PL205826B1

PL205826B1 - Synergistyczna kombinacja farmaceutyczna do zapobiegania lub leczenia cukrzycy i zastosowanie

Info

Publication number: PL205826B1
Application number: PL364662A
Authority: PL
Inventors: Zoltán Szilvássy; György Rabloczky; Nagy Péter Literáti
Original assignee: N Gene Res Lab Inc
Priority date: 2001-07-17
Filing date: 2002-07-10
Publication date: 2010-05-31
Also published as: NO20040153L; MXPA04000324A; AU2002354884A2; ES2300460T3; IL159412A; BR0210744A; CY1107939T1; PL364662A1; AU2002354884B2; US20070015687A1; KR20040029371A; KR100920560B1; CN1270713C; CA2682251A1; EP1408966B1; US8048873B2; CA2452558A1; CN1531433A; JP4598390B2; RU2004105149A

Description

Przedmiotem wynalazku jest synergistyczna kombinacja farmaceutyczna do zapobiegania lub do leczenia stanu przedcukrzycowego, metabolicznego zespołu X lub cukrzycy a także zaburzeń związanych z tymi stanami, mianowicie endogennych zaburzeń metabolicznych, oporności insulinowej, dyslipidemii, łysienia, rozległego wypadania włosów i/lub kobiecych zaburzeń endokrynologicznych związanych z przewagą czynnika androgennego.

W krajach przemysł owo rozwinię tych coraz wię cej ludzi choruje na cukrzycę . Na przykł ad, rozwój cukrzycy typu 2 (tj. cukrzycy insulinoniezależnej, NIDDM) jest spowodowany brakami zarówno w wytwarzaniu jak i zuż ywaniu insuliny.

W powstawaniu tej poważ nej i szeroko rozpowszechnionej choroby, z którą zwią zana jest wysoka śmiertelność, mają udział czynniki zarówno genetyczne, jak i środowiskowe. Pacjent leczony insuliną lub innym środkiem przeciwcukrzycowym lub środkiem przeciwhiperlipidemicznym otrzymuje w istocie leczenie tylko objawowe, poprawiają ce jakość jego ż ycia, jednak w sposób nieunikniony pojawiają się powikłania towarzyszące cukrzycy.

Celem wynalazku jest dostarczenie kombinacji farmaceutycznej do zapobiegania rozwojowi cukrzycy lub przynajmniej towarzyszącym jej powikłaniom, lub, jeśli zapobiec już nie można, dla skutecznego leczenia tych komplikacji.

Wynalazek jest oparty na obserwacji, że pochodne kwasu hydroksymowego zwiększają wrażliwość insulinową. W związku z tym, w obecności pochodnej kwasu hydroksymowego lub jego soli addycyjnej z farmaceutycznie właściwym kwasem, aktywny środek przeciwcukrzycowy lub przeciwhiperlipidemiczny stosowany przy leczeniu stanu patologicznego można podawać dla uzyskania zamierzonego efektu w znacznie mniejszych dawkach, dzięki temu zmniejszając lub eliminując efekty uboczne towarzyszące leczeniu tradycyjnemu.

Pochodne kwasu hydroksymowego są znane z patentu US 4,308,399 i EP 417 210. Według tych dokumentów, związki te można stosować do leczenia angiopatii cukrzycowej i część z nich działa selektywnie beta-blokująco.

Według węgierskiego zgłoszenia patentowego HU 2385/92 publikowanego pod numerem T/66350, pewne pochodne kwasu hydroksymowego można stosować w leczeniu powikłań naczyniowych spowodowanych cukrzycą.

Znane są również inne oddziaływania biologiczne pochodnych kwasu hydroksymowego, między innymi stosowanie ich w celu zapobiegania i leczenia chorób pochodzenia mitochondrialnego (WO 97/13504), do zwiększania poziomu białek w komórkach w związku ze stresem (WO 97/16439), do opóźniania procesów starzenia się skóry (WO 97/23198), przeciw chorobom autoagresyjnym (WO 00/07580) i inne.

Przedmiotem wynalazku jest synergistyczna kombinacja farmaceutyczna do zapobiegania lub do leczenia stanu przedcukrzycowego, metabolicznego zespołu X lub cukrzycy typu 2, charakteryzująca się tym, że zawiera:

(a) pierwszą kompozycję farmaceutyczną zawierającą środek o działaniu przeciwcukrzycowym, wybrany z grupy obejmującej metforminę, troglitazon, insulinę i gliburyd lub aktywny środek przeciwhiperlipidemiczny, który stanowi lowastatyna lub, jeśli to pożądane, farmaceutycznie właściwa sól addycyjna i jeden lub więcej konwencjonalnych nośników, oraz (b) drugą kompozycję farmaceutyczną, zawierającą amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowy lub właściwą farmaceutycznie sól addycyjną oraz jeden lub więcej konwencjonalnych nośników.

Kombinację farmaceutyczną korzystnie stanowi jedna kompozycja farmaceutyczna, która zawiera zarówno środek aktywny, czyli środek o działaniu przeciwcukrzycowym lub środek przeciwhiperlipidemiczny lub, jeśli to pożądane, jego właściwą farmaceutycznie sól addycyjną jak i amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowy lub jego właściwą farmaceutycznie sól addycyjną, oprócz jednego lub więcej konwencjonalnych nośników.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowego lub jego właściwej farmaceutycznie soli addycyjnej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, która synergistycznie zwiększa działanie przeciwcukrzycowego środka aktywnego, wybranego z grupy składającej się z metforminy, troglitazonu, insuliny i gliburydu lub aktywnego środka przeciwhiperlipidemicznego, który stanowi lowastatyna lub, jeśli to pożądane, farmaceutycznie

PL 205 826 B1 właściwa sól addycyjna, przy czym kompozycja jest stosowana do zapobiegania lub leczenia stanu przedcukrzycowego, zespołu metabolicznego X lub cukrzycy typu 2.

Definicje wyrażeń użytych w opisie i w zastrzeżeniach

Kombinacja farmaceutyczna jest połączeniem dwóch środków farmaceutycznie czynnych, w którym

1) bądź każdy ze środków aktywnych został przeprowadzony, kolejno w oddzielne kompozycje farmaceutyczne przy zastosowaniu jednego lub więcej konwencjonalnych nośników i któregokolwiek ze znanych procesów wytwarzania leków i w tym przypadku dwa rodzaje otrzymanych kompozycji farmaceutycznych podaje się pacjentowi jednocześnie lub w odstępie jeden po drugim,

2) bądź dwa środki aktywne zostały przeprowadzone w jedną, pojedynczą kompozycję farmaceutyczną, którą można podać potrzebującemu tego pacjentowi. W tym przypadku kompozycja farmaceutyczna może zawierać mieszaninę dwóch środków aktywnych lub każdy ze środków aktywnych może znajdować się w innym miejscu kompozycji farmaceutycznej, np. jeden z nich w rdzeniu tabletki a drugi w powłoce rdzenia tabletki. Oczywiście do otrzymania takiej pojedynczej kompozycji farmaceutycznej stosuje się jeden lub więcej konwencjonalnych nośników i dowolny ze znanych procesów wytwarzania leków.

Pod pojęciem przeciwcukrzycowego środka aktywnego rozumie się każdy z farmakologicznie aktywnych środków stosowanych zwykle w terapii do leczenia cukrzycy.

Są to przede wszystkim następujące środki:

- insulina,

- środki aktywne uwrażliwiające na insulinę,

- środki aktywne zwiększające wytwarzanie insuliny,

- sulfonamidy,

- pochodne biguanidyny oraz

- inhibitory α -glukozydazy.

Jako insulinę na pierwszym miejscu stosuje się ludzką insulinę otrzymaną techniką rekombinacji, podawaną najczęściej pozajelitowo.

Środki aktywne uwrażliwiające na insulinę wzmacniają działanie insuliny. Najważniejsze z nich to γ-agoniści PPAR (receptora aktywowanego proliferatorem peroksysomu), na przykład pochodne tiazolidynodionu takie jak:

pioglitazon [(±)-5-[[4-[2-(5-etylo-2-pirydynylo)etoksy]fenylo]metylo]-2,4-tiazolidynodion], troglitazon [(±)-5-[[4-(3,6-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)metoksy]fenylo]metylo]-2,4-tiazolidynodion], cyglitazon [5-[[4-[(1-metylocykloheksylo)metoksy]fenylo]metylo]-2,4-tiazolidynodion, rozyglitazon [(±)-5-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy]benzylo]-2,4-tiazolidynodion] i inne pochodne 2,4-tiazolidynodionu a także ich sole addycyjne z farmaceutycznie właściwym kwasem.

Środkami aktywnymi zwiększającymi wytwarzanie insuliny są na przykład następujące: mityglinid [kwas aS, 3aR,7aS)-oktahydro-Y-okso-a-(fenylometylo)-2H-izoindolo-2-butanowy], repaglinid [kwas (S)-2-etoksy-4-[2-[[3-metylo-1-[2-(1-piperydynylo)fenylo]butylo]amino]-2-oksoetylo]benzoesowy], senaglinid (tzn. nateglinid) [N-[[(trans-4-(1-metyloetylo)cykloheksylo]karbonylo]-D-fenyloalanina] lub ich sole addycyjne z farmaceutycznie właściwym kwasem lub ich farmaceutycznie właściwe sole.

Spośród sulfonamidów najważniejsze są pochodne sulfonylomocznika, np. tolbutamid [N-[(butyloamino)karbonylo]-4-metylobenzenosulfonamid], chlorpropamid [4-chloro-N-[(propyloamino)karbonylo]benzenosulfonamid], tolazamid [N-[[(heksahydro-1H-azepin-1-ylo)amino]karbonylo]-4-metylobenzenosulfonamid], acetoheksamid [4-acetylo-N-[(cykloheksyloamino)karbonylo]-benzenosulfonamid] itp. jako sulfonylomoczniki pierwszej generacji lub, na przykład, gliburyd [5-chloro-N-[2-[4-[[[(cykloheksyloamino)karbonylo)amino]sulfonylo]fenylo]etylo]-2-metoksybenzamid, glipizyd [N-[2-[4-[[[(cykloheksyloamino)karbonylo]amino]sulfonylo]-fenylo]etylo]]5-metylopirazynokarboksyamid], gliklazyd [N-[[(heksahydrocyklopenta-[c]pirolo-2-(1H)-ylo)-amino]karbonylo]-4-metylobenzenosulfonamid], glimepiryd [trans-3-etylo-2,5-dihydro-4-metylo-N-[2-[4-[[[[(4-metylocykloheksylo)amino]karbonylo]amino]sulfonylo]-fenylo]etylo]-2-okso-1H-pirolo-1-karboksyamid],

PL 205 826 B1 glikwidon [N-[(cykloheksyloamino)karbonylo]-4-[2-(3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetylo-1,3-diokso-2-(1H)-izochinolinylo)etylo]benzenosulfonamid], glibornuryd [N-[[(3-hydroksy-4,7,7-trimetylobicyklo[2.2.1]-hept-2-ylo]amino]karbonylo]-4-metylobenzenosulfonamid], glisoksepid [N-[2-[4-[[[[(heksahydro-1H-azepin-1-ylo)amino]karbonylo]amino]ulfonylo]fenylo]etylo]-5-metylo-3-izoksa-zolokarboksyamid], glibenklamid [5-chloro-N-[2-[4-[[[(cykloheksyloamino)karbonylo]amino]sulfonylo]fenylo]etylo]-2-metoksybenzamid], glisentyd [N-[2-[4-[[[(cyklopentyloamino)karbonylo]amino]sulfonylo]fenylo]etylo]-2-metoksybenzamid], glisolamid [N-[2-4-[[[(cykloheksyloamino]karbonylo]amino]sulfonylo]fenylo]etylo]-5-metylo-3-izoksazolokarboksyamid], glibuzol [N-[5-(1,1-dimetyloetylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]benzenosulfonamid], gliklopiramid [4-chloro-N-[(1-pirolidynyloamino)karbonylo]benzenosulfonamid] itp. jako sulfonylomoczniki drugiej generacji i ich sole addycyjne z farmaceutycznie właściwymi kwasami.

Najważniejsze pochodne biguanidyny można przedstawić wzorem

R8 _R10 \ /

N —C-NH—C—N VI /11 II \ _R9 NH NH '_R11 w którym

9 10 11

R⁸, R⁹, R¹⁰ i R¹¹ niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1-10 alkilową, grupę naftylową, grupę fenylową lub grupę (C1-4 alkilo)fenylową, gdzie w obu poprzednich przypadkach grupa fenylowa może być podstawiona 1-3 podstawnikami, którymi mogą być niezależnie atom fluorowca, grupa C1-4 alkilowa lub grupa C1-4 alkoksy,

9 10 11 z tym, że jeden spośród R⁸, R⁹, R¹⁰ i R¹¹ jest inny niż atom wodoru, lub 8 9 10 11

R⁸ i R⁹ razem z sąsiadującym atomem azotu i/lub R¹⁰ i R¹¹ razem z sąsiadującym atomem azotu tworzą 5- lub 6-członowy nasycony, nienasycony lub aromatyczny pierścień, który może być skondensowany z innym 5- lub 6-członowym nasyconym, nienasyconym lub aromatycznym pierścieniem ewentualnie zawierającym również atom azotu.

Szczególnie korzystnymi pochodnymi biguanidyny są: metformina [diamid N,N-dimetyloimidokarbonimidowy], buformina [diamid N-butyloimidodikarbonimidowy] i fenformina [diamid N-(2-fenyloetylo)imidodikarbonimidowy].

Inhibitory α-glukozydazy inhibitują enzym α-glukozydazę.

Ważnymi ich przedstawicielami są, na przykład, miglitol [1,5-dideoksy-1,5-[(2-hydroksyetylo)imino]-D-glucitol], akarboza [O-4,6-dideoksy-4-[[[1S-(1a,4a,5e,6a)]-4,5,6-trihydroksy-(3-hydroksymetylo)-2-cykloheksen-1-ylo]amino]-a-D-glukopiranozylo-(1 >4)-O-a-D-glukopiranozylo-(1>4)-D-glukoza], wogliboza [3,4-dideoksy-4-[[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylo]amino]-2-C-(hydroksymetylo)-D-epiinozytol] itp.

Pod pojęciem aktywnego środka przeciwhiperlipidemicznego rozumie się dowolny z farmakologicznie czynnych środków stosowanych zwykle w terapii do leczenia wysokiego poziomu lipidów we krwi.

Są to związki, które można sklasyfikować głównie jako: pochodne kwasu aryloksyalkanowego, inhibitory koenzymu HMG reduktazy, pochodne kwasu nikotynowego, neutralizatory kwasów żółciowych.

Spośród pochodnych kwasu aryloksyalkanowego korzystnymi środkami aktywnymi są np. klofibrat [ester etylowy kwasu 2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropanowego], gemfibrozyl [kwas 5-(2,5-dimetylofenoksy)-2,2-dimetylopentanowy], simfibrat [ester 1,3-propanodiilowy kwasu [2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropanowego],

PL 205 826 B1 etofibrat [ester 2-[2-(4-chlorofenoksy)-2-metylo-1-oksopropoksy]etylowy kwasu 3-pirydynokarboksylowego], cipofibrat [kwas 2-[4-(2,2-dichlorocyklopropylo)fenoksy]-2-metylopropanowy], ronifibrat [ester 3-[2-(4-chlorofenoksy)-2-metylo-1-oksopropoksy]-propylowy kwasu 3-pirydynokarboksylowego] itp.

Spośród inhibitorów koenzymu HMG reduktazy, najważniejszymi środkami aktywnymi są następujące:

lowastatyna [ester 1,2,3,7,8,8a-heksahydro-3,7-dimetylo-8-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-piran-2-ylo)etylo]-1-naftylowy kwasu [1S-[1a(R*),3a,7e,8e(2S*,4S*),8ae]]-2-metylobutanowego], fluwastatyna [kwas [R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-fluorofenylo)-(1-metyloetylo)-1H-indol-2-ilo]-3,5-dihydroksy-6-heptenowy], prawastatyna [sól monosodowa kwasu [1S-[1a(eS*^S*),2a,6a,8e(R*),8aa]]-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-e^,6-trihydroksy-2-metylo-8-(2-metylo-1-oksobutoksy)-1-naftalenoheptanowego], simwastatyna [ester 1,2,3,7,8,8a-heksahydro-3,7-dimetylo-8-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-piran-2-ylo)etylo]-1-naftylowy kwasu [1S-[1a,3a,7e,8e(2S*, 4S*),8ae]]-2,2-dimetylobutanowego], atorwastatyna [kwas [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-e^-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)-karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowy] itp.

Spośród pochodnych kwasu nikotynowego stosuje się na przykład następujące: acypimoks [4-tlenek kwasu 5-metylopirazynokarboksylowego], nicerytrol [ester 2,2-bis[[3-pirydynylokarbonylo)oksy]metylo]-1,3-propanodiilowy kwasu 3-pirydynokarboksylowego], nikomol [ester 2-hydroksy-1,3-cykloheksanodiilideno)tetrakis(metylenowy) kwasu 3-pirydynykarboksylowego], nikoklonat [ester 1-(4-chlorofenylo)-2-metylopropylowy kwasu 3-pirydynokarboksylowego] itp.

Spośród neutralizatorów wiążących kwasy żółciowe ważne są następujące:

kolestypol [zasadowa żywica anionowymienna: polimer N-(2-aminoetylo)-N'-[2-[(2-aminoetylo)amino]etylo-1,2-etanodiaminy z (chlorometylo)oksiranem], cholestyramina [syntetyczna, silnie zasadowa żywica anionowymienna zawierająca funkcyjne czwartorzędowe grupy amoniowe, które są przyłączone do kopolimeru styrendiwinylobenzen], polideksyd [żywica anionowymienna zawierająca czwartorzędowe grupy amoniowe, które wiążą w jelicie kwasy żółciowe] itp.

Środki aktywne przeciwcukrzycowe i przeciwhiperlipidemiczne są znane z literatury. Jeśli to pożądane i możliwe pod względem chemicznym, środki te można stosować w postaci ich soli addycyjnych z farmaceutycznie właściwymi kwasami i w postaci soli utworzonych z farmaceutycznie właściwymi zasadami.

Grupa C1-4 alkilowa oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, sec-butylową, tertbutylową lub izobutylową.

Grupa C1-5 alkilowa może być, poza jedną z wymienionych np. również grupą n-pentylową.

Grupa C1-4 alkoksy może być na przykład grupą metoksy, etoksy, n-propoksy lub n-butoksy.

Atomem fluorowca jest na przykład atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Grupa C3-8 cykloalkilowa oznacza np. grupę cyklopropylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową lub cyklooktylową.

5- do 8-członowym pierścieniem zawierającym atom azotu, który może zawierać dodatkowy heteroatom, jest na przykład pierścień pirolowy, pirazolowy, imidazolowy, oksazolowy, tiazolowy, pirydynowy, pirydazynowy, pirymidynowy, piperazynowy, morfolinowy, indolowy, chinolinowy lub tym podobny.

Grupą C1-24 alkoksy może być, poza wymienionymi grupami alkoksy np. również grupa n-pentoksy, decyloksy, dodecyloksy, oktadecyloksy itp.

Grupą C1-25 alkanoilową jest na przykład grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, kaproilowa, palmitoilowa, stearoilowa itp.

Grupą C3-9 alkenoilową jest na przykład grupa akryloilowa, pentenoilowa, heksenoilowa, heptenoilowa, oktenoilowa itp.

Gdy Y oznacza grupę o wzorze R⁷-COO-, może to być na przykład grupa linolenoilowa, linoloilowa, dokozaheksaenoilowa, eikozapentaenolilowa, arachidonoilowa itp.

Gdy R³ oznacza grupę pirydylową, jeśli to pożądane, jej atom azotu może być w postaci N-tlenku.

PL 205 826 B1

Podobnie, gdy R¹ i R² tworzą z sąsiadującym atomem azotu 5-do 8-członowy pierścień, na przykład pierścień piperydylowy, jeśli to pożądane jego atom azotu może również znajdować się w postaci N-tlenku.

Pod pojęciem soli addycyjnej z farmaceutycznie właściwym kwasem rozumie się sól addycyjną utworzoną z farmaceutycznie właściwym kwasem nieorganicznym takim jak chlorowodór lub kwas siarkowy i tym podobny, lub z farmaceutycznie właściwym kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy i tym podobny.

Gdy aktywny środek przeciwcukrzycowy lub przeciwhiperlipidemiczny ma strukturę chemiczną, która może tworzyć sole z zasadą, może również być stosowana sól środka aktywnego z farmaceutycznie właściwą zasadą nieorganiczną lub organiczną. Gdy omawiany środek aktywny może tworzyć sól addycyjną z kwasem, może być również użyta farmaceutycznie właściwa sól addycyjna środka aktywnego z kwasem.

Wśród pochodnych kwasu hydroksymowego o wzorze I,

X R Y Ri

II I / r³-a—c—n—o—ch₂—ch—ch₂— n _t

B ^R w którym

R¹ oznacza atom wodoru lub grupę C1-5 alkilową,

R² oznacza atom wodoru, grupę C1-5 alkilową, grupę C3-8 cykloalkilową lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez hydroksy lub grupę fenylową, lub

R¹ i R² wraz z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 5- do 8-członowy pierścień ewentualnie zawierający jeden lub więcej dodatkowych atomów azotu, tlenu lub siarki i omawiany pierścień może być skondensowany z innym pierścieniem alicyklicznym lub heterocyklicznym, korzystnie pierścieniem benzenowym, naftalenowym, chinolinowym, izochinolinowym, pirydynowym lub pirazolinowym, a ponadto ewentualnie heteroatom (heteroatomy) azotu i/lub siarki jest/są obecny (obecne) w postaci tlenku lub ditlenku,

R³ oznacza atom wodoru, grupę fenylową, grupę naftylową, lub grupę pirydylową, przy czym wymienione grupy mogą być podstawione jednym lub więcej atomów fluorowca lub jedną lub więcej grup C1-4 alkoksy,

Y oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, grupę C1-24 alkoksy ewentualnie podstawioną grupą aminową, grupę C2-24 polialkenyloksy zawierającą 1 do 6 wiązań podwójnych, grupę C1-25 alkanoilową, grupę C3-9 alkenoilową lub grupę o wzorze R⁷-COO- w której R⁷ oznacza grupę C2-30 polialkenylową zawierającą 1 do 6 wiązań podwójnych,

X oznacza atom fluorowca, grupę aminową, grupę C1-4 alkoksy lub

X tworzy z B atom tlenu, lub

X i Y razem z atomem węgla do którego są przyłączone i grupą -NR-O-CH2- znajdującą się między omawianymi atomami węgla tworzą pierścień o wzorze

N-O w którym

Z oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze -N= lub -NH-,

R oznacza atom wodoru lub

R tworzy z B wiązanie chemiczne,

A oznacza grupę C1-4 alkilenową lub wiązanie chemiczne lub grupę o wzorze

PL 205 826 B1

R⁴ R⁵

I I k

- (CH)_m-(CH) — w którym

R⁴ oznacza atom wodoru, grupę C1-5 alkilową, grupę C3-8 cykloalkilową lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem fluorowca, grupą C1-4 alkoksy lub grupą C1-5 alkilową,

R⁵ oznacza atom wodoru, grupę C1-4 alkilową lub grupę fenylową, m ma wartość 0, 1 lub 2, n ma wartość 0, 1 lub 2, lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie właściwym kwasem oraz jeden lub więcej konwencjonalnych nośników, korzystną podklasę stanowią pochodne kwasu hydroksymowego o wzorze

w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m i n są takie jak podano dla wzoru I, X oznacza atom fluorowca lub grupę aminową, Y oznacza grupę hydroksy, i ich sole addycyjne z farmaceutycznie właściwym kwasem.

Pochodne kwasu hydroksymowego o wzorze II, w którym R¹ i R² tworzą wraz z sąsiadującym atomem azotu grupę piperydynową, R³ oznacza grupę pirydylową, zarówno m jak n mają wartość 0, X jest jak określono wyżej i ich sole addycyjne z farmaceutycznie właściwym kwasem są szczególnie korzystne.

Spośród nich szczególnie korzystny jest amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowy i jego sole addycyjne z farmaceutycznie właściwym kwasem, zwłaszcza monochlorowodorek i dichlorowodorek.

Inna korzystna podklasa pochodnych kwasu hydroksymowego o wzorze I obejmuje związki o wzorze

w którym R¹, R², R³ i A są jak określone dla wzoru I, oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie właściwym kwasem.

Kolejna korzystna podklasa pochodnych kwasu hydroksymowego o wzorze I składa się ze związków pierścieniowych o wzorze

R¹ /

CH₇—N / L

Z-CH ^R IV / \ r³-a-c ch„ w /

N-O w którym R¹, R², R³ i A są jak określone dla wzoru I, Z oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze N= lub -NH- oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie właściwym kwasem.

PL 205 826 B1

Jeszcze inna korzystna podklasa pochodnych kwasu hydroksymowego o wzorze I składa się ze związków o wzorze

R³-A-C=N-O-CH₂-CH-CH₂-N v w którym R¹, R², R³ i A są jak określone dla wzoru I, R⁶ oznacza grupę C1-4 alkilową oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie właściwym kwasem.

Związki o wzorze I można otrzymać stosując sposoby znane z patentu US 4,308,399, EP 417,210 i z węgierskiego zgłoszenia patentowego złożonego pod numerem T/66350.

W synergistycznej kombinacji farmaceutycznej stosunek masowy (lub wagowy) (a) przeciwcukrzycowego lub przeciwhiperlipidemicznego środka aktywnego lub, jeśli pożądane i chemicznie możliwe, jego soli addycyjnej z farmaceutycznie właściwym kwasem lub soli utworzonej z farmaceutycznie właściwą zasadą i (b) pochodnej kwasu hydroksymowego o wzorze I lub jej soli addycyjnej z farmaceutycznie właściwym kwasem wynosi zazwyczaj (1-100):(100-1).

Jedna lub dwie kompozycje farmaceutyczne kombinacji farmaceutycznej jest/są odpowiednia (odpowiednie) dla podawania doustnego lub pozajelitowego i jest/są stała (stałe) lub ciekła (ciekłe). Właściwe postaci do dawkowania i sposoby ich wytwarzania a także odpowiednie nośniki są znane z literatury, np. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, USA.

Synergistyczna kombinacja farmaceutyczna zawiera korzystnie (a) pochodną kwasu hydroksymowego o wzorze II lub jej sól addycyjną z farmaceutycznie właściwym kwasem i (b) przeciwcukrzycowy lub przeciwhiperlipidemiczny środek aktywny lub, jeśli to pożądane i chemicznie możliwe, jego sól addycyjną z farmaceutycznie właściwym kwasem lub sól utworzoną z farmaceutycznie właściwą zasadą, gdzie środki aktywne znajdują się w oddzielnych kompozycjach farmaceutycznych lub w jednej, wspólnej kompozycji farmaceutycznej.

Przeciwcukrzycowym lub przeciwhiperlipidemicznym środkiem aktywnym może być na przykład jeden z wymienionych związków.

Synergistyczna kombinacja farmaceutyczna według wynalazku zawiera (a) pochodną kwasu hydroksymowego o wzorze II, np. amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowy lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie właściwym kwasem taką jak dichlorowodorek lub monochlorowodorek, a także (b1) przeciwcukrzycowy środek aktywny, np. insulinę, lub środek aktywny uwrażliwiający na insulinę taki jak pochodna tiazolidynodionu, na przykład pioglitazon, troglitazon, cyglitazon, rozyglitazon, lub środek aktywny zwiększający wytwarzanie insuliny taki jak mityglinid, repaglinid, senaglinid, lub sulfonamid taki jak tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, gliburyd, glipizyd, gliklazyd, glimepiryd, glikwidon, glibornuryd, glisoksepid, glisentyd, glisolamid, glibuzol, gliklopiramid, lub pochodną biguanidyny o wzorze VI, korzystnie metforminę, buforminę, fenforminę, lub inhibitor α-glukozydazy taki jak miglitol, akarboza lub wogliboza lub (b2) przeciwhiperlipidemiczny środek aktywny, np. pochodną kwasu aryloksyalkanowego taką jak klofibrat, gemfibrozyl, symfibrat, etofibrat, cyprofibrat, ronifibrat lub inhibitor koenzymu HMG reduktazy taki jak lowastatyna, fluwastatyna, prawastatyna, symwastatyna, atorwastatyna lub pochodną kwasu nikotynowego taką jak acypimoks, nicerytrol, nikomol, nikoklonat, lub neutralizator kwasów żółciowych taki jak kolestipol, cholestyramina, polideksyd, lub, jeśli to pożądane i możliwe chemicznie, sól addycyjną z farmaceutycznie właściwym kwasem lub sól utworzoną z farmaceutycznie właściwą zasadą związków wymienionych pod (b1) i (b2).

Inna korzystna kombinacja farmaceutyczna zawiera (a) związek o wzorze III, IV lub V lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie właściwym kwasem, a także (b1) przeciwcukrzycowy środek aktywny, np. insulinę, lub środek aktywny uwrażliwiający na insulinę taki jak pochodna tiazolidynodionu, na przykład pioglitazon, troglitazon, cyglitazon, rozyglitazon, lub środek aktywny zwiększający wytwarzanie insuliny taki jak mityglinid, repaglinid, senaglinid, lub sulfonamid taki jak tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, gliburyd, glipizyd, gliklazyd, glimepiryd, glikwidon, glibornuryd, glizoksepid, glibenklamid, glisentyd, glisolamid, glibuzol,

PL 205 826 B1 gliklopiramid, lub pochodną biguanidyny o wzorze VI, korzystnie metforminę, buforminę, fenforminę, lub inhibitor α-glukozydazy taki jak miglitol, akarboza lub wogliboza, lub (b2) przeciwhiperlipidemiczny środek aktywny, np. pochodną kwasu aryloksyalkanowego taką jak klofibrat, gemfibrozyl, symfibrat, etofibrat, cyprofibrat, ronifibrat lub inhibitor koenzymu HMG reduktazy taki jak lowastatyna, fluwastatyna, prawastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, lub pochodną kwasu nikotynowego taką jak acypimoks, nicerytrol, nikomol, nikoklonat, lub neutralizator kwasów żółciowych taki jak kolestipol, cholestyramina, polideksyd, lub, jeśli to pożądane i możliwe chemicznie, sól addycyjną z farmaceutycznie właściwym kwasem lub sól utworzoną z farmaceutycznie właściwą zasadą związków wymienionych pod (b1) i (b2).

Wpływ kombinacji według wynalazku na wrażliwość glukozową badano za pomocą poniższego testu.

Wszystkie przeprowadzone doświadczenia są zgodne z wytycznymi Wspólnoty Europejskiej dotyczącymi troski o stosowane zwierzęta doświadczalne.

Przez cały czas stosowano dorosłe samce nowozelandzkich białych królików o wadze 3-3,2 kg znajdujące się w pomieszczeniu dla zwierząt (12-godzinne okresy światła/ciemności w ciągu doby, temperatura 22-25°C, wilgotność względna 50-70%), jedno zwierzę w kojcu, karmione handlową karmą laboratoryjną i pojone wodą ad libitum. Zwierzęta operowano po dwutygodniowym okresie adaptacji.

Operację wykonywano w warunkach aseptycznych. Króliki usypiano jednorazową dożylną dawką 10 mg/kg diazepamu (Sigma, St. Louis, MO, USA) i 5 mg/kg ketaminy (EGIS Pharmaceuticals Ltd.,Budapeszt, Węgry). Dla złagodzenia miejscowego bólu podano podskórnie lidokainę (EGIS Pharmaceuticals Ltd., Budapeszt, Węgry) jak opisał Szilvassy Z. i in., Br.J. Pharmacol.,112,999-1001 (1994). Do dwóch głównych odgałęzień żyły szyjnej i do lewej tętnicy szyjnej wprowadzono cewniki polietylenowe. Cewniki wyprowadzono z tyłu szyi. Przewody utrzymywano w stanie udrożnienia przez wypełnienie roztworem heparyny sodowej (100 IU/ml).

Badania z utrzymywaniem podwyższonego stężenia insuliny i stałego stężenia glukozy metodą zaciskową

Przez jeden z cewników żylnych wprowadzano przez 120 min. ze stałą szybkością zwykłą insulinę ludzką (13 mU/kg, NOVO Nordisk, Kopenhaga).

W wyniku tej infuzji osiągnięto odczyn odpornościowy insuliny w osoczu w stanie ustalonym 100±5 μυ/ml. Wartość ta odpowiada pięciokrotnej górnej granicy wartości normalnej. Z cewnika tętnicowego pobrano w odstępach 10 minut próbki krwi (0,3 ml) w celu oznaczenia stężenia glukozy. Stężenie glukozy we krwi utrzymywano na stałym poziomie (5,5±0,5 mmola/litr) zmieniając szybkość wprowadzania glukozy przez drugi cewnik żylny. Gdy glukoza we krwi ustabilizowała się przez co najmniej 30 min., określono ten stan jako ustalony. W stanie ustalonym pobrano w odstępach 10 minutowych dodatkowe próbki krwi (0,5 ml) w celu oznaczenia insuliny w osoczu. Szybkość wprowadzania glukozy (mg/kg/min) w stanie ustalonym wykorzystano do określenia wrażliwości insulinowej [DeFronzo R.A. i in., Am. J. of Physiol., 237, E214-223 (1979)]. Badany związek (związki) podawano zwierzętom zdrowym i hipercholesterolemicznym, doustnie w pojedynczej dawce, codziennie przez pięć dni i szybkości wprowadzania glukozy określone 6-go dnia uśredniano dla każdej badanej grupy składającej się z 6 zwierząt. Jedna grupa zwierząt zdrowych i jedna hipercholesterolemicznych służyły jako kontrola.

Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabelach 1 i 2.

T a b e l a 1

Wrażliwość insulinowa określona przez szybkość wprowadzania glukozy w mg/kg/min w stanie ustalonym

Grupa zwierząt	Kontrola	BGP-15 dobowa dawka 30 mg/kg p.o.	Metformina dobowa dawka 100 mg/kg p.o.	BGP-15 (30 mg/kg) + metformina (100 mg/kg)
Normalne	14,6 ± 1,03	15,9 ± 1,82	15,8 ± 0,83	18,1 ± 0,92
HC	9,7 ± 1,0	13,4 ± 1,11	11,7 ± 0,87	15,8 ± 0,75

normalne = w próbie użyto zdrowe zwierzęta;

HC = w próbie użyto zwierzęta hipercholesterolemiczne;

BGP-15 = chlorowodorek amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowego

PL 205 826 B1

T a b e l a 2

Grupa zwierząt	Kontrola	BGP-15 dobowa dawka 30 mg/kg p.o.	Troglitazon dobowa dawka 75 mg/kg p.o.	BGP-15 (30 mg/kg) + troglitazon (75 mg/kg)
Normalne	13,9 ± 1,22	15,4 ± 1,26	14,3 ± 0,08	16,9 ± 1,04
HC	9,0 ± 0,84	13,8 ± 1,29	14,1 ± 1,33	16,07 ± 0,84

normalne = w próbie użyto zdrowe zwierzęta;

HC = w próbie użyto zwierzęta hipercholesterolemiczne;

BGP-15 = chlorowodorek amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowego.

W powyższych badaniach w istocie mierzono ilość glukozy wprowadzanej dla uzyskania stałego poziomu glukozy we krwi. Jest rzeczą korzystną, żeby przy danym stałym poziomie glukozy we krwi była wymagana większa ilość glukozy, co wskazuje na zwiększone działanie insuliny.

Im większa jest zmierzona szybkość wprowadzania, tym większą osiąga się skuteczność badanego związku.

Jak widać w Tabeli 1, u zdrowych zwierząt uzyskuje się oczywiście większe wartości niż u hipercholesterolemicznych. W grupach kontrolnych otrzymano niższe szybkości wprowadzania glukozy niż w grupach traktowanych BGP-15 lub metforminą. W każdym razie zarówno u zwierząt zdrowych jak cholesterolemicznych szybkości wprowadzania glukozy są znacznie większe gdy zwierzętom podawano zarówno BGP-15 jak metforminę niż w przypadku, gdy został podany tylko jeden z badanych związków.

Tak więc widoczny jest synergizm między BGP-15 i metforminą.

Sytuacja jest taka sama w przypadku BGP-15 i troglitazonu, co pokazano w tabeli 2.

Wynalazek obejmuje również zastosowanie przy zapobieganiu stanowi przedcukrzycowemu, metabolicznemu zespołowi X lub cukrzycy a także zaburzeniom związanym z takimi stanami, mianowicie endogennym zaburzeniom metabolicznym, oporności insulinowej, dyzlipidemii i/lub kobiecym zaburzeniom endokrynologicznym wynikającym z przewagi czynnika androgennego, w którym pacjent cierpiący z powodu swego stanu lub zagrożony jest leczony skuteczną terapeutycznie ilością z jednej strony przeciwcukrzycowego lub przeciwlipidemicznego środka aktywnego, lub, jeśli to pożądane lub możliwe pod względem chemicznym, jego soli addycyjnej z farmaceutycznie właściwym kwasem lub soli utworzonej z farmaceutycznie właściwą zasadą, z drugiej strony pochodnej kwasu hydroksymowego o wzorze I lub jej soli addycyjnej z farmaceutycznie właściwym kwasem.

Aktywny środek przeciwcukrzycowy lub przeciwhiperlipidemiczny i pochodną kwasu hydroksymowego o wzorze I można podawać jednocześnie lub jeden po drugim po przerwie krótszej, trwającej np. kilka sekund lub minut, lub dłuższej, trwającej np. 10-30 minut.

Ponieważ pochodna kwasu hydroksymowego o wzorze I synergistycznie zwiększa działanie lecznicze aktywnego środka przeciwcukrzycowego lub przeciwhiperlipidemicznego, w sposobie dawka dobowa środka przeciwcukrzycowego lub przeciwhiperlipidemicznego jest niższa niż jego dzienna dawka stosowana zwykle przy konwencjonalnym leczeniu bez podawania pochodnej kwasu hydroksymowego o wzorze I.

Stosując taki sposób można zapobiegać zwłaszcza wymienionym niżej sytuacjom klinicznym lub, gdy już powstały, korzystnie na nie wpływać:

- stan przedcukrzycowy taki jak nietolerancja glukozy lub oporność insulinowa,

- zespół metaboliczny X,

- obydwa rodzaje cukrzycy (DDM i NIDDM)

- powikłania cukrzycowe ze szczególnym uwzględnieniem retynopatii, neuropatii, nefropatii, zespołu jajnika wielotorbielowego (PCOS), cukrzycy ciążowej (GDM), nadciśnienia tętniczego, dyzlipidemii, stwardnienia tętnic, otyłości, związanego z cukrzycą niedokrwienia mięśnia sercowego i in.

Wynalazek obejmuje też zastosowanie amidooksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowego lub jego soli addycyjnej z farmaceutycznie właściwym kwasem do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej, która zwiększa synergistycznie działanie środka aktywnego, zwłaszcza aktywnego środka przeciwcukrzycowego lub przeciwhiperlipidemicznego, stosowanego do zapobiegania lub leczenia stanu przedcukrzycowego, zespołu metabolicznego X lub cukrzycy a także innych zabuPL 205 826 B1 rzeń, mianowicie endogennych zaburzeń metabolicznych, oporności insulinowej, dyzlipidemii, łysienia, rozległego wypadania włosów i/lub kobiecych zaburzeń endokrynologicznych związanych z przewagą czynnika androgennego. W konsekwencji, kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako środek aktywny amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowy lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie właściwym kwasem może być podawana pacjentowi leczonemu aktywnym środkiem przeciwcukrzycowym lub przeciwhiperlipidemicznym w celu zapobieżenia lub leczenia stanu przedcukrzycowego, zespołu metabolicznego X lub cukrzycy a także zaburzeń związanych z innymi stanami, mianowicie endogennych zaburzeń metabolicznych, oporności insulinowej, dyzlipidemii, łysienia, rozległego wypadania włosów i/lub kobiecych zaburzeń endokrynologicznych związanych z przewagą czynnika androgennego.

Podawanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako środek aktywny amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowy lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie właściwym kwasem daje w wyniku zmniejszenie dawki aktywnego środka przeciwcukrzycowego lub przeciwhiperlipidemicznego.

Gdy kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako środek aktywny amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowy lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie właściwym kwasem taką jak dichlorowodorek lub monochlorowodorek jest podawana pacjentowi cierpiącemu na cukrzycę i poddawanemu zwykłemu leczeniu insuliną, wówczas dobowa dawka insuliny może zostać zmniejszona, przez co unika się wystąpienia oporności insulinowej.

Claims

1. Synergistyczna kombinacja farmaceutyczna do zapobiegania lub do leczenia stanu przedcukrzycowego, metabolicznego zespołu X lub cukrzycy typu 2, znamienna tym, że zawiera (a) pierwszą kompozycję farmaceutyczną zawierającą środek o działaniu przeciwcukrzycowym, wybrany z grupy obejmującej metforminę, troglitazon, insulinę i gliburyd lub aktywny środek przeciwhiperlipidemiczny, który stanowi lowastatyna lub, jeśli to pożądane, farmaceutycznie właściwa sól addycyjna i jeden lub więcej konwencjonalnych nośników, oraz (b) drugą kompozycję farmaceutyczną, zawierającą amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowy lub właściwą farmaceutycznie sól addycyjną oraz jeden lub więcej konwencjonalnych nośników.

2. Kombinacja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jedna kompozycja farmaceutyczna zawiera zarówno środek aktywny, środek o działaniu przeciwcukrzycowym lub środek przeciwhiperlipidemiczny lub, jeśli to pożądane, jego właściwą farmaceutycznie sól addycyjną jak i amidoksym O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowy lub jego właściwą farmaceutycznie sól addycyjną, oprócz jednego lub więcej konwecjonalnych nośników.

3. Zastosowanie amidoksymu O-(3-piperydyno-2-hydroksy-1-propylo)nikotynowego lub jego właściwej farmaceutycznie soli addycyjnej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, która synergistycznie zwiększa działanie przeciwcukrzycowego środka aktywnego, wybranego z grupy składającej się z metforminy, troglitazonu, insuliny i gliburydu lub aktywnego środka przeciwhiperlipidemicznego, który stanowi lowastatyna lub, jeśli to pożądane, farmaceutycznie właściwa sól addycyjna, przy czym kompozycja jest stosowana do zapobiegania lub leczenia stanu przedcukrzycowego, zespołu metabolicznego X lub cukrzycy typu 2.