HU226244B1 - Gyógyszer-kombináció a diabétesz megelõzésére vagy kezelésére - Google Patents
Gyógyszer-kombináció a diabétesz megelõzésére vagy kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HU226244B1 HU226244B1 HU0202204A HUP0202204A HU226244B1 HU 226244 B1 HU226244 B1 HU 226244B1 HU 0202204 A HU0202204 A HU 0202204A HU P0202204 A HUP0202204 A HU P0202204A HU 226244 B1 HU226244 B1 HU 226244B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- insulin
- alkyl
- antidiabetic
- hydroxy
- piperidino
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 21
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 19
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 19
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 19
- LEAWDHURBAHMCQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCCN1CC(O)COC(=O)C1=CC=CN=C1 LEAWDHURBAHMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 10
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 5
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 4
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 3
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- HPYLZSUEFFQHRS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound N1OC=CN=C1 HPYLZSUEFFQHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YOGBMCNYVFIMJS-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CON=CN1 YOGBMCNYVFIMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-BYPYZUCNSA-N 2-Methylbutanoic acid Natural products CC[C@H](C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya gyógyszer-kombináció inzulinrezisztencia, metabolikus X-szindróma vagy 2. típusú diabetes mellitus megelőzésére vagy kezelésére.
Az iparilag fejlett országokban egyre több ember szenved cukorbetegségben. A 2. típusú diabetes mellitus kialakulását mind az inzulintermelésben, mind az inzulinfelhasználásban fellépő hibák elősegítik. Ennek az elterjedt, jelentős mértékű halálozással járó súlyos betegségnek a kialakulásához genetikai és környezeti tényezők egyaránt hozzájárulnak. Az inzulinnal vagy valamilyen más antidiabetikummal vagy antihiperlipidémiás szerrel kezelt betegre előrehaladt inzulinrezisztencia jellemző, amely a kezelés ellenére egyre súlyosabb mértékű lesz. Az antidiabetikumok jelentős része csupán az inzulintermelést fokozza a szervezetben, a képződő inzulin azonban egyre kevésbé fejti ki hatását, ezért idővel például orális antidiabetikumról inzulin adagolására kell a betegnek átállnia, vagy időről időre növelnie kell a szervezetbe kívülről bevitt inzulin mennyiségét.
A találmány célja olyan gyógyszer-kombináció biztosítása, amely alkalmas az inzulinrezisztencia csökkentésére és ezáltal a metabolikus X-szindróma, illetve a cukorbetegség megelőzésére, vagy ha ez már nem lehetséges, hatékony kezelésére.
Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük a találmány szerinti gyógyszer-kombinációval, amely
a) inzulint vagy metformint vagy gliburidot mint antidiabetikus hatású hatóanyagot vagy lovasztatint vagy szimvasztatint mint antihiperlipidémiás hatású hatóanyagot és egy vagy több szokásos vivőanyagot tartalmazó első gyógyászati készítményből, és
b) O-(3-piperidino-2-hidroxi-1 -propil)-nikotinsav-amidoximot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és egy vagy több szokásos vivőanyagot tartalmazó második gyógyászati készítményből áll.
A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy az
O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nikotinsav-amidoxim inzulinérzékenyítő hatást fejt ki. Ezért e vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sója jelenlétében a kóros állapot kezelésére alkalmazott antidiabetikus vagy antihiperlipidémiás hatású hatóanyagot elegendő lényegesen kisebb dózisban beadni a megcélzott hatás eléréséhez, ezáltal csökkentve vagy kiküszöbölve a hagyományos kezeléssel járó mellékhatásokat. Az O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nikotinsav-amidoxim tehát szinergizálja az egyidejűleg adagolt antidiabetikus vagy antihiperlipidémiás hatású hatóanyagot.
Az O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nikotinsavamidoxim ismert a 177 578 Isz. magyar szabadalmi leírásból, amely szerint a diabéteszes angiopátia kezelésére alkalmazható.
A vegyület különféle további biológiai hatásai is ismertek, többek között alkalmazása a mitokondríális eredetű betegségek megelőzésére és kezelésére (P 95 02843 asz. magyar szabadalmi bejelentés), a sejtek stresszfehérje-szintjének emelésére (P 95 03141 asz. magyar szabadalmi bejelentés), a bőr öregedési folyamatainak késleltetésére (P 95 03728 asz. magyar szabadalmi bejelentés) stb. A WO 00/07580 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a vegyület alkalmas autoimmun betegségek, közöttük az 1. típusú diabetes mellitus (inzulinfüggő diabetes mellitus) kezelésére.
A leírásban és az igénypontokban használt fogalmak értelmezése
Gyógyszer-kombináción két gyógyszerhatóanyag társítását értjük, ahol az egyes hatóanyagok vagy külön-külön lettek a gyógyszerkészítésnél szokásos egy vagy több vivőanyag felhasználásával a szokásos gyógyszer-technológiai eljárások valamelyikével egyegy beadható gyógyászati készítménnyé alakítva, és ekkor beadásuk egyidejűleg vagy egymás után rövid időköz beiktatásával történik, vagy a két hatóanyagot egyetlen beadható gyógyászati készítménnyé alakítottuk. Ez utóbbi esetben a gyógyászati készítmény tartalmazhatja a két hatóanyag keverékét, vagy a hatóanyagok elkülönített helyen lehetnek jelen a készítményben, például az egyik a tablettamagban, a másik pedig a tablettamag bevonatában.
Antidiabetikus hatású hatóanyagon a cukorbetegség kezelésére a terápiás gyakorlatban szokásosan alkalmazott alábbi gyógyszerhatóanyagokat értjük:
- inzulin,
- metformin [N,N-(dimetil-imido-dikarbonimidin)-diamid,
- gliburid-[5-klór-N-[2-[4-(ciklohexil-amino-karbonilamino-szulfonil)-fenil]-etil]-2-metoxi-benzamid] és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
Inzulinként főként rekombináns technológiával előállított humán inzulint alkalmazunk, amelynek beadása általában parenterálisan történik.
Antihiperlipidémiás hatású hatóanyagon a magas vérzsírszint kezelésére a terápiás gyakorlatban szokásosan használt alábbi HMG-koenzim-reduktázgátlókat értjük:
- lovasztatin-[[1S-[1a(R*),3a,7p,8p(2S*,4S*),8ap]2-metil-butánsav-{1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pirán2-il)-etil]-1 -n aftali nil-észter}]] és
- szimvasztatin-[{1S-[1a,3a,7p,88(2S*,4S*),8ap]}2,2-dimetil-butánsav-{1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pirán2-il)-etil]-1-naftalenil-észter}].
Az antidiabetikus és antihiperlipidémiás hatású hatóanyagok a szakirodalomból ismertek. Kívánt és lehetséges esetben ezeket a gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik alakjában is alkalmazhatjuk.
Gyógyászatilag alkalmas savaddíciós són a gyógyászatilag alkalmas szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval stb. vagy a gyógyászatilag alkalmas szerves savakkal, például ecetsavval, fumársawal, tejsawal stb. alkotott savaddíciós sókat értjük.
Az O-(3-piperidino-2-hidroxi-1 -propil)-nikotinsavamidoximot a 177 578 Isz. magyar szabadalmi leírásból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmány szerinti gyógyszer-kombinációban az antidiabetikus vagy antihiperlipidémiás hatású hatóanyag vagy kívánt és lehetséges esetben gyógyászati2
HU 226 244 Β1 lag alkalmas savaddíciós sója és az O-(3-piperidino-2hidroxi-1-propil)-nikotinsav-amidoxím vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sója általában (1-100)-(100:1) tömegarányban van jelen. A gyógyszer-kombinációban levő egy vagy két gyógyászati készítmény általában perorális vagy parenterális beadásra alkalmas, szilárd vagy folyékony készítmény lehet. Ezek a gyógyszerformák és előállításuk, továbbá a felhasználható vivőanyagok a szakirodalomból, például a Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990) kézikönyvből ismertek.
A találmány szerinti előnyös szinergista gyógyszerkombináció tartalmazhatja az O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nikotinsav-amidoximot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját, például dihidrokloridját.
A találmány szerinti szinergista kombinációnak a glükóz-, illetve inzulinérzékenységre gyakorolt hatását az alábbi kísérletekkel vizsgáltuk.
Valamennyi kísérlet megfelelt az Európai Unió vonatkozó, a kísérleti célokra alkalmazott állatok tartásával és felhasználásával kapcsolatos irányelveinek. A kísérletekben 3-3,2 kg testtömegű, kifejlett hím új-zélandi fehér nyulakat használtunk. Az állatokat állatházban tartottuk (22-25 °C hőmérséklet és 50-70% relatív légnedvesség mellett, naponta 12 órán át világosban és 12 órán át sötétben). Minden egyes állat külön ketrecben helyezkedett el, kereskedelmi laboratóriumi tápot kapott és csapvizet tetszés szerinti mennyiségben. A kísérletek megkezdése előtt két hétig szoktattuk az állatokat a fenti körülményekhez, majd sebészeti beavatkozást végeztünk aszeptikus körülmények között [Szilvássy Z., Brit. J. Pharmacol., 112 999-1001 (1994)].
Az állatokat narkotizáltuk 10 mg/kg diazepam (Sigma, St. Louis, MO, USA) és 5 mg/kg ketamin (EGIS Gyógyszergyár Rt., Budapest) intravénás beadásával.
Lidokain (EGIS Gyógyszergyár Rt., Budapest) szubkután befecskendezésével helyi érzéstelenítést végeztünk, majd polietilénkatétereket vezettünk be a nyaki véna két főágába és a bal oldali nyaki verőérbe. A katé5 tereket a nyak hátsó részén vezettük ki, és nátrium-heparin-oldattal (100 NE/ml) való megtöltéssel tartottuk nyitva őket.
A vénába iktatott katéterek egyikén át humán inzulint tartalmazó infúziót (13 mU/kg, NOVO Nordisk, Dá10 nia) adagoltunk állandó ütemben 120 percig. Ez az inzulininfúzió az egyensúlyi állapot elérésekor 100±5 pU/ml inzulin immunreakció-képességet hozott létre a plazmában, ami a normális felső határérték ötszörösének felel meg. 10 percenként 0,3 ml térfogatú 15 vérmintákat vettünk a verőérbe helyezett kanülön keresztül a vér glükózszintjének meghatározásához. A vénába helyezett második kanülön át glükózinfúzlót alkalmaztunk, és a bevitt glükóz infúziós sebességét úgy állítottuk be, hogy a vér glükózszintje állandó érté20 kű (5,5±0,5 mmol/liter) legyen. Amikor a vér glükózszintje legalább 30 percig stabil maradt, ezt a helyzetet egyensúlyi állapotnak neveztük. Az egyensúlyi állapotban további 0,5 ml térfogatú vérmintákat vettünk 10 percenként a plazma inzulinszintjének meghatáro25 zásához. Az egyensúlyi állapotban alkalmazott glükózinfúziósebességgel (dimenziója mg/kg/perc) jellemeztük az inzulinérzékenységet [DeFronzo, R. A. és munkatársai, Am. J. of Physiol., 237, E214-223 (1979)].
A vizsgálandó vegyületet/vegyületeket egészséges, illetve hiperkoleszterinémiás nyulaknak adtuk be perorálisan, napi egy dózisban 5 napon át, majd a 6. napon meghatároztuk a glükóz-infúziósebességet, és a kapott értékeket átlagoltuk az egyes vizsgálati csoportokban. Egy-egy csoport 6 állatból állt. Mind az egész35 séges, mind a hiperkoleszterinémiás nyulak egy-egy további csoportja szolgált kontrollként. A kapott eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat
A glükóz-infúziósebességgel jellemzett inzulinérzékenység egyensúlyi állapotban
| Csoport | Kontroll | BGP-15 (30 mg/kg) po. | Metformin (100 mg/kg) po. | BGP-15 (30 mg/kg)+metformin (100 mg/kg) po. |
| Normál | 14,6±1,03 | 15,9±1,82 | 15,8±0,83 | 18,1±0,92 |
| HC | 9,7±1,0 | 13,4±1,11 | 11,7±0,87 | 15,8±0,75 |
normál=egészséges állatokat használtunk a vizsgálat során,
HC=hiperkoleszterinémiás állatokat használtunk a vizsgálat során, BGP-15=O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nikotinsav-amidoxim-hidrok1orid.
A fenti vizsgálatok során tulajdonképpen az állandó vérglükózszint eléréséhez szükséges, infúzióval bevitt glükózmennyiséget mérjük. Kedvező, hogy nagyobb glükózmennyiségre legyen szükség az adott állandó vérglükózszint fenntartásához, mivel ez az inzulin fokozott hatására utal. Ezért minél nagyobb glükóz-infúziósebességet mérünk, annál nagyobb a vizsgált vegyület hatékonysága.
Amint az 1. táblázat mutatja, a normál állatok esetén a kontrollcsoportban mért érték jellemzi az egész55 séges állatokat. Ha az egészséges állatokat metforminnal, BGP-15-tel vagy mindkettővel kezeljük, valamelyest megnövekszik az állatokban termelődő inzulin által feldolgozható glükózmennyiség, erre azonban tulajdonképpen nincs az állatoknak szükségük, mivel 60 egészségesek. A hiperkoleszterinémiás állatok állapo3
HU 226 244 Β1 tát jellemző kontrollcsoportnál igen csekély a glükóz-infúziósebesség értéke, ami jelentős mértékű inzulinrezisztenciát jelez. Metformin 100 mg/kg po. dózisával való kezelés csökkenti ugyan az inzulinrezisztenciát, azonban a feldolgozott glükózmennyiség továbbra is lényegesen alatta marad a normál állatok kontrollcsoportjánál mért értéknek. BGP-15 30 mg/kg po. dózisával történő kezelés az inzulinrezisztencia nagyobb mértékű csökkentését biztosítja, a feldolgozott glükózmennyiség azonban ebben az esetben sem éri el a normál állatok kontrollcsoportjánál mért értéket. Ha viszont a hiperkoleszterinémiás állatokat a BGP-15 30 mg/kg po. dózisával és metformin 100 mg/kg po. dózisával egyidejűleg kezeljük, az inzulinrezisztencia megszűnik, amint azt a feldolgozott glükózmennyiségnek a normál állatok kontrollcsoportjánál mért értéket meghaladó értéke jelzi. Ez arra mutat, hogy szinergizmus áll fenn a BGP-15 és a metformin között.
Tekintettel arra, hogy az 0-(3-piperidino-2-hidroxi1-propil)-nikotinsav-amidoxim szinergista módon fokozza az antidiabetikus vagy antihiperlipidémiás hatású hatóanyag gyógyhatását, ez utóbbiakból a találmány szerint alkalmazandó napi dózis kisebb, mint az O-(3-piperidino-2-hÍdroxl-1-propil)-nikotinsav-amidoxim adagolása nélkül, a hagyományos kezelés során szokásos napi dózis. Az O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nikotinsav-amidoxim napi dózisa tulajdonképpen az antidiabetikus vagy antihiperlipidémiás hatóanyag szinergizmusát kiváltó dózis.
A találmány szerinti eljárással megelőzhetjük különösen az alábbi kórképek kialakulását, vagy megjelenésük esetén azokat előnyösen befolyásolhatjuk:
- inzulinrezisztencia,
- metabolikus X-szindróma,
- nem inzulinfüggő diabetes mellitus (NIDDM, 2. típusú diabetes mellitus).
A fentiek alapján a találmány kiterjed az O-(3-piperídino-2-hidroxi-1-propil)-nikotinsav-amidoxim vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójának felhasználására az inzulinrezisztencia, metabolikus X-szindróma vagy 2. típusú diabetes mellitus megelőzésére vagy kezelésére alkalmazott inzulin vagy metformin vagy gliburid vagy lovasztatin vagy szimvasztatin hatását szinergizmussal fokozó gyógyászati készítmény előállítására. Ennek értelmében az O-(3-piperidino-2-hldroxi-1-propil)-nikotinsav-amidoximot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményt beadhatjuk egy olyan betegnek, aki az inzulinrezisztencia, metabolikus X-szindróma vagy 2. típusú diabetes mellitus megelőzése vagy kezelése céljából egyébként egy antidiabetikus vagy antihiperlipidémiás hatású hatóanyaggal való kezelésben részesül. Az O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nikotinsav-amidoximot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmény adagolásának eredményeként kisebb dózisban elegendő az antidiabetikus vagy antihiperlipidémiás hatású hatóanyag adagolása. Ha például egy rendszeres inzulinos kezelésben részesülő cukorbetegnek az O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nikotinsav-amidoximot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját, például dihidrokloridját tartalmazó gyógyászati készítményt is adagolunk, csökkenteni lehet a naponta beadandó inzulin mennyiségét, így elkerülhetjük az inzulinrezisztencia további fokozódását.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyszer-kombináció inzulinrezisztencia, metabolikus X-szindróma vagy 2. típusú diabetes mellitus megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer-kombinációa) inzulint vagy metformint vagy gliburidot mint antidiabetikus hatóanyagot vagy lovasztatint vagy szimvasztatint mint antihiperlipidémiás hatású hatóanyagot és egy vagy több szokásos vivőanyagot tartalmazó első gyógyászati készítményből, ésb) O-(3-piperidino-2-hidroxi-1 -propil)-nikotinsav-amidoximot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és egy vagy több szokásos vivőanyagot tartalmazó második gyógyászati készítményből áll.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer-kombináció, azzal jellemezve, hogy az antidiabetikus vagy antihiperlipidémiás hatású hatóanyagot és az O-(3-piperídino-2-hidroxi-1-propil)-nikotinsav-amidoximot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját egy vagy több szokásos vivőanyag mellett egyetlen közös gyógyászati készítmény tartalmazza.
- 3. O-(3-piperidino-2-hidroxi-1 -propil)-nikotinsavamidoxlm vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójának felhasználása az inzulinrezisztencia, metabolikus X-szindróma vagy 2. típusú diabetes mellitus megelőzésére vagy kezelésére alkalmazott inzulin vagy metformin vagy gliburid vagy lovasztatin vagy szimvasztatin hatását szinergizmussal fokozó gyógyászati készítmény előállítására.
Priority Applications (27)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0202204A HU226244B1 (hu) | 2002-07-05 | 2002-07-05 | Gyógyszer-kombináció a diabétesz megelõzésére vagy kezelésére |
| ES02751454T ES2300460T3 (es) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | Combinaciones farmaceuticas sinergicas destinadas a la prevencion o al tratamiento de la diabetes. |
| AU2002354884A AU2002354884B2 (en) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | A synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes |
| UA2004021166A UA81608C2 (ru) | 2002-07-05 | 2002-07-10 | Синергическая фармацевтическая комбинация для профилактики или лечения диабета |
| DE60225143T DE60225143T2 (de) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | Synergistische pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung bzw. prophylaxe von diabetes |
| CA002682251A CA2682251A1 (en) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | A synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes |
| DK02751454T DK1408966T3 (da) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | Synergistiske farmaceutiske kombinationer til forebyggelse eller behandling af diabetes |
| CA002452558A CA2452558C (en) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | A synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes |
| RU2004105149/15A RU2311907C2 (ru) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | Синергичный фармацевтический состав для профилактики или лечения диабета |
| PT02751454T PT1408966E (pt) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | Combinações farmacêuticas sinergísticas para a prevenção ou tratamento da diabetes |
| US10/495,240 US7635674B2 (en) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | Synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes |
| AT02751454T ATE386523T1 (de) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | Synergistische pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung bzw. prophylaxe von diabetes |
| NZ531155A NZ531155A (en) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | A synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes |
| BR0210744-9A BR0210744A (pt) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | Combinação farmacêutica sinergìstica para a prevenção ou tratamento de diabetes |
| MXPA04000324A MXPA04000324A (es) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | Una combinacion farmaceutica sinergistica para la prevencion o tratamiento de diabetes. |
| PCT/HU2002/000067 WO2003007951A1 (en) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | A synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes |
| PL364662A PL205826B1 (pl) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | Synergistyczna kombinacja farmaceutyczna do zapobiegania lub leczenia cukrzycy i zastosowanie |
| SI200230685T SI1408966T1 (sl) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | Sinergistične farmacevtske kombinacije za preprečevanje ali zdravljenje diabetesa |
| JP2003513558A JP4598390B2 (ja) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | 糖尿病予防、または糖尿病治療のための相乗作用の薬学的組成物 |
| CNB02814340XA CN1270713C (zh) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | 一种用于预防或治疗糖尿病的协同药物组合物 |
| KR1020047000748A KR100920560B1 (ko) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | 당뇨병을 예방하거나 치료하기 위한 상승작용성 약제학적배합물 |
| IL15941202A IL159412A0 (en) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | A synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes |
| EP02751454A EP1408966B1 (en) | 2001-07-17 | 2002-07-10 | Synergistic pharmaceutical combinations for the prevention or treatment of diabetes |
| IL159412A IL159412A (en) | 2001-07-17 | 2003-12-17 | Synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes |
| NO20040153A NO20040153L (no) | 2001-07-17 | 2004-01-13 | Synergistisk farmasoytisk kombinasjon for profylakse eller behandling av diabetes |
| CY20081100487T CY1107939T1 (el) | 2001-07-17 | 2008-05-08 | Συνεργικοι φαρμακευτικοι συνδυασμοι για την προληψη ή την αγωγη του διαβητη |
| US12/614,225 US8048873B2 (en) | 2001-07-17 | 2009-11-06 | Synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0202204A HU226244B1 (hu) | 2002-07-05 | 2002-07-05 | Gyógyszer-kombináció a diabétesz megelõzésére vagy kezelésére |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0202204D0 HU0202204D0 (hu) | 2002-09-28 |
| HUP0202204A2 HUP0202204A2 (en) | 2003-05-28 |
| HU226244B1 true HU226244B1 (hu) | 2008-07-28 |
Family
ID=89980598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202204A HU226244B1 (hu) | 2001-07-17 | 2002-07-05 | Gyógyszer-kombináció a diabétesz megelõzésére vagy kezelésére |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU226244B1 (hu) |
| UA (1) | UA81608C2 (hu) |
-
2002
- 2002-07-05 HU HU0202204A patent/HU226244B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-07-10 UA UA2004021166A patent/UA81608C2/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU0202204D0 (hu) | 2002-09-28 |
| UA81608C2 (ru) | 2008-01-25 |
| HUP0202204A2 (en) | 2003-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100566701B1 (ko) | 고위험의 내당력 장애를 치료하기 위한 알파-글루코시다제억제제의 용도 | |
| US20040242634A1 (en) | Methods for treating prion diseases | |
| CN101360487A (zh) | 液体剂型中含硫药物的药物制剂 | |
| SK78395A3 (en) | Combination of a cholesterol biosythesis ihibitor and beta-lactam cholesterol absorption inhibitor and use of it | |
| JP2009137970A (ja) | ミルタザピンと１種類以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物 | |
| SK287287B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca pioglitazón a metformín | |
| US7834056B2 (en) | Pharmaceutical composition for gout | |
| US11911382B2 (en) | Method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension | |
| NZ529243A (en) | Use of polymethoxylated flavones for treating insulin resistance | |
| EP1408966B1 (en) | Synergistic pharmaceutical combinations for the prevention or treatment of diabetes | |
| US20050020656A1 (en) | Organ fibrosis inhibitor | |
| KR20050044772A (ko) | 안정적인 경구용 고형 의약 조성물 | |
| US5616618A (en) | Threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine analgesic composition | |
| US4859665A (en) | Antihypertensive combination products containing a dihydropyridine and a pyridazodiazepine | |
| KR100310665B1 (ko) | 피부질환치료용약제학적조성물 | |
| EP4331583A1 (en) | Blood carnitine-increasing agent | |
| EP1243261B1 (en) | Use of a hydantoin derivative in a pharmaceutical composition against hypoalbuminaemia | |
| KR100895031B1 (ko) | 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및 파열 방지 방법 | |
| HU226244B1 (hu) | Gyógyszer-kombináció a diabétesz megelõzésére vagy kezelésére | |
| US6451799B1 (en) | Drugs for ameliorating ocular circulatory disorders | |
| JP6976577B2 (ja) | ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| US5486506A (en) | Method for treating cardiac inotropic irregularities | |
| JP2835547B2 (ja) | 糖尿病治療剤 | |
| KR20070104913A (ko) | 2형 당뇨병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 약제의제조를 위한 리모나반트의 용도 | |
| RU2061481C1 (ru) | Средство, обладающее антиагрегационной активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NF4A | Restoration of patent protection | ||
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |