KR20110010667A - 황금 추출물의 속효성 고체 분산체, 이를 함유한 경구용 제제 및 이들의 제조방법 - Google Patents

황금 추출물의 속효성 고체 분산체, 이를 함유한 경구용 제제 및 이들의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 황금 추출물의 속효성 고체 분산체 및 이를 함유한 경구용 제제 및 이들의 제조방법에 관한 것으로서, 상세하게는 본 발명은 (1) 황금 추출물에 (2) 수용성 고분자를 첨가한 후, 이를 용매에 함께 용해시킨 후, 이를 건조함으로서 수득한 고체 분산체에 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여 경구용 제제를 얻는 제조방법으로서, 이 제제는 기존의 황금추출물 함유 제제들보다 용해도 증가, 용출율 및 안정성이 대폭 향상된 황금추출물을 함유한 속효성 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

황금 추출물의 속효성 고체 분산체, 이를 함유한 경구용 제제 및 이들의 제조방법{Solid dispersion comprising an extract of Scutellariae radix, the oral formulation comprising the same and the preparation method thereof}
본 발명은 속효성 고체 분산체, 이를 함유한 경구용 제제 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
[문헌 1] A. Jouyban-Gharamaleki, et al., Comparison of various cosolvency models for calculating solute solubility in watercosolvent mixtures, Int. J. Pharm., 177, pp.93-101, 1999
[문헌 2] Jian Han, et al., Characterization of flavonoids in the traditional Chinese herbal medicine-Huangqin by liquid chromatography coupled with electrospray ionization mass spectrometry, Chromatography B, 848, pp.355-362, 2007
[문헌 3] M. S. Kislalioglu, et al., Physical characterization and dissolution properties of ibuprofen: Eudragit coprecipitates, J. Pharm. Sci., 80, pp.799-804, 1991
[문헌 4] G. Van den Mooter, et al., Physical stabilization of amorphous ketoconazole in solid dispersions with polyvinylpyrrolidone K25, Eur. J. Pharm. Sci., 12, pp.261-269, 2001
[문헌 5] S. Sethia, et al., Solid dispersion of carbamazepine in PVP K30 by conventional solvent evaporation and supercritical methods, Int. J. Pharm, 272, pp.1-10, 2004
[문헌 6] J. Liu, et al., Int. J. Pharm., 312, pp.137-143, 2006
황금은 (Scutellaria baicalensis Georgi) 통화식물목 꿀풀과의 뿌리로부터 조제된 중요한 전통 약용식물로서, 그 구성 성분은 대부분이 바이칼레인(Baicalein), 바이칼린(Baicalin), 위고닌(Wogonin), 위고노사이드(Wogonoside) 등과 같은 플라보노이드(Flavonoid)로 이루어져 있으며, 황금으로부터 60여종이 넘는 플라보노이드가 보고되어 있고, 그중 대부분은 글루쿠로나이드 (glucuronide)의 형태로 존재하고 있다고 보고된 바 있다(A. Jouyban-Gharamaleki, et al., Comparison of various cosolvency models for calculating solute solubility in watercosolvent mixtures, Int. J. Pharm., 177, pp.93-101, 1999).
황금은 예로부터 해독과 열의 경감을 위해 사용되어 왔으며, 현재는 다양한 염증질병의 치료나 간염, 종양 등에 다양하게 사용되고(Jian Han, et al., Characterization of flavonoids in the traditional Chinese herbal medicine-Huangqin by liquid chromatography coupled with electrospray ionization mass spectrometry, Chromatography B, 848, pp.355-362, 2007), 시판용 약제의 많은 처방에 중요한 구성 성분으로 사용되는 등의 많은 장점을 가지고 있지만, 물에서의 낮은 용해도와 낮은 생체이용률, 그리고 빛과 온도에서의 감수성으로 인한 안정성 등의 중요한 유효성 및 안정성상의 문제점들을 안고 있다.
상기한 바와 같이, 일반적으로 물에 잘 녹지 않는 난용성 약물들의 용출율 및 생체 이용률을 증가시키기 위해 흔히 사용되었던 제제화 기술로는, 대개 미분화(micro-particulation), 계면활성제의 사용, 고체 분산체의 형성 등의 기술들이 시도되어 온 바 있으며, 특히 난용성 약물의 용해도 개선을 위한 연구의 일환으로 고체 분산체를 이용한 연구들이 많이 시도 되어 왔다 (M. S. Kislalioglu, et al., Physical characterization and dissolution properties of ibuprofen: Eudragit coprecipitates, J. Pharm. Sci., 80, pp.799-804, 1991; G. Van den Mooter, et al., Physical stabilization of amorphous ketoconazole in solid dispersions with polyvinylpyrrolidone K25, Eur. J. Pharm. Sci., 12, pp.261-269, 2001).
이러한 고체 분산체가 약물의 용해도를 증진시키는 기전은 담체간 의 단순 공융 혼합물, 고용체, 글라스 솔루션(glass solution), 글라스 서스펜션(glass suspension), 결정 담체 속의 무정형 침전물, 혼합체나 복합체의 형성 등의 상호작용에 기인한다고 알려져 있고, 그밖의 다른 요인으로는 습윤성의 증가나 확산층에서 담체에 의한 약물의 용해성 증가, 입자도 감소 등도 역시 용출율을 증가시키는데 기여한다고 알려진 바 있다(S. Sethia, et al., Solid dispersion of carbamazepine in PVP K30 by conventional solvent evaporation and supercritical methods, Int. J. Pharm, 272, pp.1-10, 2004).
다만 황금의 구성 성분 중의 하나인 바이칼레인(baicalein)의 용해도를 증진시키기 위하여 히드록시프로필 베타사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 이용한 예로(J. Liu, et al., Int. J. Pharm., 312, pp.137-143, 2006), 히드록시프로필 베타사이클로덱스트린 포접 복합체를 형성하여 동결건조하는 방법으로 바이칼레인(Baicalein)의 용해도를 증가시켰지만, 이는 히드록시프로필 베타사이클로덱스트린이 다른 약제학적으로 사용되는 부형제보다 고가이며, 동결건조를 위해 고가의 장비 또한 사용해야 하는 단점으로 인하여 제조 단가가 매우 높아진다는 문제점이 있다.
그러나, 황금 추출물의 용해도 개선 등을 기술적 효과를 위한 경구용 제제에 관한 기술 내용에 대해서는 상기 문헌들의 어디에도 개시 또는 교시된 바 없다.
따라서, 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하기 위하여 황금 추출물의 용해도, 용출율 및 안정성을 개선하여 생체 이용률을 향상시키는 속효성 경구용 제제를 제조하기 위한 연구에 매진한 바, (1) 황금 추출물에 (2) 수용성 고분자를 첨가한 후, 이를 용매에 함께 용해시킨 후, 이를 건조함으로서 수득한 고체 분산체에 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여 경구용 제제를 얻는 제조방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 황금 추출물 및 수용성 고분자를 함유한 속효성 고체 분산체를 제공한다.
또한 본 발명은 (a) 황금 추출물에 (b) 수용성 고분자를 첨가한 후, 이를 용매에 함께 용해시키는 제 1단계; 이를 건조시키는 제 2단계를 포함하는 공정을 통하여 수득되는 상기 고체 분산체의 제조방법을 제공한다.
본원에서 정의되는 "황금 추출물"은 바이칼레인(Baicalein), 위고닌(Wogonin), 또는 오로실린(Oroxylin)등의 지표 성분을 함유한 황금 추출물로서, 바람직하게는 수용성 성분 및 지용성 성분을 모두 포함하며, 보다 바람직하게는, 지용성 성분을 포함하는 것으로서, 구체적으로는, 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 메탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50~100% 메탄올에 가용한 지용성 성분을 황금 추출물을 포함한다.
본원에서 정의되는 "수용성 고분자"는 활성 성분들의 분산 매질로 작용할 수 있는 모든 수용성 고분자 물질 또는 수용성 고분자 물질들의 혼합물로서, 일반적으로 활성성분들의 약리효과에 영향을 미치지 않는 약제학적으로 허용 가능한 수용성 고분자 물질을 지칭하며, 이에 제한되지는 않으나, 그 예로서 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등의 셀룰로스 유도체; 히알우론산, 알긴산, 다당류, 헤테로폴리사카라이드(펙틴) 등의 다당체류; 폴록사머, 폴록사민, 에틸렌비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 키토산, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 포스파티딜콜린(렉틴), 폴리락틱산, 폴리히드록시부티릭산, 메타크릴산 공중합체, 폴리에틸렌글리콜-폴리히드록시부티릭산(PEG-PHB), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐알코올(PVP-PVA) 등과 같은 중합체류; 이들의 공중합체 또는 이들의 유도체 등의 약물 방출을 지연시키는 효과를 갖는 약학적으로 허용 가능한 담체를 통칭하며, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴록사머, 메타크릴산 공중합체, 및 셀룰로스 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 고분자를 포함한다.
또한 본원에서 정의되는 수용성 고분자 중의 폴리비닐피롤리돈은 생리학적 불활성 물질이며 다양한 분자량으로 제조되어 사용되는 것으로서, 바람직하게는 수용성을 나타내며 분자량이 2000에서 1,500,000 범위, 보다 바람직하게는 분자량이 2000에서 60,000 사이의 범위를 포함하며, 보다 더 바람직하게는 콜리돈 (Kollidone) 12PF , 콜리돈 17PF, 콜리돈 25, 콜리돈 30을 포함한다.
또한 본원에서 정의되는 수용성 고분자 중의 폴록사머(Poloxamer)는 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH의 일반식으로 표시되는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(polyoxyethylene -polyoxypropylene copolymer)를 사용하며 미국약전에 제시되어 있는 일반적으로 사용되는 다양한 폴록사머로서, 바람직하게는 폴록사머 188 , 237 , 338 , 또는 407 , 보다 바람직하게는 폴록사머 407 을 포함한다.
또한 본원에서 정의되는 수용성 고분자 중의 메타크릴산 공중합체는 유드라짓(Eudragit)이라는 상품명으로 판매되고 있는 고분자로 다양한 제품이 사용가능 하며, 바람직하게는 유드라짓 L, 유드라짓 E, 또는 유드라짓 S을 포함한다.
또한 본원에서 정의되는 수용성 고분자 중의, 셀룰로스 유도체는 다양한 제품이 사용하며, 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등의 셀루로스 유도체, 보다 바람직하게는 히드록시 프로필셀룰로스(HPMC)을 포함한다.
상기 본 발명에 사용되는 수용성고분자는 친수성을 나타내며 이들의 황금 추출물과 함께 분무 건조할 경우 황금추출물 주위환경을 친수성화 시킴으로서 용해도를 증가시키며, 약물을 용해시키는데 필요한 활성화 에너지를 최소화시키는 역할을 할 뿐만 아니라, 상기 황금 추출물의 용해도 및 용출율을 극대화 시키고, 생체막투과율을 증진시킴과 동시에 물리적 또는 화학적인 안정성을 유지하는 역할을 한다.
상기 활성 성분인 (a)황금추출물 건조 중량에 대하여 (b)수용성 고분자는 상대적인 중량 배합비가 1: 0.5∼20 중량비, 바람직하게는, 1: 2∼15중량비, 보다 바람직하게는, 1: 5∼10 중량비로 배합됨이 바람직하며, 상세하게는, 수용성 고분자는 전체 고체 분산체 조성물 중량의 약 33 내지 95 중량%, 바람직하게는 50 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 85 중량%을 포함됨이 바람직하다.
상기 수용성 고분자의 함량이 33 중량% 미만에서는 고체 분산체 조성물 내에서 무정형 약물보다 결정형 약물의 비율이 높아지기 때문에 높은 용해도를 기대하기 어려우며, 95 중량% 초과에서는 더 이상의 용해도 향상 효과를 기대하기 어려우며, 또한 고체 분산체 조성물 전체 용량이 증가함으로서 환자가 복용하기에는 부담이 되기 때문에 환자의 순응도를 떨어뜨릴 수가 있어 바람직하지 않다.
상기한 고체 분산체를 제조하는 제 1단계의 용해는 당업계에 통상적인 용융법(melting method) 또는 용매법 (solvent method)을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 상기 생약 추출물과 같은 시료 약물과 담체를 적절한 무게비로 분산용매에 녹인 후(함께 또는 따로 녹여 하나로 혼합한다), 고체 분산체를 얻기 위하여 분산용매를 휘발시켜 제거하는 방법이고, 분산 용매는 수계 용매(물을 포함하는 혼합용매) 나 유기용매(메탄올, 에탄올, 아세톤 등 휘발성이 높은 유기용매)를 사용할 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 정의되는 용매로는 황금 추출물 및 수용성 고분자를 동시에 용해시킬 수 있는 약제학적 허용되는 용매는 모두 사용가능하며, 그 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 이소프로탄올, 프로판올 등을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합한 용매를 들 수 있으며, 본 발명은 상기 예시된 용매에만 한정하지는 않는다.
상기 황금 추출물은 통상적인 추출방법에 의해 수득된 황금추출물을 사용할 수 있으며, 그 외에 건조된 황금 건조중량의 약 1 내지 30배 부피량, 바람직하게는 5 내지 15배 부피량(w/v%)의 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 메탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50~100% 메탄올을 가하여, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 10 내지 60 시간, 바람직하게는 30 내지 50 시간 동안 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류냉각 추출, 또는 가열추출법 등의 추출방법으로, 바람직하게는 냉침추출법으로 약 1 내지 7회, 바람직하게는 1 내지 3회 추출한 후 여과하고 감압 농축한 후 동결건조하여 본 발명의 황금 추출물을 얻을 수 있다.
상기 황금 추출물의 추출방법은 본 출원인이 특허출원한 대한민국 특허출원 10-2006-0048798에 보다 상세히 기재되어 있다.
상기한 본 발명의 제조방법으로 제조된 황금 추출물을 함유한 고체 분산체는 상기 황금 추출물의 용해도 및 용출율을 극대화 시키고, 생체막투과율을 증진시킴과 동시에 물리적 또는 화학적인 안정성을 유지하는 역할을 하여 본 발명의 황금 추출물의 생체 흡수율을 향상시키는 효과를 갖는다.
또한 본 발명은 (a) 황금 추출물와 (b)수용성 고분자를 함유한 고체 분산체 및 약제학적으로 허용되는 경구용 담체 또는 부형제를 함유한 속효성 경구용 제제를 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 (a) 황금 추출물에 (b) 수용성 고분자를 첨가한 후, 이를 용매에 함께 용해시키는 제 1단계; 이를 건조함으로서 고체 분산체를 수득하는 제 2단계; 이 분산체에 약제학적으로 허용되는 경구용 담체 또는 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는 황금 추출물을 함유한 속효성 경구용 제제를 얻는 제조방법을 제공한다.
본원에서 정의되는 경구용 부형제로는 아비셀(Avicel), 산셀(Sancel) 등의 미세 결정성 셀룰로오스; 제제가 산화되는 것을 방지하는 비타민 C 등의 항산화제; 양이온성, 음이온성 계면활성제 등의 계면활성제; 지방산 또는 지방산 알코올 등의 첨가제; 백당, 맥아이온 엿, 정백당, 젤라틴, 설탕 및 물엿과 같은 당류; 스테아린산 마그네슘, 탈크, 콜로이드성 실리콘디옥사이드와 같은 활택제; 인산 일수소 칼슘, 전분, 만니톨과 같은 부형제; 폴리비닐피롤리돈, 소디움 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 크로스포비돈 (cross povidone), 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 등의 붕해제; 및 필요에 따라, 착향제, 방부제, 방향제, 감미료, 색소, pH조절제 및 점도 조절제를 추가로 포함할 수 있으며, 이들은 황금 추출물에 대하여 통상으로 사용되는 통상의 사용량을 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 본원에서 정의되는 계면 활성제는 약학적으로 허용되는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면 활성제를 포함한 각종의 계면 활성제를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester), 소르비탄 지방산 에스테르(sorbitan fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(polyoxyethylene fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체(polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer), 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물(reactant of natural or hydrogenated vegetable oil and etylene glycol), 디옥틸 술포숙신산 나트륨(dioctylsulfosuccinic acid sodium salt), 라우릴 술폰산 나트륨(lauryl sufonic acid sodium salt), 인지질, 프로필렌 글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르(propylene glycolmono or 야 fatty acid ester), 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물, 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드(mono-, di- or mono/di glyceride), 플로필렌 글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르와 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드의 혼합물 및 그 유도체로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 계면 활성제로는 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 천연 또는 수소화 식물성 오일 및 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 프로필렌 글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르 및 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용하는 것이다.
보다 바람직하게는 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 지방산 또는 지방산 알코올로는 구연산, 올레인산, 스테아릴 알코올, 미리스틱산, 리놀렌산 또는 라우릭산, 카프릭산, 카프릴릭산, 카프로익산 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항산화제는 부틸화된 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 소듐 바이설파이트(sodium bisulfite), α-토코페놀(α-tocopherol), 비타민 C (ascorbic acid), β-카로틴(β-carotin), 토코페놀 아세테이트(tocopherol acetate), 푸마릭산(fumaric acid), 날릭산(nalic acid), 부틸화된 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 프로필 갈레이트(propyl galate) 및 소듐 아스코베이트(sodium ascorbate) 등이 사용될 수 있으나, 가장 바람직하게는, 비타민 C (ascorbic acid)이나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 착향제는 혼합과일향, 사과향, 딸기향, 포도향, 체리향, 박하향, 바닐라향, 요구르트향, 드링크향 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 방부제는 안식향산, 안식향산나트륨, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 방향제는 박하뇌, 박하유, 오렌지오일, 정향오일, 시나몬오일, 딸기에센스 및 기타 통상의 과일향 및 식물의 에센스 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 감미제는 정백당, 포도당, 과당 , 아스파탐, 스테비오사이드, 솔비톨, 만니톨, 올리고당, 물엿, 맥아이온 엿 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 색소는 녹색 3호, 적색 2호, 적색 3호, 청색 1호, 청색 2호, 황색 4호, 황색 5호, 수용성 만니톨, 캐러멜, 산화 티타늄, 산화 제이철 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 pH 조절제는 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 모노에탄올아민 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 점도 조절제는 아카시아(acacia), 벤토나이트(bentonite), 알긴산(alginic acid), 프로필렌글리콜알지네이트(propylene glycol alginate), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol), 카보폴(carbopol), 폴리카르보필(polycarbopil), 트라가칸트검(tragacanth gum), 잔탄검(xanthan gum) 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
보다 상세하게는, 한편 본 발명은 황금 추출물 및 수용성 고분자를 적당한 용매에 함께 용해시킨 후, 이를 분무 건조하여 본 발명의 고체 분산체를 제조하고 이를 당업계에 잘 알려진 약제학적으로 허용 가능한 경구용 담체 또는 부형제로 제제화 함을 특징으로 하는 황금추출물의 속효성 경구용 제제의 제조방법을 제공한다.
상기 제조공정에서 분무 건조물의 유동성 향상을 목적으로 적당한 부형제를 첨가한 후 분산시킨 뒤에 분무 건조할 수 있다. 특히, 본 발명에서는 단일 공정인 분무 건조를 채택함으로서 황금추출물을 함유한 고체 분산체 제조에 따른 경제성 및 생산성을 향상시킬 수 있다.
또한 본원에서 정의되는 "경구용 제제"는 상기 황금추출물 함유 고체 분산체를 당업계에 통상적인 약제학적 방법에 의해 제조가능한 정제, 환제, 제피 정제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 현탁제, 현탁 시럽제, 건조시럽제 등으로 제형화한 제제를 포함하는 것으로서, 황금 추출물을 전체 조성물 대비하여 약 0.5 내지 50 중량%, 바람직하게는 2 내지 30% 함유함을 특징으로 한다.
본 발명의 경구용 제제는 황금 추출물을 함유한 고체 분산체를 이용하여 종래의 수용성 고분자가 함유되지 않은 통상의 황금 추출물 함유 제제보다 증가된 용해도, 및 용출율 그리고 제제의 개선된 안정성 등의 유리한 장점을 갖는다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 황금 추출물 및 수용성 고분자를 함유한 고체 분산체를 포함하는 본 발명의 속효성 경구용 제제는 종래의 수용성 고분자가 함유되지 않은 통상의 황금 추출물 함유 제제보다 증가된 용해도, 및 용출율 그리고 제제의 개선된 안정성 등의 유리한 장점을 나타내므로 황금추출물을 함유한 속효성 경구용 제제 및 이의 제조방법으로 유용하게 이용할 수 있다.
도 1a는 상기 실시예 1의 조성물을 이용하여 실시예 6에 따라 제조한 정제의 pH6.8 매질에서 baicalein를 대조군과 비교한 용출시험에 대한 결과를 나타낸 도이고,
도 1b는 상기 실시예 1의 조성물을 이용하여 실시예 6에 따라 제조한 정제의 pH6.8 매질에서 wogonin를 대조군과 비교한 용출시험에 대한 결과를 나타낸 도이며,
도 1c는 상기 실시예 1의 조성물을 이용하여 실시예 6에 따라 제조한 정제의 pH6.8 매질에서 oroxylin A를 대조군과 비교한 용출시험에 대한 결과를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 황금 추출물 함유 고체 분산체(1)의 제조
대한민국 특허출원 10-2006-0048798에 기술한 방법에 따라 유해성분이 제거된 황금 추출물 (170mg) 및 콜리돈(Kollidone, BASF) 30 (850mg)을 각각 50㎖의 메탄올에 완전히 녹인 후, 두 용액을 섞어 용매를 증발시켜 황금 추출물을 함유한 고체 분산체(1)를 제조하였다.
실시예 2 황금추출물 함유 고체 분산체(2)의 제조
콜리돈 30 (Kollidone, BASF)(1700mg)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 및 동일한 조건으로 실시하여 황금추출물 함유 고체 분산체 (2)를 제조하였다.
실시예 3 황금추출물 함유 고체 분산체(3)의 제조
폴록사머(Poloxamer, BASF) 407 (850mg)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 실시하여 황금추출물 함유 고체분산체(3)를 제조하였다.
실시예 4. 황금추출물 함유 고체 분산체(4)의 제조
유드라짓(Eudragit, Degussa) L-100 (510mg)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 실시하여 황금추출물 함유 고체 분산체(4)를 제조하였다.
실시예 5. 황금추출물 함유 고체 분산체(5)의 제조
히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methylcellulose, Shinetsu) 850mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 실시하여 황금추출물 함유 고체 분산체(5)를 제조하였다.
실시예 6 경구용 제제(1)
실시예 1 내지 5에서 제조한 고체 분산체 조성물 100g과 미세결정셀룰로스(Avicel 101, FMC) 100g을 균질하게 혼합한 후, 비타민 C를 혼합한 후에 타정기(PP11-D, Chamunda, India)로 타정하여 정제를 제조하였다.
실시예 7. 경구용 제제(2)
실시예 1 내지 5에서 제조한 고체 분산체 조성물 고체 분산체 조성물 100g과 미세결정셀룰로스(Avicel 101, FMC) 100g을 균질하게 혼합한 후 건식 과립법으로 롤러 컴팩터(Roller Compactor)를 이용하여 과립을 제조한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
비교예 1. 경구용 비교 제제예
실시예 1에서 제조한 황금추출물 25g과 미세결정셀룰로스(Avicel 101, FMC) 175g을 균질하게 혼합한 후, 비타민 C를 혼합한 후에 타정기(PP11-D, Chamunda, India)로 타정하여 정제를 제조하였다.
실험예 1. 용해도 비교실험
본 발명의 분무건조법에 의한 황금추출물의 약학적 조성물을 포함하는 경구용 시험제제와 통상적인 습식조립법으로 제조한 황금 추출물의 약학적 조성물을 포함하는 경구용 비교제제의 용해도를 측정하여 비교하였다.
구체적으로, 과량의 고체 분산체 분말 또는 황금 추출물을 5㎖의 증류수에 넣고, 실온에서 750rpm으로 12시간 동안 마그네틱 바를 이용하여 교반한 후, 다시 12000rpm에서 10분간 원심분리하여 상등액을 취해서 메탄올로 적절히 희석한 후에 HPLC (LC-10, Shimadzu)에서 분석하였다. 고정상으로는 Gemini C18 (Phenomenex)을 사용하였으며 이동상은 6.7% 초산/아세토니트릴 (6/4)을 사용하였으며 검출은 자외부 254nm에서 실시하였다.
그 실험결과, 하기 표 1와 같이 비교예 1에 비하여 고체분산체로 제조한 실시예에서 용해도가 크게 증가한 것을 알 수 있다.
pH 6.8 인산염 완충액에서 3가지 지표성분의 용해도(㎍/㎖)
Baicalein Wogonin Oroxylin A
비교예 1 12.4 4.1 2.3
실시예 1 2865 127.5 92.5
실시예 3 1899 244.4 78.2
실시예 4 921.3 94.5 25.9
실시예 5 209.4 38.2 6.4
실험예 2. 용출시험
상기 실시예 6(실시예 1에서 얻어진 고체분산체로부터 제조) 및 비교예 1에서 제조된 경구투여용 정제를 사용하여 고체분산체 제조가 용출 속도에 어떤 영향을 미치는지를 비교하기 위해, USP 용출시험 제 2법에 의해 pH 6.8의 완충용액 300㎖를 용출시험기(DST 810, Labfine, Inc., Suwon, Korea) vessel에 첨가하고 50rpm으로 교반하였다. 시간에 따라 용출액을 취할 때, 2㎖의 검액을 취하였고, 같은 양의 매질을 다시 넣어주었으며, 검액은 12000rpm에서 10분간 원심분리한 후, 메탄올로 희석하여 용해도 비교시험과 동일한 조건에서 HPLC로 분석하였다.
그 실험결과, 실시예 6의 경우 3가지 성분이 2시간 이내에 거의 100% 용출이 된 반면 비교예 1의 경우 3가지 성분 모두 용출이 매우 미미한 것을 볼 수 있다.

Claims (6)

  1. 바이칼레인, 위고닌, 및 오로실린의 지표 성분을 함유한 황금 추출물; 및 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 하나 이상 선택된 수용성 고분자를 함유한 속효성 고체 분산체.
  2. (a) 바이칼레인, 위고닌, 및 오로실린의 지표 성분을 함유한 황금 추출물에 (b) 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 하나 이상 선택된 수용성 고분자를 첨가한 후, 이를 용매에 함께 용해시키는 제 1단계; 이를 건조시키는 제 2단계를 포함하는 제1항에 따른 고체 분산체의 제조방법.
  3. (a) 바이칼레인, 위고닌, 및 오로실린의 지표 성분을 함유한 황금 추출물과 (b) 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 하나 이상 선택된 수용성 고분자를 함유한 고체 분산체 및 약제학적으로 허용되는 경구용 담체 또는 부형제를 포함하는 속효성 경구용 제제.
  4. 제3항에 있어서, 부틸화된 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 소듐 바이설파이트(sodium bisulfite), α-토코페놀(α-tocopherol), 비타민 C (ascorbic acid), β-카로틴(β-carotin), 토코페놀 아세테이트(tocopherol acetate), 푸마릭산(fumaric acid), 날릭산(nalic acid), 부틸화된 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 프로필 갈레이트(propyl galate) 및 소듐 아스코베이트(sodium ascorbate)로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 항산화제를 추가로 포함하는 속효성 경구용 제제.
  5. 제3항에 있어서, 경구용 담체 또는 부형제가 미세 결정성 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 속효성 경구용 제제.
  6. (a) 바이칼레인, 위고닌, 및 오로실린의 지표 성분을 함유한 황금 추출물에 (b) 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 하나 이상 선택된 수용성 고분자를 첨가한 후, 이를 용매에 함께 용해시키는 제 1단계; 이를 건조함으로서 고체 분산체를 수득하는 제 2단계; 및 이 분산체에 약제학적으로 허용되는 경구용 담체 또는 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 속효성 경구용 제제의 제조방법.
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