISTEMA DE EMBALAGEM PARA UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRANSFERIR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA ADMINISTRAÇÃO POR INFUSÃO INTRAVENOSA, USO DE UM SISTEMA DE EMBALAGEM, KIT PARA ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL DE FÁRMACOS COM UM ACESSO INTRAVENOSO E KIT PARA ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL DE PRINCÍPIOS ATIVOS". Sumário da invenção

A presente invenção refere-se a um novo sistema para embalagem de composições farmacêuticas compreendendo princípios ativos que podem ser administrados intravenosamente, em particular, ela refere-se a um sistema para embalagem em frascos que tornam isto possível para assegurar a completa transferência do conteúdo do frasco dentro do líquido para infusão intravenosa e ao mesmo tempo prevenir qualquer contato acidental com o princípio ativo pelo profissional da área da saúde que está preparando a referida infusão intravenosa. Mais particularmente, a invenção refere-se a um novo sistema para embalar composições farmacêuticas compreendendo Tacrolimus e outros fármacos altamente ativos.

A invenção refere-se a um kit para a administração parenteral de medicamentos que compreendem o referidos sistema de embalagem, -t Contexto técnico

Alguns fármacos altamente ativos, tais como fármacos ·' anti-tumorais, imunossupressores, fármacos antivirais,

alguns derivados de hormônios, são considerados potencialmente perigosos para o profissional da saúde que tem que manuseá-lo ao mesmo tempo ou na administração. Por esta razão, nos Estados Unidos, 0 NIOSH ("National Institute for Occupational Safety and Health" - Instituto Nacional para Segurança e Saúde ocupacional"), publicou um guia para proteção da saúde e a segurança dos profissionais da saúde (www.cdc.gov/niosh) e listou os princípios ativos perigosos para os quais uma atenção

particular é requerida durante a administração, tais como o uso de luvas e proteção dos olhos quando da abertura da embalagem do fármaco (garrafas ou similares). Em muitos casos, estes fármacos são administrados intravenosamente, tanto devido às características intrínsecas do princípio ativo quanto às condições do paciente não permitem que eles sejam administrados pela boca.

As composições farmacêuticas pretendidas para administração intravenosa devem ser transferidas a partir da embalagem na qual eles são vendidos para dentro de um recipiente de retenção apropriado do líquido para infusão. A transferência é geralmente feita pela tomada das referidas composições (quando possível já em uma solução ou a ser dissolvida ou diluída com um solvente apropriado no momento do uso) por meio de uma seringa e injetar a composição líquida assim obtida dentro do recipiente de retenção do líquido para infusão. Este tipo de transferência apresenta vários inconvenientes, incluindo o risco para o profissional da saúde de se picar acidentalmente ou do contato com o fármaco que, como exposto acima, pode ser extremamente tóxico ou perigoso. A referida transferência também apresenta o risco de perda de parte do fármaco a ser administrado, o qual freqüentemente permanece na embalagem, pois é difícil extrair um líquido completamente com uma seringa, por exemplo, a partir de uma ampola. Esta possibilidade, que é absolutamente freqüente, pode ter conseqüências extremamente sérias. Por esta razão as companhias farmacêuticas tendem a minimizar o risco de administração de doses muito pequenas em relação à quantidade prescrita, por meio de uma "superdosagem", ou seja, a adição de uma quantidade extra do princípio ativo para a composição farmacêutica também a ser vendida. Esta superdosagem é geralmente em torno de 10%, mas em alguns casos particulares ela pode ser de até 20%. Além do desperdício do princípio ativo, freqüentemente extremamente caro, esta solução envolve um risco oposto, que o dano da administração ao paciente de uma quantidade do fármaco maior do que o necessário para a terapia. Assim, pode ser facilmente entendido que, especialmente para os fármacos altamente ativos, este risco é inaceitável para a saúde do paciente.

Um outro problema relacionado com o uso de ampolas é dirigido ao custo e a complexidade de produção. 0 processo para produção de ampolas é de fato muito mais oneroso do que a produção de frascos e envolve riscos ligados com a flamabilidade dos solventes utilizados como veículos para os princípios ativos.

A tecnologia tem desenvolvido atualmente meios para tentar contornar pelo menos parte dos inconvenientes listados acima. Em particular, os conectores equipados com pelo menos dois furadores de perfuração (conhecidos como furadores) têm sido construídos e comercializados, apropriados para colocar diretamente dentro da conexão do recipiente de retenção o líquido para infusão e a embalagem da composição farmacêutica que, neste caso é geralmente um frasco selado com uma cobertura de borracha apropriada. Estes conectores perfuram, portanto, a cobertura do recipiente de retenção do líquido para infusão em um dos lados e a cobertura do fraco de retenção da composição no outro e a referida composição pode ser transferida através dos assim chamados meios de lavagem do frasco ("wash-out") pelo líquido para infusão que é impulsionado para cima por compressão do recipiente de infusão, que neste caso é feito de material colapsável. Estes meios são comercializados, por exemplo, pela companhia B.Braun Melsungen AG, Alemanha. Esta combinação torna possível evitar o inconveniente relacionado ao risco de perfuração acidental ou do contato com o fármaco pelo profissional da saúde, mas ele não resolve atualmente o problema da transferência completa da composição farmacêutica dentro do líquido a ser administrado pela infusão, nem o problema da superdosagem do fármaco.

De fato, nas composições farmacêuticas para infusão, em particular àquelas incluindo os fármacos altamente ativos acima mencionados, os princípios ativos são freqüentemente dissolvidos usando substâncias lipofilicas e eles não dissolvem facilmente nos líquidos convencionais para infusão, que é composto necessariamente de uma solução aquosa misturável com a referida substância lipofílica, é freqüentemente incompleta.

Objetivos da invenção

0 objetivo da presente invenção é contornar todos os inconvenientes da técnica conhecida, provendo um sistema para embalagem em frascos de composições farmacêuticas compreendendo princípios ativos que podem ser administrados intravenosamente e um kit completo para seu uso, que torna possível assegurar a transferência completa do conteúdo do frasco dentro do líquido para infusão intravenosa e que é segura para o profissional da saúde que tem que administrá-lo.

Um outro objetivo da presente invenção é reduzir os custos e os danos indicados acima, relacionados com a produção de ampolas.

Um outro objetivo da presente invenção é prover um sistema para embalagem em frascos com Tacrolimus e outros fármacos que podem ser administrados intravenosamente e um kit completo para seu uso, que ao mesmo tempo torna possível salvaguardar a saúde do profissional da saúde e administrar a quantidade exata e necessária do princípio ativo, reduzindo tanto o desperdício dos fármacos caros e o risco da superdosagem para o paciente.

Foi surpreendentemente observado que o tamanho do frasco é de importância crítica para a correta transferência da composição farmacêutica que é contida dentro do recipiente para infusão. Foi encontrado que a identificação de um tamanho apropriado do frasco é indispensável para a "lavagem" descrita acima seja efetiva para a transferência completa do fármaco. Os autores da presente invenção enfatizaram, em um primeiro momento, a regra fundamental que participa no tamanho do frasco para a eficácia da transferência da composição farmacêutica a ser transferida dentro de um liquido para infusão usando do sistema descrito acima, com referência particular ao Tacrolimus e outros fármacos dissolvidos nas substâncias lipofilicas e que não dissolve facilmente nos líquidos para infusão. Este aspecto crítico não foi considerado antes no estado da técnica.

Foi inesperadamente observado que a lavagem de um frasco do tipo acima descrito, contendo uma composição farmacêutica a ser administrada em um líquido para infusão intravenosa, é muito mais efetiva quando o tamanho do referido frasco é calculado de modo que uma passagem permita um grande volume vazio, o qual não é inteiramente preenchido com a composição farmacêutica. Esta observação está em contraste distinto com as práticas atuais da tecnologia farmacêutica, que tende a conduzir a um volume vazio muito pequeno dentro da embalagem de uma composição farmacêutica, acima de tudo se de um tipo líquido. Por exemplo, o princípio ativo Tacrolimus é vendido em ampolas com uma capacidade de apenas 2 ml, que contém 1 ml de composição farmacêutica, assim, as ampolas são preenchidas apenas pela metade. Descrição da invenção

Assim, de acordo com um destes aspectos, a invenção refere-se a um sistema de embalagem para reter uma composição farmacêutica a ser administrada em um líquido para infusão intravenosa caracterizada pelo fato de o dito sistema de embalagem ser um frasco que compreende a referida composição farmacêutica e um volume vazio de mais que 80% do volume total do frasco, preferivelmente variando de 80% a 99%, vantajosamente, a partir de 80% a 95%, por exemplo, que é em torno de 85% do volume total do frasco. De acordo com a presente invenção, o termo "composição farmacêutica" significa um fármaco formulado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, pronto para transferência dentro do líquido para infusão intravenosa.

Assim, no caso dos fármacos que requerem pré-diluição com um co-solvente antes da transferência dentro do líquido para infusão intravenosa, por exemplo, docetaxel, o termo "composição farmacêutica" significa a mistura do concentrado com o co-solvente. De acordo com a presente invenção, o termo "líquido para infusão intravenosa" significa qualquer solução convencional para infusão intravenosa, por exemplo, uma solução salina fisiológica ou uma solução fisiológica contendo glicose. De acordo com a presente invenção, o termo "frasco" significa um recipiente de retenção de uma composição farmacêutica, este frasco sendo fechado com uma cobertura de borracha que pode ser perfurada com agulhas ou com furadores de perfuração convencionais. Estes frascos estão disponíveis no mercado em diferentes tamanhos.

De acordo com a presente invenção, as dimensões do frasco são definidas como "capacidade", onde o termo "capacidade" indica o volume do frasco disponível como geralmente indicado pelo fabricante e não o volume "cheio até a borda" do frasco. Assim, de acordo com a presente invenção, quando mencionado, por exemplo, um frasco de 7ml, significa um frasco que o fabricante declara ter uma capacidade de 7ml mas que, quando "completamente cheio", contém até 8ml, por exemplo, 8,4. De acordo com uma configuração vantajosa da invenção, o referido frasco deve ser feito de vidro, transparente ou de cor âmbar, dependendo da sensibilidade a luz do princípio ativo, e preferivelmente ele deve ter uma abertura do tipo DIN/ISSO (cerca de 22 mm) , uma característica que permite uma boa compatibilidade com a maioria dos conectores convencionais.

De acordo com a presente invenção, o termo "volume vazio" (ou também câmara) significa o volume dentro do frasco não ocupado pela composição farmacêutica. A porcentagem do volume vazio são dadas aqui em termos de uma porcentagem com relação a capacidade do frasco, de tal modo que a soma da porcentagem do volume da composição e da porcentagem do volume vazio é sempre 100%. De acordo com um aspecto preferido da presente invenção, o referido volume vazio é escolhido como uma função da solubilidade do principio ativo e/ou da composição. De acordo com um aspecto preferido da presente invenção, a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica compreendendo um fármaco altamente ativo dissolvido em uma substância lipofilica.

De acordo com um aspecto preferido da presente invenção, a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica compreendendo um fármaco altamente ativo dissolvido em uma substância lipofilica.

De acordo com uma configuração particularmente preferida da invenção, a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica compreendendo um fármaco escolhido dentre fármacos imunossupressores, fármacos antitumor e hormônios.

De acordo coma configuração particularmente preferida da invenção, a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica compreendendo um fármaco escolhido dentre tacrolimus, ciclosporina, agentes alquilantes (carmustina, busulfan), docetaxel,

paclitaxel, teniposideo, pentamidina e valrubicina. De acordo com um outro de seus aspectos, a invenção refere-se a um sistema de embalagem para uma composição farmacêutica a ser administrada em um liquido para infusão intravenosa caracterizado pelo fato de a referida embalagem ser um frasco tendo a capacidade entre 5 e 10 ml e a referida composição farmacêutica compreendendo como principio ativo tacrolimus em um veiculo oleoso farmaceuticamente aceitável.

De acordo com a configuração particularmente preferida este último aspecto da invenção a referida composição farmacêutica compreende 5 mg de tacrolimus dissolvido em 1 ml de solvente composto de 200 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO-60) e etanol, por exemplo, etanol absoluto e etanol anidro USP 80,0% v/v, q.s. para 1 ml.

De acordo com uma configuração particularmente preferida da invenção, a referida composição farmacêutica compreende de 0,1 a 0,5 mg, pref erivelmente de cerca de0,25 mg de ácido citrico, 5 mg de tacrolimus dissolvido em 1 ml de solvente composto de 200 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO-60) e etanol, por exemplo, etanol absoluto ou etanol anidro USP 80,0% v/v/, q.s. para 1 ml.

De acordo com uma outra configuração particularmente preferida as composições farmacêuticas compreendendo como principio ativo 5 ml de tacrolimus, com ou sem ácido citrico, são contidas em um frasco tendo uma capacidade de 6 a 9 ml, vantajosamente de 7ml, o espaço vazio portanto, para 85,7%.

Se necessário ou desejado, as composições farmacêuticas podem ser colocadas de acordo com o sistema da invenção em uma atmosfera inerte, por exemplo, em uma atmosfera de nitrogênio, argônio ou CO2. Para o uso do sistema de embalagem da invenção, o frasco em uso na combinação com os conectores providos com pelo menos dois furadores de perfuração (conhecidos como furadores), apropriado para colocar dentro do frasco diretamente em contato com o recipiente de retenção do liquido para infusão. 0 recipiente para infusão deve ser feito em material colapsável e vantajosamente compatível com a composição farmacêutica e o princípio ativo a ser administrado, por exemplo, em um outro material além de PVC se um veículo oleoso são utilizados ou fármacos incompatíveis com o PVC.

De acordo com a presente invenção, o termo "material colapsável" significa um material que pode ser comprimido manualmente para fazer com que o liquido para infusão passa através do furador do conector descrito acima. A figura Ia ilustra uma configuração particularmente vantajosa do kit da invenção, no momento da transferência da composição farmacêutica;

A figura Ib ilustra a unidade de dosagem; e A figura Ic ilustra o conector com furadores. Na prática, um recipiente de retenção de um liquido para infusão como definido acima é engatado em uma das extremidades de um conector equipado com pelo menos dois furadores, uma das quais penetra dentro da cobertura de borracha do referido recipiente; então um frasco do sistema de embalagem da invenção, após remoção da cobertura metálica usualmente apresentada no topo da cobertura de borra, é engatado, com o lado de cima para baixo, na outra extremidade do acima mencionado conector, causando a perfuração da cobertura de borracha. Por aplicação de uma pressão leve no recipiente no material colapsável, o liquido para infusão passa através dos dois furadores e flui dentro do frasco, "lavando-o" (figura Ia).

Se o sistema de embalagem da invenção foi convenientemente realizado, e é apropriadamente escolhida a capacidade do frasco, apenas uma lavagem é suficiente para transferir mais do que 99% do principio ativo contido no referido frasco. Sempre em condições ótimas, se duas lavagens são realizadas, praticamente 100% do principio ativo é certamente transferido.

Os conectores utilizados em combinação com o sistema de embalagem da invenção são conhecidos da técnica e estão disponíveis no mercado, por exemplo, vendidos pela companhia B.Braun Melsungen AG, Alemanha.

De acordo com uma configuração preferida, os referidos perfurados tem um comprimento tal que eles não penetrem muito dentro do referido frasco, para evitar a saída de qualquer volume residual da composição farmacêutica misturado com a solução para infusão dentro do próprio frasco.

0 recipiente de retenção do liquido para infusão feito de material colapsável é conhecido e comercializado por muitas companhias. Estes recipientes podem ser na forma de bolsas ou frascos.

Assim, de acordo com um de seus aspectos, a presente invenção refere-se a um Kit para a administração parenteral dos fármacos que compreende pelo menos:

a) um recipiente de retenção de um fluido para infusão parenteral;

b) uma unidade de dosagem compreendendo pelo menos uma composição farmacêutica na forma liquida para ser administrado parenteralmente;

c) um meio para transferência da composição farmacêutica a partir da unidade de dosagem da figura Ib para o recipiente ilustrado na figura la; caracterizado pelo fato de a referida pelo menos uma unidade de dosagem ser um sistema de embalagem de acordo com a invenção.

De acordo com a presente invenção, o termo "administração parenteral" significa qualquer administração por um qualquer outro acesso que não o oral, e incluir principalmente, mas não apenas, a administração intravenosa.

0 "recipiente" relacionado como componente da figura Ia é, por exemplo, uma bolsa de infusão ou um frasco de vidro e ele contém um "fluido para infusão parenteral" que é uma solução ou uma micro-emulsão para infusão, por exemplo, uma solução fisiológica contendo sais, açúcares, etc., ou uma micro-supressão, por exemplo, do tipo para alimentação parenteral, todos vantajosamente estéreis. 0 "recipiente" da invenção também compreende o acoplamento, tubos, reguladores de fluxo, qualquer filtro ou dosadores, e todos os materiais para transferência do fluido para infusão parenteral, vantajosamente para infusão intravenosa, tal como agulhas, válvulas borboletas, etc..

De acordo com a presente invenção, o termo "meio para transferência da composição farmacêutica" indica qualquer instrumento apropriado para transferência da composição farmacêutica a partir da unidade de dosagem da figura Ib para o recipiente da figura la. Preferivelmente, o meio para transferência da composição farmacêutica pode ser composto de um acoplador adequado que coloca a referida unidade de dosagem em comunicação com o referido recipiente. De acordo com um aspecto particularmente preferido, os referidos meios para transferência da composição farmacêutica é um conector provido com pelo menos dois furadores de perfuração (conhecidos como furadores), apropriados para se colocar diretamente dentro do frasco em contato com o recipiente de retenção do liquido para infusão. 0 kit da invenção pode também compreender vantajosamente as luvas de coleta e uma bula ilustrativa, bem como marcadores apresentando advertências necessárias para o operador da saúde.

O fluido para infusão parenteral contido no recipiente deve também ser compatível com o fármaco a ser administrado. Por exemplo, no caso dos fármacos que não toleram soluções de infusão com determinados valores de pH ou contendo veículos específicos, o fluido para infusão parenteral deve ser escolhido adequadamente de modo a evitar todas as possíveis degradações ou alterações do princípio ativo.

Deve ser entendido, portanto, que o kit da invenção, contendo todas as partes necessárias para administração intravenosas, escolhidas apropriadamente de acordo com a natureza do fármaco e da composição farmacêutica a ser administrada, permite ao profissional da saúde trabalhar em condições seguras e rápidas.

De acordo com uma configuração preferida da invenção, o fluido de infusão é uma solução para a infusão intravenosa e contem uma solução para injeção de 0,9% de cloreto de sódio (solução salina) ou 5% de dextrose (solução de glicose) . ν

De acordo com uma outra configuração da invenção, o kit compreende dois recipientes, um dos quais contém uma solução salina e o outro uma solução de glicose como descrito acima. Esta variação permite ao operador da saúde, se ele desejar, escolher a solução de infusão mais útil para o tratamento naquele momento.

De acordo com a configuração particularmente preferida da invenção, refere-se a um kit como definido acima, onde a referida composição farmacêutica compreende tacrolimus como principio ativo.

De acordo com a configuração particularmente vantajosa da invenção refere-se a um MIT como definido acima, onde uma referida unidade de dosagem é um frasco contendo uma composição farmacêutica que compreende 5 mg de tacrolimus dissolvido em 1 ml do solvente composto de 200 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO-60) e etanol, por exemplo, etanol absoluto ou etanol anidro USP 80,0% v/v/, q.s. para 1 ml, o referido frasco tendo uma capacidade compreendendo entre 5 e 10 ml, preferivelmente entre 6 e 9 ml, vantajosamente de cerca de 7 ml.

De acordo com uma outra configuração vantajosa da invenção relativa a um kit como definido acima, onde a referida unidade de dosagem é um frasco contendo uma composição farmacêutica que compreende de 0,1 a 0,5 mg de ácido citrico, preferivelmente de cerca de 0,25 mg, e 5mg de tacrolimus dissolvido em 1 ml do solvente composto de 200 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO-60) e etanol, por exemplo, etanol absoluto ou etanol anidro USP 80,0% v/v, q.s. para 1 ml. De acordo com uma configuração vantajosa da invenção relativa ao kit que compreende pelo menos:

a) um recipiente de retenção de um fluido para infusão parenteral;

b) uma unidade de dosagem na forma de um frasco com uma capacidade de cerca de 5 mg de tacrolimus dissolvido em 1

ml de solvente composto de 200 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO-609) e etanol, por exemplo etanol absoluto ou etanol anidro USP 80,0% v/v, q.s. para 1 ml.

c) um meio para transferência de composição farmacêutica da unidade da dosagem para o recipiente.

De acordo com uma configuração vantajosa da invenção relativa um kit que compreende pelo menos:

um recipiente colapsável para infusão intravenosa contendo 500 ml de uma solução salina de 0,9% de cloreto de sódio, cateter e agulha borboleta, todos sendo feitos de PE;

um frasco tendo uma capacidade de cerca de 7 ml, contendo uma composição farmacêutica composta de 5 mg de tacrolimus dissolvido em 1 ml de solvente composto de 200 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO- 60) e etanol q.s. para Iml;

um conector com pelo menos dois furadores de perfuração;

- um par de luvas de coleta para uso farmacêutico;

uma bula ilustrativa relativa do principio ativo Tacrolimus.

De acordo com um outro de seus aspectos, a invenção refere-se a um método para transferência de uma composição farmacêutica dentro de uma solução para infusão intravenosa, dito método compreendendo: - engatar um recipiente de retenção de um liquido para infusão intravenosa, o recipiente feito em material colapsável, em uma extremidade de um conector equipado com pelo menos dois furadores, um dos quais penetra dentro da cobertura de borracha do referido recipiente; - engatar um frasco do sistema de embalagem da invenção, após remoção da cobertura de metal usualmente presente no topo da cobertura de borracha, com o lado de cima para baixo, no outro lado da extremidade do conector acima mencionado, causando a perfuração da cobertura de borracha;

- aplicar uma pressão leve no recipiente em material colapsável para fazer o liquido para infusão passar através dos dois furadores e permitir que o referido frasco seja "lavado";

- opcionalmente repetir a operação na etapa anterior. De acordo com uma configuração particularmente preferida, a invenção refere-se a um método como definido acima, onde a referida composição farmacêutica compreende tacrolimus como o principio ativo.

A invenção também refere-se ao uso de um sistema de embalagem como definido acima para administração intravenosa de uma composição farmacêutica.

O sistema de embalagem da invenção também pode ser utilizado para fármacos que requere pré-diluição antes de serem transferidos para dentro do recipiente de retenção do liquido para infusão, por exemplo, docetaxel. No caso especifico do docetaxel, por exemplo, a especialidade farmacêutica no mercado compreende um frasco contendo o principio ativo no polisorbato 80 e um frasco contendo um solvente com o qual ainda é diluído o princípio ativo antes de ser transferido para dentro do líquido para infusão. A diluição é realizada pelo profissional da saúde usando uma seringa. A bula ilustrativa do medicamento especial especifica claramente as condições para fazer a diluição, de modo que um precipitado não formado pela fricção das paredes do frasco com a agulha de transferência, como na solução final é supersaturada. Uma vez diluída, a composição farmacêutica assim formada é normalmente suspensa com uma seringa e transferida para dentro do recipiente de retenção do líquido de infusão. Pelas razões discutidas acima, o princípio ativo está presente na especialidade em um excesso de mais que 10%, mesmo 20%, com relação a quantidade declarada.

A presente invenção não apenas substitui a superação dos inconvenientes ligados com a transferência da composição farmacêutica dentro do recipiente de infusão, mas ele também provê um sistema de pré-diluição que preserva o profissional da saúde de contato acidental com a agulha da seringa utilizada ou a partir de possíveis precipitação de alguns dos princípios ativos que requerem a referida pré-diluição.

Assim, de acordo com um outro de seus aspectos, a invenção fornece um kit compreendendo:

(i) um sistema de embalagem como definido acima apropriado para um componente farmacêutico compreendendo docetaxel;

(ii) um frasco contendo o solvente ou a mistura de solventes apropriados para pré-diluição de um concentrado

de docetaxel; e

(iii) meios para pré-diluição do concentrado com o solvente ou a mistura dos solventes apropriados.

Os meios (iii) acima incluem por exemplo, uma seringa com uma agulha retrátil segura; uma seringa com uma agulha protegida (guardada) que é ativada apenas com uma mão; uma seringa com uma agulha plástica, apropriada para perfurar a borracha (mais protegida do que uma agulha metálica); uma sergina sem uma agulha mas com uma conexão do tipo Luer-Lock (macho) ou similar, emparelhada com um conector tendo um furador em um lado (faceando o frasco) e um Luer-Lock ou conexão similar (fêmea) no outro lado. De acordo com uma configuração particular deste aspecto da invenção, o frasco (ii) não é apresentado e dito solvente ou a referida mistura de solventes para pré- diluição estão contidos nos meios (iii) no qual a referida seringa são portanto pré-cheias.

Neste sentido é possível para o profissional da saúde para tomar e transferir o referido solvente ou a referida mistura de solventes seguro e no mesmo tempo elimina o risco de precipitação do princípio ativo.

Como foi dito, foi demonstrado que a eficácia de transferência depende diretamente do sistema de embalagem utilizado, em particular na proporção do raio entre o volume da composição farmacêutica e o volume vazio no frasco.

Por exemplo, testes de lavagem foram realizados em vários tipos de sistemas de embalagem compreendendo um frasco contendo uma composição farmacêutica contendo 5 mg do tacrolimus dissolvido em 1 ml de solvente composto de 200 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HC-60) e etanol, por exemplo, etanol absoluto ou etanol anidro USP 80,0% v/v, q.s. para 1 ml.

Em particular os frascos contendo a composição acima mas tendo diferentes capacidades que foram testadas, são frascos com capacidade de 3ml a 15 ml.

No teste as táticas de lavagem descritas acima foram realizadas e a quantidade residual de tacrolimus no frasco após um ou duas lavagens foi avaliada. Os resultados do teste são mostrados abaixo na Tabela 1.

Frasco capacidade em ml Qualidade de conexão Número de lavagens [TAC] em volume residual (*) Número de lavagens [TAC] em volume residual (*) 3 Não muito estável Uma > 8% Duas > 2% Razoavelmente estável Uma > 5% Duas ~ 1% 7 Muito estável Uma < 1% Duas Traços 8 Muito estável Uma < 1% Duas Traços 9 Estável Uma < 1% Duas Traços Razoavelmente estável Uma < 1% Duas Traços Razoavelmente estável Uma < 1% Duas Traços

(*) concentração de tacrolimus no liquido residual.

É claro a partir dos dados dado na tabela que a capacidade ótima do frasco contendo a composição farmacêutica de tacrolimus definido acima está entre 5ml e 10 ml.

Para os propósitos de eficácia de lavagem, mesmo os frascos com uma grande capacidade poderia ser utilizados, mas neste caso existe alguma perda em termos de estabilidade de conexão.

A estabilidade do fator de conexão é de fato igualmente importante, uma vez que a diferença na pressão é decisiva para limitar o volume que permanece no frasco e desse moto é fundamental para esta conexão para ser hermético. A estabilidade da conexão é fortemente influenciada pela forma do gargalo do frasco e por sua conseqüente capacidade em adaptar-se ao conector.

Por esta razão, no teste descrito acima, com a mesma porcentagem de conteúdo do principio ativo no volume residual, que é um volume muito pequeno do liquido que permanece no frasco, os frascos com uma capacidade menor que 10 ml são pref erivelmente devido a permitir uma conexão mais estável.

Entretanto, os frascos com grandes dimensões foram também testados, até 50 ml. Estes frascos demonstraram que eles podem conseguir uma conexão suficientemente estável e uma "lavagem" adequada mas, como é entendivel, eles não podem razoavelmente ser consideradas apropriadas para conter 1 ml da composição farmacêutica, também devido a este caminho a possibilidade de fazer efetivar o controle visual é perdido.

Os frascos assim preparados e utilizados no teste descrito acima foram submetidos a um teste de estabilidade e os resultados demonstrar uma estabilidade correta da composição.

Nós demonstramos ter, portanto, como o sistema de embalagem descrito acima, em particular, com referência aos frascos contendo uma composição farmacêutica composta de 5 mg do tacrolimus dissolvido em 1 ml de solvente composto de 200 mg do óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO-60) e etanol, por exemplo, etanol absoluto ou etanol anidro USP 80,0% v/v, q.s. para 1 ml, os referidos frascos tendo uma capacidade entre 5ml e 10 ml, contorna todos os inconvenientes da técnica anterior, acima todos considerando o fato de que atualmente apenas a composição farmacêutica contendo tacrolimus disponível no mercado é embalada em uma ampola a ser aberta por quebra do pescoço e para ser transferida por tomada dele com uma seringa.

É claro que o kit da invenção também permite a possibilidade de conexão posterior de muitos sistema de embalagem (frascos) da invenção a mesma bolsa de infusão, tornando assim possível, por meio de uma série de cargas (lavagens) , conseguir a concentração desejada do fármaco na bolsa de infusão facilmente e sem riscos para o profissional da saúde. Atualmente, os operadores freqüentemente tomam doses de princípios ativos de vários frascos ou ampolas, usando, portanto, várias seringas com uma agulha, de modo a alcançar a concentração desejada específica para um determinado paciente. O kit da invenção é, portanto, um importante progresso técnico em favor da segurança no meio médico.

A vantagem do sistema de embalagem da invenção, em particular de um contendo tacrolimus examinado acima em detalhes, mostra-se, portanto, evidente e confirma o importante avanço técnico oferecido pela invenção. Seção Experimental EXEMPLOS Exemplo 1

Kit para administração intravenosa de tacrolimus

Um kit preparado na forma de um pacote farmacêutico contendo:

um recipiente colapsável para infusão intravenosa contendo 500 ml de uma solução salina de 0,9% de cloreto de sódio, acoplador e agulha borboleta, todos sendo feitos de PE;

- um frasco tendo uma capacidade de cerca de 7 ml, contendo uma composição farmacêutica composta de 5 mg de tacrolimus dissolvido em 1 ml de solvente composto de 200

mg de óleo de rícino hidrogenado polioxietilenado (HCO- 60) e etanol q.s. para 1 ml;

um conector com pelo menos dois furadores de perfuração;

- um par de luvas de contenção para uso farmacêutico;

- uma bula ilustrativa relativa ao princípio ativo tacrolimus. Exemplos 2-5 Um kit na forma de um pacote farmacêutico do tipo do exemplo 1 pode conter tipos diferentes de composições farmacêuticas tais como: Exemplo 2:

Uma composição farmacêutica composta de 5 mg de tacrolimus anidro dissolvido em 1 ml de solvente composto de 200 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO-60) em etanol desidratado (USP 80,0% v/v) q.s. para 1 ml. Exemplo 3:

Uma composição farmacêutica composta de 5 mg de tacrolimus anidro dissolvido em 1 ml de solvente composto de 200 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO-60), 0,25 mg ácido citrico, em etanol desidratado (USP 80,0% v/v) q.s. para 1 ml. Exemplo 4:

Uma composição farmacêutica composta de 5 mg de tacrolimus anidro dissolvido em 1 ml de solvente composto de 200 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO-60), 0, 25 mg de monohidrato de ácido citrico, em etanol desidratado (USP 80,0% v/v) q.s. para 1 ml. Exemplo 5:

Uma composição farmacêutica composta de 2,5 mg de tacrolimus anidro dissolvido em 0,5 ml de solvente composto de 100 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO-60), 0,125 mg de monohidrato de ácido citrico, em etanol desidratado (USP 80,0% v/v) q.s. para 0,5 ml. Exemplo 6:

Kit para administração intravenosa de docetaxel

Um kit é preparado na forma de um pacote farmacêutico contendo:

um recipiente colapsável para infusão intravenosa contendo 500 ml de uma solução salina a 0,9% de cloreto de sódio e/ou uma solução de dextrose a 5%, acoplador e agulha borboleta, todos sendo feitos de PE; - um frasco tendo uma capacidade de cerca de 24 ml, contendo um concentrado composto de 4 0 mg de docetaxel dissolvido em 1 ml de polissorbato 80;

- uma seringa pré-enchida contendo 3 ml de uma solução de etanol a 13% em água;

um conector com pelo menos dois furadores de perfuração;

- um par de luvas de contenção para uso farmacêutico;

uma bula ilustrativa relativa ao principio ativo docetaxel. Exemplo 7

Um kit na forma de um pacote farmacêutico do tipo definido no exemplo 6 pode também conter um concentrado de docetaxel composto de 100 mg do principio ativo em 2,5 ml de polissorbato 80 em um frasco tendo uma capacidade de 60 ml e uma seringa pré-enchida contendo 7,5 ml de uma solução de etanol a 13% em água.

Claims

1. Sistema de embalagem, caracterizado pelo fato de compreender uma composição farmacêutica a ser administrada em um liquido para infusão intravenosa, dito sistema sendo um frasco que compreende a referida composição farmacêutica e um volume vazio variando de 80% a 99% do volume total do frasco.

2. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dito frasco compreender um volume vazio variando de 80% a 95% do volume total do frasco.

3. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dito frasco ser um recipiente para composições farmacêuticas fechado com uma cobertura de borracha, dita cobertura sendo capaz de ser penetrada com agulhas ou furadores para penetração convencionais.

4. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dito frasco é feito de vidro.

5. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de a referida composição farmacêutica ser uma composição farmacêutica compreendendo um fármaco dissolvido em uma substância lipofilica farmaceuticamente aceitável.

6. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de a dita composição farmacêutica ser uma composição farmacêutica compreendendo um fármaco altamente ativo dissolvido em uma substância lipofilica aceitável.

7. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de a referida composição farmacêutica ser uma composição compreendendo um fármaco escolhido dentre imunossupressores, fármacos anti-tumor e hormônios.

8. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de a citada composição farmacêutica ser uma composição farmacêutica compreendendo um fármaco escolhido dentre tacrolimus, ciclosporina, agentes alquilantes, carmustina, Bisulfano, docetaxel, paclitaxel, teniposideo, pentamidina e valrubicina.

9. Sistema de embalagem para uma composição farmacêutica, a ser administrada em um liquido para infusão intravenosa, caracterizado pelo fato de o referido sistema de embalagem ser um frasco tendo uma capacidade de maior que 5 ml e a referida composição farmacêutica compreender como principio ativo tacrolimus em um veiculo oleoso farmaceuticamente aceitável.

10. Sistema de embalagem, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de o referido sistema de embalagem ser um frasco tendo uma capacidade entre 5ml e 10 ml.

11. Sistema de embalagem, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de dita composição farmacêutica compreender 5 mg de tacrolimus dissolvido em 1 ml de solvente composto de 200 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO-60) e etanol, por exemplo, etanol absoluto ou etanol anidro USP 80,0% v/v, q.s. a 1 ml.

12. Sistema de embalagem, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de o referido frasco ter uma capacidade entre 6 e 9 ml.

13. Sistema de embalagem, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de o referido frasco ter uma capacidade de 7 ml.

14. Método para transferir uma composição farmacêutica para administração por infusão intravenosa, dentro de uma solução para infusão intravenosa, caracterizado pelo fato de compreender: - engatar um recipiente retendo um liquido para infusão intravenosa, o recipiente feito em material colapsável, em uma extremidade de um conector equipado com pelo menos dois furadores, um dos quais penetra dentro da cobertura de borracha do referido recipiente; - engatar um frasco do sistema de embalagem como definido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, com a parte superior para baixo; na outra extremidade o conector acima mencionado, causando a perfuração da cobertura de borracha; - aplicar uma pressão leve no recipiente em material colapsável para fazer com que o liquido para infusão passe através dos dois perfurados e deixe o referido frasco a ser "lavado"; e - opcionalmente repetir a operação da etapa anterior.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de a referida composição farmacêutica compreender, como principio ativo, tacrolimus.

16. Uso de um sistema de embalagem, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para administração intravenosa de uma composição farmacêutica.

17. Kit para administração parenteral de fármacos com um acesso intravenoso, caracterizado pelo fato de compreender, pelo menos: a) um recipiente de retenção de um fluido para infusão parenteral; b) uma unidade de dosagem compreendendo pelo menos uma composição farmacêutica na forma liquida a ser administrada parenteralmente; c) um meio para transferência da composição farmacêutica a partir da unidade de dosagem ao recipiente; sendo que » a pelo menos uma unidade de dosagem é um sistema de embalagem, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13.

18. Kit, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de o referido meio para transferência da composição farmacêutica a partir da unidade de dosagem para o recipiente, ser um conector com pelo menos dois furadores.

19. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 ou 18, caracterizado pelo fato de compreender ainda uma luva de coleta e uma bula ilustrativa.

20. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 ou 18, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos: a) um recipiente de retenção de um fluido para infusão parenteral; b) uma unidade de dosagem na forma de um frasco com uma capacidade de cerca de 7 ml, compreendendo pelo menos uma composição farmacêutica composta de 5 mg de tacrolimus dissolvido em 1 ml de solvente composto de 200 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO-60) e etanol, por exemplo, etanol absoluto e etanol anidro USP 80,0% v/v, q.s. para 1 ml.

21. Kit, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de a referida composição farmacêutica compreender também de 0,1 a 0,5 mg de ácido citrico.

22. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 ou 19, caracterizado pelo fato de compreender: um recipiente colapsável para infusão intravenosa contendo 500 ml de uma solução salina de 0,9% de cloreto de sódio, acoplamento e agulha borboleta, todos sendo feitos em PE; - um frasco tendo uma capacidade de cerca de 7 ml, contendo uma composição farmacêutica composta de 5 mg de tacrolimus dissolvido em 1 ml de solvente composto de 200 mg de óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado (HCO- 60) e etanol q.s. para 1 ml. ; um conector com pelo menos dois furadores de perfuração; - um par de luvas de coleta para uso farmacêutico; - uma bula ilustrativa relacionada com o principio ativo tacrolimus.

23. Kit para administração parenteral de princípios ativos, que requerem pré-diluição antes da transferência dentro de um recipiente de retenção do líquido para infusão, caracterizado pelo fato de o referido kit compreender: (i) um sistema de embalagem, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4; (ii) um frasco contendo o solvente ou a mistura de solventes apropriados para a pré-diluição do concentrado contendo o principio ativo; e (iii) meios para pré-diluição do concentrado com o solvente ou com a mistura de solventes apropriados.

24. Kit, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de os referidos meios (iii) serem escolhidos dentre: uma seringa com uma agulha retrátil segura; uma seringa com uma agulha coberta (guardada) que é ativada apenas com uma mão; uma seringa com uma agulha plástica, apropriada para perfuração da borracha; e uma seringa sem uma agulha, mas com uma conexão tipo "Luer-Lock" (macho) ou similar, acoplada a um conector tendo um furador em um dos lados (faceando o frasco) e um conector "Luer-Lock" ou similar (fêmea) do outro lado.

25. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 ou 24, caracterizado pelo fato de o referido frasco (ii) não estar presente e o referido solvente ou a citada mistura de solventes para pré-diluição estarem contidos nos meios ( iii) .