KR20090064470A - 약제학적 조성물용 포장 시스템과 정맥 투여용 키트 - Google Patents

Abstract

본 발명은 정맥 투여할 수 있는 활성 성분을 함유한 약제학적 조성물을 포장하기 위한 새로운 시스템에 관한 것이고, 특히 병의 내용물을 정맥 주입용 액체로 완벽히 전달하는 것을 보장하고, 동시에 상기 정맥 주입을 준비하는 의료인이 활성 성분과의 어떠한 사고적 접촉을 방지할 수 있을 병의 포장용 시스템 및, 정맥 투여를 위한 완전 키트에 관한 것이다.

정맥 투여용 포장 시스템, 정맥 투여용 키트, 정맥 투여 방법.

Description

약제학적 조성물용 포장 시스템과 정맥 투여용 키트{PACKAGING SYSTEM FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND KIT FOR INTRAVENOUS ADMINISTRATION}

본 발명은 정맥 투여할 수 있는 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물을 포장하기 위한 새로운 시스템에 관한 것이고, 특히 병의 내용물을 정맥 주입용 액체로 완벽하게 전달하는 것을 보장하고, 동시에 상기 정맥 주입을 준비하는 의료인이 활성 성분에 사고로 접촉되는 것을 방지하는 병의 포장용 시스템에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 타크롤리무스(Tacrolimus) 및 다른 고활성 의약을 포함하는 약제학적 조성물을 포장하기 위한 새로운 시스템에 관한 것이다.

본 발명은 상기 포장 시스템을 포함하는 약제의 비경구 투여용 키트에 관한 것이다.

항종양제, 면역억제제, 항바이러스제, 몇몇의 호르몬 유도체와 같은, 몇몇의 고활성 약물은, 투여시 그것들을 다루어야 하는 의료인에게 잠재적으로 위험한 것으로 여겨진다. 이러한 이유로, 미국 NIOSH(국립 직업 안전 및 건강 연구소)는 약물포장(바이알 등)을 개봉할 때 장갑 및 안경의 사용과 같은, 의료진의 건강과 안전을 보호하기 위한 일부 지침을 발행하였으며(www.cdc.gov/niosh), 투여시 각별한 주의가 요구되는 위험한 활성 성분을 목록에 기입하였다.

많은 경우에 있어서 이러한 약물은 활성 성분의 내재된 특성으로 인해, 또는 환자의 상태가 경구투여를 실행할 수 없을 때 정맥에 투여된다.

정맥 투여용 약제학적 조성물은 판매 상태의 팩(pack)으로부터 주입용 액체를 담은 적합한 컨테이너로 전달되어야 한다. 전달은 일반적으로 (아마도 이미 용액이거나 또는 사용시에 적합한 용매로 용해되거나 희석될 때) 상기 조성물을 주사기로 취하고 얻어진 액체 조성물을 주입용 액체를 담은 컨테이너에 주입하는 것으로 이루어진다. 이 타입의 전달은, 상기한 바와 같이, 극히 독성이거나 위험할 수 있는 약물에 의료인이 사고로 찔리거나 또는 접촉함으로 인한 위험을 포함하여, 여러가지 불편함을 갖는다. 상기의 전달은 또한 주사기로, 예를 들면 앰플로부터 완벽하게 액체를 추출하는 것이 어렵기 때문에, 종종 포장에 남아, 투여될 약물의 일부를 손실할 위험성을 가지고 있다. 이런 가능성은 상당히 빈번하고, 매우 심각한 결과를 가져올 수 있다. 이러한 이유로 제약 회사들은 처방된 양에 비해 지나치게 적은 양이 투여될 위험을 "과잉 투여"에 의해 줄이는 경향이 있는데, 즉 판매되는 약제학적 조성물에 과량의 활성 성분을 첨가하는 것이다. 이 과잉투여는 일반적으로 10% 정도지만, 그러나 몇몇 특정 경우에서 이것은 20%로 많을 수 있다. 게다가 활성 성분의 폐기물(waste)은 종종 매우 비싸고, 이 용액은 정반대의 위험을 포함하는데, 즉 치료에 필요한 것 보다 더 많은 약물의 양이 환자에게 투여될 위험이다. 특히 고활성 약물의 경우, 이 위험성은 환자의 건강을 위해 허용될 수 없음을 쉽게 알 수 있다.

앰플의 사용과 관련된 또다른 문제는 비용과 생산의 복잡성이다. 앰플을 생 산하는 과정은 사실 병을 생산하는 것 보다 매우 고가이고 활성 성분용 비히클로 사용된 용매의 가연성과 관련된 위험성을 포함한다.

최근 기술은 적어도 상기 불편함의 일부를 극복하려는 수단을 개발하여왔다. 특히, 주입용 액체를 담는 컨테이너와 약제학적 조성물의 포장을 직접 연결시키기에 적합한, 두개 이상의 관통 스파이크(스파이크로 알려짐)가 장착된 커넥터가 고안되고, 시판되어왔고, 이 경우에 포장은 일반적으로 적절한 고무 마개로 밀봉된 병이다. 그러므로 이러한 커넥터는 한 면으로는 주입용 액체를 담은 컨테이너의 마개 및 다른 면으로는 조성물을 담은 병의 마개를 뚫고, 상기 조성물은 주입 컨테이너를 압착함에 의해 주입용 액체를 위로 밀어올리는, 소위 병의 세척에 의해 전달될 수 있고, 이 경우, 주입 컨테이너는 접을 수 있는 재료로 만들어진다. 이런 수단은 예를 들면 B.Braun Melsungen AG, Germany 사에 의해 시판된다.

이 결합은 의료인이 사고적 찔림의 위험 또는 약물 접촉의 위험과 관련된 불편함을 피할 수 있게 하지만 약제학적 조성물을 주입에 의해 투여될 액체로 완벽하게 전달하는 문제나 약물과용의 문제 어느 것도 사실상 해결하지 못한다.

사실, 주입용 약제학적 조성물에서, 특히 상기 고활성 약물을 포함하는 조성물에서, 활성 성분은 종종 친유성 물질을 사용하여 용해되고 이들은 통상적인 주입용 액체에 쉽게 용해되지 않는다; 이것은 필수적으로 상기 친유성 물질과 혼합할 수 있는 수용액으로 구성된, 주입용 액체로 병을 "세척"하여 전달하는 것이 종종 불완전하다는 것을 확인한다.

본 발명의 목적

본 발명의 목적은 정맥 투여될 수 있는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 병에 포장하기 위한 시스템 및 이것의 사용을 위한 완벽한 키트를 제공하여, 알려진 기술의 모든 불편함을 극복하는 것으로, 이것은 정맥 주입용 액체로 병의 내용물의 완벽한 전달을 가능하게 하고, 이것을 시행해야하는 의료인에게 안전하다.

본 발명의 또다른 목적은 앰플의 생산과 관련된, 상기의 비용과 위험성을 줄이는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 타크롤리무스와 정맥 투여될 다른 약물을 병에 포장하기 위한 시스템 및 이것의 사용을 위한 완벽한 키트를 제공하는 것이고, 이것은 의료인의 건강을 지키고 동시에 필요한 활성 성분의 정확한 양을 투여하는 것을 가능하게 하여, 값비싼 약물의 낭비와 환자에 대한 과잉 투여의 위험성을 줄이는 것이다.

놀랍게도, 병에 함유된 약제학적 조성물을 주입용 컨테이너로 올바로 전달하는데 병의 크기가 결정적으로 중요하다는 것을 발견하였다. 사실 적합한 크기의 병의 확인이 약물의 완벽한 전달에 효과적인 상기 "세척"을 위해 필수적임을 발견하였다.

본 발명자들은, 특히 친유성 물질에 용해되고 주입용 액체에 쉽게 용해되지 않는 타크롤리무스 및 다른 약물과 관련하여, 처음으로, 상기한 시스템을 사용하여 주입용 액체에 전달되는 약제학적 조성물의 전달 효능에 대해 병의 크기가 근본적인 역할을 수행하다는 것을 강조하였다. 이러한 결정적인 면은 지금까지 선행 기술 분야에서 고려된 적이 없었다.

정맥 주입용 액체에 투여될 약제학적 조성물을 담고 있는 상기 타입의 병을 세척하는 것은, 상기 병의 크기가 큰 빈 용적을 허용하도록 할 때, 즉 병이 약제학적 조성물로 거의 완전히 채워지지 않는 것이 훨씬 더 효과적임을 뜻밖에 발견하였다. 이 발견은 약제학적 기술의 현재 관행과 매우 대조되는 것으로, 현관행은 특히 액체 타입인 경우, 약제학적 조성물의 포장 내부에 거의 빈 용적을 남겨두지 않는 경향이 있다. 예를 들면, 활성 성분 타크롤리무스는 겨우 2 ml 용량의 앰플로 판매되는데, 이것은 약제학적 조성물 1 ml을 함유하고, 따라서 반이 채워져있다.

따라서, 하나의 관점에 따르면, 본 발명은 정맥 주입용 액체에 투여되는 약제학적 조성물을 담는 포장 시스템에 관한 것이고, 상기 포장 시스템은 상기 약제학적 조성물 및, 병의 전체 용적의 80%를 초과하는, 바람직하기는 80% 내지 99%의 범위, 유리하기는 80% 내지 95%, 예를 들면 병의 전체 용적의 85% 정도의 빈 용적을 포함하는 병인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따르면, "약제학적 조성물"이라는 용어는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클로 제형화된, 정맥 주입용 액체에 전달될 수 있는 약물을 의미한다. 따라서, 정맥 주입용 액체에 전달하기 앞서 공용매로 예비-희석이 요구되는 약물, 예를 들면 도세탁셀(docetaxel)의 경우, "약제학적 조성물"이라는 용어는 공용매와 농축물의 혼합물을 의미한다.

본 발명에 따르면, "정맥 주입용 액체"라는 용어는 정맥 주입을 위한 통상적인 용액, 예를 들면 생리 식염수 또는 글루코스를 함유하는 생리적 용액을 의미한다.

본 발명에 따르면, "병"이라는 용어는 고무 마개로 닫혀있는 약제학적 조성물을 담은 컨테이너를 의미하고, 이것은 바늘 또는 통상의 관통 스파이크로 뚫릴 수 있다. 이러한 병들은 다양한 크기로 시판될 수 있다.

본 발명에 따르면, 병의 치수는 "용량"으로 명시되고, 여기의 "용량"이라는 용어는 제조자가 일반적으로 나타내는 이용가능한 병의 용적을 나타내며, 병을 "가득채운" 용적을 나타내는 것은 아니다. 따라서, 본 발명에 따르면, 7 ml 병을 예로 언급할 때, 이것은 제조자가 말한 병이 7 ml의 용량인 것을 의미하고, "가득 채울" 때는, 8 ml보다 많이, 예를 들면 8.4 ml을 담을 수 있다.

본 발명의 유리한 구현예에 따르면, 상기 병은 활성 성분의 빛-민감성에 따라 투명 또는 황색의 유리로 만들어질 것이고, 그리고 바람직하기는 통상의 커넥터의 대부분과 좋은 양립성을 허용하는 것을 특징으로 하는, DIN/ISO 타입(약 22 mm)의 입구를 가질 것이다.

본 발명에 따르면, "빈 용적"(또는 상부 공간)이라는 용어는 약제학적 조성물로 채워지지 않는 병 내부의 용적을 의미한다. 빈 용적율은 병의 용량에 대한 백분율의 식으로 제공되고, 이 방식에서 조성물의 용적의 백분율과 빈 용적의 백분율의 합계는 항상 100%이다.

본 발명의 바람직한 관점에 따르면, 상기 빈 용적은 활성 성분의 및/또는 조성물의 용해도 함수로 선택된다. 본 발명의 바람직한 관점에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 친유성 물질에 용해된 고활성 약물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 바람직한 관점에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 친유성 물질에 용해된 고활성 약물을 함유하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 면역억제제, 항종양제 및 호르몬 중에서 선택된 약물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 타크롤리무스, 사이클로스포린, 알킬화제(카무스틴, 부설판), 도세탁셀, 파클리탁셀, 테니포사이드, 펜타미딘 및 발루비신 중에서 선택된 약물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

또다른 관점에 따르면, 본 발명은 정맥 주입용 액체에 투여되는 약제학적 조성물을 위한 포장 시스템에 관한 것으로, 상기 포장은 5 내지 10 ml의 용량을 가진 병이고 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 유성의 비히클 중에 활성 성분으로서 타크롤리무스를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 마지막 관점의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200 mg 및 에탄올, 예를 들면 무수(absolute 또는 anhydrous) 에탄올 USP 80.0 % v/v, q.s. 내지 1 ml로 구성된 용매 1 ml에 용해된 타크롤리무스 5 mg을 포함한다.

본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 0.1 내지 0.5 mg, 바람직하기는 약 0.25 mg의 시트르산, 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200 mg 및 에탄올, 예를 들면 무수(absolute 또는 anhydrous) 에탄올 USP 80.0 % v/v, q.s. 내지 1 ml로 구성된 용매 1 ml에 용해된 타크롤리무스 5 mg을 포함한다.

특히 바람직한 또다른 구현예에 따르면 시트르산과 함께 또는 없이 활성성분으로서 타크롤리무스 5 mg을 포함하는 약제학적 조성물이 6 내지 9 ml, 바람직하기는 7 ml의 용량의 병에 담기고, 그러므로 빈 공간은 85.7%에 달한다.

만약 필요하거나 원한다면, 약제학적 조성물은 불활성 공기 중에서, 예를 들면 질소, 아르곤 또는 CO₂의 공기 중에서 본 발명의 시스템에 따라 포장될 수 있다.

본 발명의 포장 시스템의 사용을 위해, 병은 주입용 액체를 담은 컨테이너와 직접 접촉하는 병의 내부에 넣도록 적합된, 적어도 2 개의 관통 스파이크(스파이크로 알려짐)가 제공된 컨테이너와 결합하여 사용된다. 주입용 컨테이너는 접을 수 있는 재료, 유리하게는 투여되는 약제학적 조성물 및 활성 성분과 양립가능한 재료로 만들어질 것이고, 예를 들면 만약 유성 비히클이 사용되거나 약물의 PVC와 양립할 수 없다면, PVC 이외의 다른 재료로 제조될 수 있다.

본 발명에 따르면, "접을 수 있는 재료"라는 용어는 상기 커넥터의 스파이크를 통해 주입용 액체가 나오도록 손으로 압축될 수 있는 재료를 의미한다.

도 1은, 두 개의 스파이크(c)를 가진 커넥터에 의해 약제학적 조성물을 투약 장치(b)에서 컨테이너(a)로 전달하는 순간의, 본 발명의 키트의 특히 유리한 구현예를 나타낸 것이다.

실제로, 상기한 바와 같이 주입용 액체를 담은 컨테이너는 두개 이상의 스파이크가 장착된 커넥터의 한 말단에 고정되고, 그 중 하나의 스파이크는 상기 컨테이너의 고무 마개 안쪽을 관통하고; 그리고나서 본 발명의 포장 시스템의 병은 통상 고무 마개의 상부에 있는 금속 마개를 제거한 후, 상기 커넥터의 다른 말단에 거꾸로 연결되어, 고무 마개를 관통한다.

접을 수 있는 재료의 컨테이너에 약한 압력을 가함에 의해, 주입용 액체가 두개의 스파이크를 통과하고 병으로 흘러, 액체가 "세척"된다(도 1).

만약 본 발명의 포장 시스템이 편리하게 인식된다면, 즉 병의 용량이 적절히 선택된다면, 오직 한번의 세척만으로도 상기 병에 담긴 활성 성분의 99% 이상을 전달하는 것이 충분하다. 항상 최적 조건에서, 만약 두번의 세척이 수행된다면, 사실상 활성 성분의 100%가 확실하게 전달된다.

본 발명의 포장 시스템과 결합하여 사용된 커넥터는 알려진 기술이고 시판이 가능하며, 예를 들면 B.Braun Melsungen AG, Germany사에 의해 판매된다.

바람직한 구현예에 따르면, 상기 스파이크는 병 내부에 주입용 용액과 혼합된 약제학적 조성물의 잔량이 남지 않도록 상기 병의 내부로 너무 많이 관통하지 않는 길이를 갖는다.

접을 수 있는 재료로 만들어진 주입용 액체를 담는 컨테이너가 알려져있고 많은 회사에서 시판되고 있다. 이런 컨테이너는 백(bag) 또는 병의 형태일 수 있다.

따라서, 하나의 관점에 따르면, 본 발명은 약물의 비경구 투여용 키트에 관한 것으로, 적어도 다음을 포함하고:

a) 비경구 주입용 유체를 담는 컨테이너;

b) 비경구 투여될 액체 형태의 하나 이상의 약제학적 조성물을 포함하는 투약 장치;

c) 투약 장치(b)에서 컨테이너(a)로 약제학적 조성물을 전달하기 위한 수단;

상기의 적어도 하나 이상의 투약 장치는 본 발명에 따른 포장 시스템인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따르면, "비경구 투여"라는 용어는 경구 이외의 접근에 의한 투여를 의미하고, 주로 정맥 투여를 포함하지만, 그러나 오직 정맥 투여만 있는 것은 아니다.

구성 요소로서 언급되는 "컨테이너"(a)는 예를 들면 주입 백 또는 유리 병이고 이것은 모두 유리하게 멸균된, 용액 또는 예를 들면 염, 당 등을 함유하는 생리적 용액인 주입용 마이크로에멀전 또는, 예를 들면 비경구 공급 타입의 미소 현탁액인 "비경구 주입용 유체"를 담고 있다.

본 발명의 "컨테이너"는 또한 연결기, 튜브, 유량 조절장치, 필터 또는 투여기(dosers), 및 비경구적 주입용, 유리하게는 바늘, 버터플라이 밸브(butterfly valve)등과 같은 정맥 주입용 유체를 전달하기 위한 모든 구성요소를 포함한다.

본 발명에 따르면, "약제학적 조성물을 전달하기 위한 수단"은 약제학적 조성물을 투약 장치(b)에서 컨테이너(a)로 전달하기에 적합한 어느 기구를 나타낸다. 약제학적 조성물을 전달하기 위한 바람직한 수단은 상기 투약 장치를 상기 컨테이너와 내왕하도록 하는 적합한 연결기로 구성될 수 있다. 특히 바람직한 관점에 따르면, 약제학적 조성물을 전달하는 상기 수단은 주입용 액체를 담은 컨테이너와 직접 접촉하여 병의 내부로 향하도록 적합된, 두 개 이상의 관통 스파이크(스파이크로 알려짐)가 제공된 커넥터이다.

본 발명의 키트는 또한 유리하기는 일회용 장갑과 약품 설명서 및 의료 조작자를 위한 필수경고를 적은 라벨을 포함할 수 있다.

컨테이너(a)에 담긴 비경구 주입용 유체는 또한 투여되는 약물과 양립가능해야 한다. 예를 들면, 주입 용액이 정해진 pH 값에 대해 내성이 없거나 특이 비히클을 함유하는 경우에, 비경구 주입용 유체는 모든 가능한 활성 성분의 분해 또는 변성을 피하도록 적절히 선택되어야 한다.

그러므로 투여될 약물과 약제학적 조성물의 특성에 따라 적합하게 선택된, 정맥내 투여에 필요한 모든 부재들을 함유하는 본 발명의 키트는 의료인이 안전하고 신속하게 사용할 수 있는 상태로 제공된다고 이해되어진다.

본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 주입 유체는 정맥 주입용 용액이고 0.9% 염화나트륨(식염수) 또는 5% 포도당(글루코스 용액)의 주입용 용액을 함유한다.

본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 키트는 두개의 컨테이너(a)를 포함하는데 하나는 식염수를 담고 다른 하나는 상기와 같이 글쿠코스 용액을 담는다. 이런 변화는 의료 수술자가 만약 원한다면 치료할 때 가장 유용한 주입 용액을 선택하도록 허용한다.

특히 바람직한 구현예에 따르면 본 발명은 상기한 바와 같은 키트에 관한 것이고, 여기서 상기 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 타크롤리무스를 포함한다.

특히 유리한 구현예에 따르면 본 발명은 상기한 바와 같은 키트에 관한 것으로, 여기서 상기 하나의 투약 장치는 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200 mg 및 에탄올, 예를 들면 무수(absolute 또는 anhydrous) 에탄올 USP 80.0 % v/v, q.s 내지 1 ml로 구성된 용매 1 ml에 용해된 타크롤리무스 5 mg을 포함하는 약제학적 조성물을 담을 수 있는 병이고, 상기 병의 용량은 5 내지 10 ml, 바람직하기는 6 내지 9 ml, 유리하게는 약 7 ml이다.

또 다른 유리한 구현예에 따르면 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 키트에 관한 것이고, 여기서 상기 투약 장치는 시트르산 0.1 내지 0.5 mg, 바람직하기는 약 0.25 mg 및 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200 mg 및 에탄올, 예를 들면, 무수(absolute 또는 anhydrous) 에탄올 USP 80.0 % v/v, q.s. 내지 1 ml으로 구성된 용매 1 ml에 용해된 타크롤리무스 5 mg을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 병이다.

유리한 구현예에 따르면 본 발명은 적어도 다음을 포함하는 키트에 관한 것이다:

a) 비경구 주입용 유체를 담는 컨테이너;

b') 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200 mg 및 에탄올, 예를 들면 무수(absolute 또는 anhydrous) 에탄올 USP 80.0 % v/v, q.s. 내지 1 ml로 구성된 용매 1 ml에 용해된 타크롤리무스 5 mg로 이루어진 하나 이상의 약제학적 조성물을 담고 있는, 약 7 ml 용량의 병의 형태의 투약 장치;

c) 투약 장치(b')에서 컨테이너(a)로 약제학적 조성물을 전달하기위한 수단.

유리한 구현예에 따르면 본 발명은 적어도 다음을 포함하는 키트에 관한 것이다:

- 0.9% 염화나트륨의 식염수 500ml을 담고있는 정맥 주입용 접을 수 있는 컨테이너, 카테터 및 버터플라이 바늘, 여기서 모두는 PE로 제조되었다;

- 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200 mg 및 에탄올 q.s. 내지 1 ml로 구성된 용매 1 ml에 용해된 타크롤리무스 5 mg으로 이루어진 약제학적 조성물을 담고 있는, 약 7 ml 용량의 병;

- 두개 이상의 관통 스파이크를 가진 커넥터;

- 약제학적 용도의 일회용 장갑 한쌍;

- 활성 성분 타크롤리무스에 관한 사용 설명서.

또다른 관점에 따르면, 본 발명은 정맥 주입용 용액에 약제학적 조성물을 전달하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 다음을 포함한다:

- 접을 수 있는 재료로 만들어진, 정맥 주입용 액체를 담고있는 컨테이너를, 그 중 하나가 상기 컨테이너의 고무 마개 내로 관통하는, 적어도 두개의 스파이크가 장착된 커넥터의 한쪽 말단에 고정시키는 단계;

- 고무 마개의 윗면에 통상적으로 존재하는 금속 마개를 제거한 후 본 발명의 포장 시스템의 병을 뒤집어 고무 마개를 관통하도록 상기 커넥터의 다른 말단에 고정시키는 단계;

- 주입용 액체가 두 개의 스파이크를 통과하고 상기 병이 "세척"되도록 접을 수 있는 재료의 컨테이너에 가벼운 압력을 가하는 단계;

- 임의로 이전 단계의 작업을 반복하는 단계.

특히 바람직한 구현예에 따르면 본 발명은 상기한 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 타크롤리무스를 포함한다.

본 발명은 또한 약제학적 조성물의 정맥 투여를 위한 상기한 바와 같은 포장 시스템의 사용에 관한 것이다.

본 발명의 포장 시스템은 또한 주입용 액체, 예를 들면 도세탁셀을 담는 컨테이너로 전달되기 전 예비-희석을 요하는 약물에 사용될 수 있다.

도세탁셀의 특정 경우에서, 예를 들면 시판되는 약제학적인 특별 제품은 폴리소르베이트 80에 활성 성분을 담고 있는 병과 주입용 액체로 전달되기 전 활성 성분을 추가로 희석하기 위한 용매를 담고 있는 병을 포함한다. 희석은 주사기를 사용하여 의료인이 수행한다. 의약적 특이성의 사용설명서는 희석하기 위한 조건을 명확하게 명시하여, 전달 바늘로 병의 벽을 긁음으로써 최종 용액이 과포화됨에 따른 침전이 형성되지 않는다. 따라서 일단 희석하면, 형성된 약제학적 조성물은 일반적으로 주사기에 넣어지고 주입용 액체를 담은 컨테이너로 전달된다.

상기 이유로, 활성 성분은 특정 제품에서 규정된 양에 비해, 10% 이상, 심지어 20%를 초과하여 존재한다.

본 발명은 주입용 컨테이너에 약제학적 조성물의 전달과 관련된 불편함을 극복하는 것 뿐만 아니라, 사용된 주사기와 사고적 접촉으로부터 또는 예비-희석을 요하는 몇몇 활성 성분의 침전 가능성으로부터 의료인을 보호하는 예비-희석 시스템을 제공한다.

따라서, 이것의 또다른 관점에 따르면, 본 발명은 다음을 포함하는 키트를 공급한다:

(i) 도세탁셀을 포함하는 약제학적 성분에 적합한 상기와 같은 포장 시스템,

(ii) 용매 또는 도세탁셀 농축물의 예비-희석에 적합한 용매들의 혼합물을 함유하는 병; 그리고

(iii) 상기 용매 또는 적합한 용매들의 혼합물로 농축물을 예비-희석하기 위한 수단.

상기 수단(iii)은 예를 들면 신축성자재의 안전 바늘을 갖는 주사기; 한 손만으로도 활성화되는 차폐 바늘(보호)을 갖는 주사기; 고무를 관통하기에 적합한(강철 바늘 보다 안전한) 플라스틱 바늘을 갖는 주사기; 바늘이 없고, 병을 향한 한 면에 스파이크가 있고 다른 쪽에 루어-락 또는 비슷한 연결부(암)를 갖는 커넥터에 결합된, 루어-락 타입 연결부(수)를 갖는 주사기를 포함한다.

본 발명의 이 면의 특정 구현예에 따르면, 병(ii)이 존재하지 않고 상기 용매 또는 상기 예비-희석용 용매의 혼합물은 상기 주사기에 예비-충전된 수단(iii)에 담겨있다.

이 방법으로, 의료인이 상기 용매 또는 용매 혼합물을 안전하게 취하고 전달하는 것이 가능하고 동시에 활성 성분의 침전의 위험을 제거할 수 있다.

상기한 바와 같이, 전달의 효능이 사용된 포장 시스템에, 특히 약제학적 조성물의 용적과 병의 빈 용적의 비율에 직접적으로 의존한다는 것이 증명되었다.

예를 들면, 세척 테스트는 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200 mg 및 에탄올, 예를 들면, 무수(absolute 또는 anhydrous) 에탄올 USP 80.0 % v/v, q.s. 내지 1 ml으로 구성된 용매 1 ml에 용해된 타크롤리무스 5 mg을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 병을 포함하는 여러 타입의 포장 시스템에서 수행되었다.

특히 상기 조성물을 함유하지만 다양한 용량을 갖는 3 내지 15 ml 용량의 병들을 테스트하였다.

테스트에서 상기한 세척의 수법(manoeuvre)을 수행하였고 1회 또는 2회 세척 후 병에 타크롤리무스의 잔량을 측정하였다. 테스트의 결과를 표 1에 나타내었다.

병 용량 ml	연결부의 품질	세척 횟수	잔여용적(*) 중 [TAC]	세척 횟수	잔여용적(*) 중 [TAC]
3	별로 안정적이지 않음	1회	> 8%	2회	>2%
5	꽤 안정적임	1회	> 5%	2회	~1%
7	매우 안정적임	1회	< 1%	2회	소량
8	매우 안정적임	1회	< 1%	2회	소량
9	안정적임	1회	< 1%	2회	소량
10	꽤 안정적임	1회	< 1%	2회	소량
15	꽤 안정적임	1회	< 1%	2회	소량

(*) 잔여 액체에서 타크롤리무스의 농도.

상기 타크롤리무스의 약제학적 조성물을 담는 병의 최적 용량은 5 내지 10 ml이라는 것은 표에 주어진 데이터로부터 명백하다.

세척의 효능을 위해, 심지어 더 큰 용량을 가진 병들이 사용될 수 있지만, 그러나 이런 경우에서 연결의 안정성에서 약간의 손실이 있다.

병에 남아있는 용적을 제한하는데 압력의 차이가 결정적이기 때문에, 연결부 요소의 안정성은 사실 똑같이 중요하고, 그래서 이 연결부를 밀봉하는 것이 중요하다. 연결부의 안정성은 병의 목의 형태에 의해 그리고 커넥터에 적합하기 위한 병의 최종 용량에 의해 크게 영향을 받는다.

이러한 이유로, 상기 테스트에서, 병에 남아있는 액체의 매우 작은 용적인, 잔류 용적 중 활성 성분의 동일한 함량 비율을 갖는, 10 ml보다 적은 용량의 병이, 더 안정적인 연결을 허용하기 때문에 바람직하다.

그러나, 또한 최대 50 ml까지 큰 치수의 병을 테스트하였다. 이러한 병들은 충분하게 안정적인 연결과 적합한 "세척"을 달성할 수 있지만, 이해할 수 있는 바와 같이, 이 방법으로 제작 및 효과적인 가시적 조절의 가능성이 손실되므로, 약제학적 조성물 1 ml을 담기에 알맞다고 생각되지 않는다.

이와 같이 제조되고 상기한 테스트에서 사용된 병들은 안정성 테스트를 받았고 결과는 조성물의 정확한 안정성을 나타내었다.

그러므로 본 발명자들은 어떻게 상기 포장 시스템이, 특히 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200mg 및 에탄올, 예를 들면 무수(absolute 또는 anhydrous) 에탄올 USP 80.0 % v/v, q.s. 내지 1 ml으로 구성된 용매 1 ml에 용해된 타크롤리무스 5 mg으로 구성된 약제학적 조성물을 담고 있는, 5 내지 10 ml의 용량의 병들과 관련하여, 무엇보다는 현재, 시중에서 구입할 수 있는 타크롤리무스를 함유하는 유일한 약제학적 조성물이 앰플에 포장되어 목을 부러뜨려 개봉되고 주사기로 이것을 취함으로써 전달된다는 사실을 고려함으로써 선행 기술의 모든 불편함을 극복하는가를 나타내었다.

본 발명의 키트는 또한 본 발명의 여러 포장 시스템(병)들이 나중에 동일한 주입 백에 연결될 수 있도록 하고, 그러므로, 연속적인 투입(세척)에 의해, 주입 백에 원하는 약물의 농도를 쉽게 그리고 의료인에 대한 위험성이 없이 얻을 수 있게 한다. 현재 의료 조작자들은 주어진 환자에게 필요한 특이 농도를 얻기 위해 바늘이 있는 여러 주사기를 사용하여, 여러 병들이나 앰플들로부터 활성 성분의 투여량을 취한다. 그러므로 발명의 키트는 의료 환경에서 안전에 유리한 중요한 기술적 진보이다.

그러므로 본 발명의, 특히 상기 상세히 실험된 타크롤리무스를 함유하는 포장 시스템의 이점은, 본 발명에 의해 제공된 중요한 기술적 진보를 증명하고 확인하는 것으로 보여진다.

실시예 1

타크롤리무스의 정맥 투여를 위한 키트

다음을 포함하는 약제학적 포장의 형태에서 키트를 제조하였다.

- 0.9% 염화나트륨의 식염수 500 ml을 연결장치 및 버터플라이 바늘을 함유하는 정맥 주입용 접을 수 있는 컨테이너, 여기서 모두는 PE로 제조되었다;

- 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200 mg 및 에탄올 q.s. 내지 1 ml으로 구성된 용매 1 ml에 용해된 타크롤리무스 5 mg으로 이루어진 약제학적 조성물을 함유하는, 약 7 ml의 용량의 병;

- 두 개 이상의 관통 스파이크를 갖는 커넥터;

- 약제학적 용도의 일회용 장갑 한쌍;

- 활성 성분 타크롤리무스에 관한 의약품 설명서.

실시예 2-5

다음과 같은 다양한 타입의 약제학적 조성물을 포함하는 실시예 1과 같은 약제학적 포장 형태의 키트를 제조하였다:

실시예 2

탈수 에탄올(USP 80.0% v/v) q.s. 내지 1 ml 중의 에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200mg으로 구성된 용매 1 ml에 용해된 무수 타크롤리무스 5 mg으로 이루어진 약제학적 조성물.

실시예 3

탈수 에탄올(USP 80.0% v/v) q.s. 내지 1 ml에 폴리 에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200mg, 시트르산 0.25mg로 이루어진 용매 1 ml에 용해된 무수 타크롤리무스 5 mg으로 이루어진 약제학적 조성물.

실시예 4

탈수 에탄올(USP 80.0% v/v) q.s. 내지 1 ml에 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200mg, 모노하이드레이트 시트르산 0.25mg으로 이루어진 용매 1 ml에 용해된 5mg 무수 타크롤리무스로 이루어진 약제학적 조성물.

실시예 5

탈수 에탄올(USP 80.0% v/v) q.s. 내지 0.5 ml에 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 100mg, 모노하이드레이트 시트르산 0.125mg으로 이루어진 용매 0.5 ml에 용해된 무수 타크롤리무스 2.5 mg으로 이루어진 약제학적 조성물.

실시예 6

도세탁셀의 정맥 투여를 위한 키트

다음을 포함하는 약제학적 패키지 형태의 키트를 제조하였다:

- 0.9% 염화나트륨의 식염수 500 ml 및/또는 5% 포도당 용액을 함유하는 정맥 주입용 접을 수 있는 컨테이너, 연결장치 및 버터플라이 바늘, 여기서 모두는 PE로 제조되었다;

- 폴리 솔베이트 80 1 ml에 용해된 도세탁셀 40 mg으로 구성된 농축물을 함유하는, 약 24 ml의 용량의 병;

- 물 중 13% 에탄올 용액 3 ml을 함유하는 채워진 주사기;

- 약제학적 용도의 일회용 장갑 한쌍;

- 활성 성분 도세탁셀에 관한 의약품 설명서.

실시예 7

60 ml의 용량의 병에 폴리소르베이트 80 2.5 ml 중의 활성 성분 100 mg으로 구성된 도세탁셀의 농축물 및 물 중의 13% 에탄올의 용액 7.5 ml을 함유하는 채워진 주사기를 함유하는 실시예 6과 같은 약제학적 패키지의 형태의 키트를 제조하였다.

Claims (25)

1. 정맥 주입용 액체에 투여되는 약제학적 조성물을 포함하는 포장 시스템으로, 상기 시스템은 상기 약제학적 조성물 및 병의 전체 용적의 80% 내지 99%의 범위인 빈 용적을 포함하는 병인 것을 특징으로 하는 포장 시스템.
2. 제1항에 있어서, 상기 병은 병의 전체 용적의 80% 내지 95%의 범위인 빈 용적을 포함하는 것을 특징으로 하는 포장 시스템.
3. 제1항에 있어서, 상기 병은 고무 마개로 닫힌 약제학적 조성물용 컨테이너이고, 상기 마개는 바늘 또는 통상적인 날카로운 스파이크로 뚫릴 수 있는 것을 특징으로 하는 포장 시스템.
4. 제1항에 있어서, 상기 병은 유리로 만들어진 것을 특징으로 하는 포장 시스템.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 친유성 물질에 용해된 약물을 포함하는 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 포장 시스템.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 친유성 물질에 용해된 고활성 약물을 포함하는 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 포장 시스템.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 면역억제제, 항종양 약물 및 호르몬 중 선택된 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 포장 시스템.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 타크롤리무스, 사이클로스포린, 알킬화제, 카무스틴, 부설판, 도세탁셀, 파크리탁셀, 테니포사이드, 펜타미딘 및 발루비신 중에서 선택된 약물을 포함하는 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 포장 시스템.
9. 정맥 주입용 액체에 투여되는 약제학적 조성물용 포장 시스템으로, 상기 포장은 용량이 5 ml를 초과하는 병이고 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 유성 비히클 중에 활성 성분으로서 타크롤리무스를 포함하는 것을 특징으로 하는 포장 시스템.
10. 제9항에 있어서, 상기 포장은 용량이 5 ml 내지 10 ml인 병인 것을 특징으로 하는 포장 시스템.
11. 제10항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200 mg 및 에탄올, 예를 들면 무수(absolute 또는 anhydrous) 에탄올 USP 80.0 % v/v, q.s. 내지 1 ml으로 구성된 용매 1 ml에 용해된 타크롤리무스 5 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 포장 시스템.
12. 제11항에 있어서, 상기 병은 용량이 6 내지 9 ml인 것을 특징으로 하는 포장 시스템.
13. 제12항에 있어서, 상기 병은 용량이 7ml인 것을 특징으로 하는 포장 시스템.
14. 정맥 주입으로 투여하기 위한 약제학적 조성물을 정맥 주입용 용액으로 전달하는 방법으로, 상기 방법은:

    · 접을 수 있는 재료로 만들어진, 정맥 주입용 액체를 담고 있는 컨테이너를, 그 중 하나가 상기 컨테이너의 고무 마개 내로 관통하는, 적어도 두개의 스파이크가 장착된 커넥터의 한쪽에 고정시키는 단계;

    · 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따라 정의한 바와 같은, 포장 시스템의 병을 뒤집어 고무 마개를 관통하도록, 상기 커넥터의 다른 말단에 고정시키는 단계;

    · 주입용 액체는 두개의 스파이크를 통과하고 상기 병은 "세척"되도록 접을 수 있는 재료의 컨테이너에 가벼운 압력을 적용하는 단계;

    · 이전 단계의 작업을 임의적으로 반복하는 단계를 포함하는 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 타크롤리무스를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
16. 약제학적 조성물의 정맥 투여를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 포장 시스템의 용도.
17. 정맥 접근 방법에 의해 약물을 비경구 투여하기 위한 키트로서, 상기 키트는:

    a) 비경구 주입용 유체를 담고 있는 컨테이너;

    b) 비경구 투여될 액체 형태의 하나 이상의 약제학적 조성물을 포함하는 투약 장치;

    c) 약제학적 조성물을 투약 장치(b)로부터 컨테이너(a)로 전달하기 위한 수단을 포함하고;

    - 상기 하나 이상의 투약 장치는 제1항 내지 제13항의 어느 한 항에 따른 포장 시스템인 것을 특징으로 하는 키트.
18. 제17항에 있어서, 약제학적 조성물을 상기 투약 장치(b)에서 컨테이너(a)로 전달하기 위한 상기 수단은 두개 이상의 스파이크를 갖는 커넥터인 것을 특징으로 하는 키트.
19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 일회용 장갑 및 설명서를 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 키트는 최소한:

    a) 비경구 주입용 유체를 담고있는 컨테이너;

    b') 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(HCO-60) 200 mg 및 에탄올, 예를 들면 무수(absolute 또는 anhydrous) 에탄올 USP 80.0 % v/v, q.s. 내지 1 ml로 구성된 용매 1 ml에 용해된 타크롤리무스 5 mg으로 이루어진 하나 이상의 약제학적 조성물을 포함하는, 용량이 약 7 ml인 병의 형태의 투약 장치; 및

    c) 약제학적 조성물을 투약 장치(b')에서 컨테이너(a)로 전달하는 수단을 포함하는 것인 키트.
21. 제20항에 있어서 상기 약제학적 조성물은 또한 시트르산 0.1 내지 0.5 mg을 포함하는 것인 키트.
22. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트는:

    - 0.9% 염화나트륨의 생리 식염수 500 ml, 연결부 및 버터플라이 바늘을 함 유하는 정맥 주입용 접을 수 있는 컨테이너(여기서 모두는 PE로 제조되었다);

    - 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유 (HCO-60) 200mg과 에탄올 q.s. 내지 1 ml으로 구성된 용매 1 ml에 용해된 타크롤리무스 5 mg으로 이루어진 약제학적 조성물을 담고있는, 용량이 약 7 ml인 병;

    - 두개 이상의 관통 스파이크를 가진 커넥터;

    - 약제학적 용도의 일회용 장갑 한쌍;

    - 활성 성분 타크롤리무스에 관한 사용 설명서를 포함하는 것인 키트.
23. 주입용 액체를 담고있는 컨테이너로 전달하기 전에 예비-희석이 요구되는 활성 성분의 비경구 투여를 위한 키트로서, 상기 키트는

    (i) 제1항 내지 제4항에서 정의한 바와 같은 포장 시스템;

    (ii) 용매 또는 활성 성분을 함유하는 농축물을 예비-희석하기에 적합한 용매의 혼합물을 함유하는 병; 그리고

    (iii) 농축물을 용매 또는 적합한 용매의 혼합물로 예비-희석하기 위한 수단을 포함하는 것인 키트.
24. 제23항에 있어서, 여기서 상기 수단(iii)은: 신축성자재의 안전 바늘을 갖는 주사기; 한 손만으로도 활성화되는 차폐 바늘(보호)을 갖는 주사기; 고무를 관통하기에 적합한 플라스틱 바늘을 갖는 주사기; 바늘이 없고 대신에 (병을 향한) 한 면에 스파이크가 있는 다른 쪽에 루어-락 또는 비슷한 연결부(암)를 갖는 커넥터에 결합된, 루어-락 타입 연결부(수)를 갖는 바늘이 없는 주사기들; 중에서 선택되는 것인 키트.
25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 여기서 상기 병(ii)은 존재하지 않고 상기 용매 또는 상기 예비-희석용 혼합은 수단(iii)에 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 키트.

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