DE2704774C3

DE2704774C3 - Bronchodilatator

Info

Publication number: DE2704774C3
Application number: DE2704774A
Authority: DE
Inventors: Cyril Whitton Twickenham Middlesex Schneider
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-02-09
Filing date: 1977-02-04
Publication date: 1984-09-20
Also published as: DE2704774A1; AU2191077A; DE2704774B2; US4022912A; NZ183223A; BE853509A; ZA77523B

Description

OH

und ein Verfahren für dessen Herstellung beschrieben. Die Herstellung von I erfolgt nach der folgenden Reaktionsfolge:

CO₂G

HO

(ID

OH

H₂NOH · HCl

HO

CO₂H (HD

OH

LiAlH₄

HO

CH₂OH

(IV)

OH

HNO₃

HO

CH₂OH

OH

In dem vorstehend beschriebenen Reaktionsschema ergibt die Umsetzung von PGi, II, mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in wäßrigem Methanol bei Raumtemperatur während 18 Stunden das 9-Oxim von 9-Dihydro-PGEi, III. Die Reduktion von III (gelöst in Tetrahydrofuran) mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther während 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur, ergibt das l-Hyeroxymethyl-9-oxim von PGEi, IV. Behandelt man IV mit salpetriger

60

65

Säure in Äther zunächst bei 10° C während 1 Stunde und dann 0,5 Stunden bei Raumtemperatur, so wird IV in l-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE;, I überführt.

I soll der Mobilisierung der freien Fettsäuren, die durch Epinephrin bewirkt wird, entgegenwirken. Deshalb wird dort vorgeschlagen, II für Studien von Krankheiten heranzuziehen, bei denen eine abnormale Mobilisierung von Fetten vorliegt (beispielsweise Gefäßstörungen, Diabetes mellitus oder Hyperthyreo-

se). Weiterhin soll I die Plättchenaggregation inhibieren.

Die einzige bekannte therapeutische Wirksamkeit von l-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi besteht in der Verwendung als Nasendekongestiönsmittel in einem pharmakologisch geeigneten topischen Trägermaterial s

Prostaglandin Ei (PGE₁; 1 l«,15«-Dihydroxy-9-oxo-13-transprostensäure der Formel V

HO

CO₂H

(V)

OH

10

15

entspannt den trachealen glatten Muskel, der beim Meerschweinchen oder beim Menschen isoliert worden ist (Main, Brit, J. PharmacoL Chemother, 22:511 (1964); Sweatman und Collier, Nature, 217.-(1968).

Die Verbindung V unterscheidet sich somit von der Verbindung I nur dadurch, daß die CHjOH-Gruppe durch eine COOH-Gruppe ersetzt ist

PGEi entspannt auch den bronchealen glatten Muskel in vivo beim Inhalieren oder bei intravenöser Verabreichung. Die intravenöse Injektion von PGEi beim Menschen verursacht ein Ansteigen der gesamten und der alveolaren Ventilation, aber bewirkt auch unerwünschte Nebenwirkungen, wie allgemeines Unwohlsein, Kopfschmerzen und Ohnmacht (Carlson, et al, Acta Physiol. Scand. 75:161 (1969)). Die Verabreichung durch Inhalieren von PGEi bei Meerschweinchen verursacht eine Bronchenerweitening, die größer ist als die, die durch Isoprenalin bewirkt wird (Large, et al. Nature, 224:78 (1969)); jedoch verursacht PGEi sowohl als freie Säure als auch in Salzform Husten bei Personen, denen es durch Inhalieren verabreicht wurde (Cuthbert, Brit Med. J, 4:723 (1969)); Herxheimer und Roetscher, Europ. J. CHn. Pharmaclo, 3: 123 (1971); und Cuthbert, Proc. Roy.Soc. Med,64 :15(197!)).

Die gesamte Lehre des Standes der Technik führt von der vorliegenden Erfindung fort US-PS 36 36120 -enthält keine Offenbarung, welche einen Fachmann zu der neu gefundenen Wirkung von 1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi führen würde; außerdem haben die früheren Versuche über die bronchenerweiternden Eigenschaften von PGEi Versuche mit 1-Decarboxy-lhydroxymethyl-PGEi auf diesem Gebiet nicht ermutigt. Die unerwartete Feststellung, daß die letztgenannte Verbindung 24mal wirksamer ist als PGEi bei 0,001 μg/ml hinsichtlich der Entspannung des Trachealgewebes beim Meerschweinchen, daß 1-Decarboxy-lmethylhydroxy-PGEi der Wirkung von PGEi beim Meerschweinchenileum entgegenwirkt und daß 1-Decarboxy-l-methylhydroxy-PGEi weniger Störungen verursacht als PGEi, demonstrieren das Nichtnaheliegen der Verwendung von 1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi als bronchenerweiterndes Mittel,

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 1 -Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGEi enthaltenden Arzneimittel als Bronchodilator. Diese Verwendung ist wirksam, wenn man eine therapeutisch wirksame Menge einer Person verabreicht, bei der diese Therapie angezeigt ist. Der Begriff »Person« schließt Menschen ein, aber auch Versuchstiere, mit denen entsprechende Experimente b5 vorgenommen wurden. »Therapeutisch wirksame Menge« bedeutet eine Dosierung oder eine Anzahl von Dosierungen, die bei einem Individuum, bei dem es angezeigt ist, eine Bronchenerweiterung bewirkt Die benötigte therapeutische Menge variiert von Individuum zu Individuum und von Indikation zu Indikation aber kann leicht von einem Fachmann auf diesem Gebiet ohne größere Versuche festgestellt werden. Eine Indikation für eine Bronchenerweiterung schließt eine Vielzahl von Erkrankungen des Atmungsbereiches ein, bei dem der Bronchialbereich eingeengt ist und die auf eine Bronchenerweiterung ansprechen, insbesonderes konstitutionelles oder durch äußere Einflüsse bedingtes Asthma und Emphyseme. ■

Mittel für die Verabreichung von 1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi schließen ein, parenteral Inhalation und andere übliche VerabreichungsmitteL Die bevorzugte Methode ist aber die Inhalation der Verbindung.

Die Arzneimittel, welche l-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi enthalten und für eine Verabreichung durch Inhalation bestimmt sind, enthalten die Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der letztere hängt ab von der Verabreichungsvorrichtung, wie einem üblichen Zerstäuber oder einem, unter Druck befindlichen Behälter. Bei einem Zerstäuber besteht das Arzneimittel aus 1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, einer wäßrigen alkoholischen Lösung oder Alkohol. Wird die Zusammensetzung aus einem unter Druck befindlichen Behälter ausgegeben, so schließt die Zusammensetzung ein eine Lösung oder eine Suspension von 1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi in einem üblichen verflüssigten Treibmittel. Die Zusammensetzung schließt auch ein die Verbindung und ein festes Verdünnungsmittel für eine Verabreichung, bei der das Arzneimittel als Pulver inhaliert wird. Solche Zusammensetzungen können vom Fachmann in einfacher Weise nach üblichen Verfahren hergestellt werden, entsprechend dem auf dem pharmazeutischen Gebiet vorhandenen Wissen.

Außer 1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi können die Zusammensetzungen auch noch andere aktive bronchenerweiternde Mittel enthalten, wie Isoprenalin, Orciprenalin oder Salbutannol.

Die Verwendung von l-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi zur Bewirkung einer Bronchenerweiterung hat gegenüber der Verwendung von PGEi Vorteile. Im Gegensatz zu PGEi verursacht 1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi keine tracheale-bronchiale Irritation bei äquivalenten Dosierungen. Darüber hinaus ist, wie die folgenden Beispiele zeigen, 1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi 24mal aktiver als PGEi hinsichtlich der Entspannung des Trachealgewebes in vitro beim Meerschweichen, 4mal wirksamer als PGEi bei 0,001 μg/ml hinsichtlich der Inhibierung von Histaminbewirkter Bronchokonstriktion beim Meerschweinchen in vivo und es inhibiert die Wirkung von PGEi beim Meerschweinchenileumgewebe in vitro.

Aus DE-OS 25 15 770 sind Prostaglandinderivate, bei denen die Verbindung, die der Formel I am ähnlichsten ist, die Formel VI hat

COOH

HO

R' (VI)

OH

dabei bedeutet R¹ eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7

Kohlenstoffatomen. Der Unterschied gegenüber der Verbindung I ist ersichtlich:

Anstelle einer CH₂OH-Gruppe ist dort eine Carboxylgruppe und anstelle einer CH3-Gruppe ist dort eine Carboxylgruppe und anstelle einer CH3-Gruppe ist dort eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Verbindungen der Formel Vl haben eine bronchodilatorische Wirkung, sie sind aber gleichzeitig blutdruckerniedrigend und inhibieren eine Plättchenaggregation im Gegensatz zu der Verbindung der Formel L

Versuche mit der erfindungsgemäß als Bronchodilator verwendeten Verbindung der Formel I haben ergeben, daß diese bei anäthesierten Katzen keine Blutdruckändnrung und nur in sehr geringem Maße eine Plättchenaggregation bewirken.

Die Verbindung I weist somit eine bronchodilatorische Wirksamkeit auf, ohne daß die Nebenwirkungen vorhanden sind, die die Verbindungen gemäß DE-OS 25 15 770 aufweisen.

Beispiel 1

Vergleich der Entspannung beim Trachealgewebe in vitro durch 1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi

und PGEi beim Meerschweinchen

Männliche Meerschweinchen, mit einem Gewicht von 200 bis 500 g wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Ein 20 mm langes Stück der Luftröhre wurde von jedem der Tiere entnommen und in eine Petri-Schale überführt, die Krebs'-Lösung enthielt, die mit 95% O₂ und 5% CO₂ bei 37° C belüftet wurde and die Luftröhre wurde in der Länge gegenüber dem Trachealmuskel abgeschnitten. Das Gewebe wurde dann transversial Va von der gegenüberliegenden Seite geschnitten und ein zweiter Schnitt wurde in entgegengesetzter Richtung wiederum ³A von der gegenüberliegenden Seite des Gewebes vorgenommen und diese Verfahrensweise wurde auf das ganze Gewebe erstreckt. Die Enden der Luftröhre wurden gezogen, so daß sie einen zick-zack-förmigen Streifen bildeten. Die Tracheaistreifen für dieses Experiment waren annähernd 30 mm lang, wenn man sie mit einer Last von 0,25 bis 0,5 g in einem Gewebebad belastete. Ein Baumwollfaden wurde an das eine Ende des Gewebes gebunden und ein Leinenfaden an das andere. Das Gewebe wurde mittels des Leinenfadens an einen Glashaken in einem 5 ml isolierten Gewebebad, enthaltend Krebs'-Lösung bei 37° C, dif: mit einer Mischung von 95% O₂ und 5% CO₂ belüftet wurde, befestigt. Das gegenüberliegende Ende wurde mittels des Baumwollfadens an einem isotonjschen Übermittler befestigt. Die Belastung an dem Übermittlungshebel war gering und betrug im allgemeinen 0,3 g mit einem Bereich vor 0,25 bis 0,5 g und die Vergrößerung war hoch, nämlich 80fach, unter Anwendung eines geeigneten 2kanaligen Schreibaufzeichners. Vor Verabreichung der Droge auf das Gewebe wurde jeweils 30 Minuten gewartet. Die Drogen wurden (in Volumen von jeweils 0,5 ml) in Zeitintervallen von 30 Minuten eingesetzt, waren jeweils 5 Minuten mit dem Gewebe in Berührung und anschließend folgte eine durch Überfließen bewirkte Auswaschzeit von 20 Sekunden.

Tabelle A gibt die Daten für die Entspannung des Trachealgewebes durch 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGEian.

Tabelle B enthält Vergleichsdaten für l-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGEi und PGEi, die unter Verwendung der vorgenannten Anordnung gewonnen wurden, und es ist ersichtlich, daß die erstgenannte Verbindung wesentlich wirksamer bei äquivalenten Konzentrationen ist

Tabelle A

Entspannung des Trachealgewebes beim Meerschweinchen durch l-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi in vitro

Vergleich der Entspannung beim Meerschweinchen-Trachealgewebe von PGE) und 1-Decarboxy-l-hydroxymethyi-PGE,

Konzentration	Entspannung (X 80) in mm	2. Gewebe	Mittlere
in jag/ml			Reaktion
	1. Gewebe	30	30
		93	104
0,01	30	173	163
0,10	113	199	172
1,00	153
10,00	146
Tabelle B

Konzentration der	Entspannung	(X 80) mm(±S.E.)*)
Versuchsverbindung
in ug/ml	PGE,	1-Decarboxy-l-
		hydroxymethyl-
		PGE,
0,001	0	24 (18)
0,010	24(1)	59 (30)
0,100	46 (19)	79 (21)
1,000	75 (17)	104 (14)
10,000	75 (65)	105 (i5)
♦) ±S.E. = Standardfehler

Beispiel 2

Inhibierung der Histamin-bewirkten

Bronchokonstriktion beim
anästhetisierten Meerschweinchen in vivo
durch intravenöse Verabreichung von PGEi
oder 1 -Decarboxy-1 -hydroxymethyl-PGEi

Männliche Albino-Meerschweinchen (400 bis 600 g,

so Dunkin-Hartley Stamm) wurden mit Natriumpentobarbiton (60 mg/kg intraperitoneal) anästhesiert

Die Luftröhre, die externe jugulare Vene und Halsschlagader wurden mit einer Kanüle versehen, um die Ventilation aufzuzeichnen, das Arzneimittel intravenös zu verabreichen, bzw. um den Blutdruck zu messen. Die Tiere wurden während des ganzen Experimentes künstlich beatmet Die Elektrokardiogramme wurden aufgezeichnet Der respiratorische Fluß wurde auf einem Zweikanal-Aufzeichmingsgerät, das an einem SE-Differentialdruckumwandler befestigt war, aufgezeichnet.

Histamin wurde in 5minütigen Intervallen intravenös verabreicht. Die Versuchssubstanz wurde intravenös 15 Sekunden vor dem Histamin verabreicht, um eine

b5 Bronchokonstriktion zu inhibieren.

Vergleichsdaten für PGE_t und für 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGEi, die aus diesem Experiment gewonnen wurden, sind in Tabelle C angegeben.

Tabelle C

Inhibierung der Histamin-induzierten Broncheokonstriktion bei anästhetisierten Meerschweinchen in vivo durch intravenöse Verabreichung von PGE ι bzw. 1 -Decarboxy-1 -hydro xymethy 1-PGE,

Versuch- Dosis in ng/kg i.V., Inhibierung der Bronchokon-Nr. striktion um 50% (ID₅₀)

A. ID₅₀ Tür B. ID₅₀ fur 1-De- Verhältnis der io

PGEi carboxy-1- ID₅₀-Werte

hydroxymethyl- (A/B)

PGEi

15

20

25

30

35

1	603	529	1,14
2	966	733	1,25
3	263	225	1,17
4	864	756	1,14
5	202	193	1,05
mittel	579	495	1,17
		Beispiel 3

Inhibierung der intravenösen Histamin-bewirkten

Bronchokonstriktion bei anästhetisierten Meerschweinchen durch Inhalationsverabreichung von PGEi und 1 -Decarboxy- l-hydroxymethyl-PGEs

Die Details in der Verfahrensweise für dieses Beispiel sind die gleichen wie im vorhergehenden Beispiel 2, mit der Ausnahme, daß die Versuchsverbindungen in Aerosolform in die Luftröhre der Versuchstiere verabreicht wurden.

Tabelle D gibt die Vergleichsdaten für die jeweils geprüften Verbindungen an.

während 1 Minute gehalten und einem Aerosol eines Trägermaterials oder einer Testverbindung in Lösung plus Histamin (1% w/v) ausgesetzt

Die Zeit, die vom Anfang der Verabreichung des Aerosols bis zum Beginn der ersten Konvulsion verging (dann wurde das Meerschweinchen sofort aus dem Aerosol entfernt) ist die Vorkonvulsionszeit. 24 Stunden später wurde die gleiche Prozedur wiederholt Meerschweinchen, die am ersten Tag mit der Versuchsverbindung behandelt worden waren, wurden mit dem Trägermaterial am zweiten Tag behandelt und umgekehrt Die maximale Zeit, die die Meerschweinchen in dem Aerosol verblieben, betrug 10 Minuten. Ein Ultraschallbefeuchter wurde zur Bildung des Aerosols verwendet

In Tabelle E sind die Daten für zwei Experimente angegeben, aus denen die Fähigkeit von 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGEi oder von PGEi Konvulsionen zu verhindern, die durch inhaliertes Histamin bei Meerschweinchen bewirkt werden, hervorgeht

Eine erhebliche Verlängerung der Vorkonvulsionszeit wurde bei Konzentrationen von 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGEj im Bereich von 0,01 bis 25 μg/ml der Vorratslösung bewirkt wogegen vergleichbare Versuche eine beachtliche Verlängerung nur im Konzentrationsbereich zwischen 0,5 bis 2,5 μg/ml ergaben.

Tabelle E

Verzögerung von Konvulsionen, die durch inhaliertes Histamin bei bewußten Meerschweinchen bewirkt wurde, durch inhaliertes 1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGE, oder PGE₁

Tabelle D

40

Inhibierung der intravenös-Histamin-bewirkten Bronchokonstriktion bei anästhetisierten Meerschweinchen in vivo durch Inhalationsverabreichung von PGE₁ oder ₄₅ von l-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGE!

Konzentration in ;zg/ml Prozent Inhibierung der Histaminder Versuchsverbindung bewirkten Bronchokonstriktion der versprühten

Vorratslösung PGE] 1-Decarboxy-l-

hydroxym eihy i-PGE,

50

24

55

Beispiel 4 Verzögerung von Konvulsionen, die durch

inhaliertes Histamin bei bewußten

Meerschweinchen bewirkt wurde, durch inhaliertes

l-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi oder PGE]

Bewußte männliche Albino-Meerschweinchen (Dunkin-Hartiey-Stamm) mit einem Gewicht von 200 bis 300 g wurden einzeln in 51 transparente Käfige N.S.: Nicht bemerkenswert bei P £0.05.

60

65

Ver	Konzentration in	Verlängerung	P-Wert
such	,ug/ml von 1-Decarb-	der Vorkonvul
Nr.	oxy-1-hydroxy-PGEi	sionszeit
	in der versprühten	(Sekunden)
	Vorratslösung
IA	0,10	99	<0,02
	0,50	140	< 0,001
	2,50	141	<0,01
	10,00	181	<0,02
2A	0,01	54	< 0,01
	0,10	41	<0,05
	1,00	108	<0,02
	10,00	198	< 0,02
	25,00	302	< 0,001
Ver	Konzentration in	Verlängerung	P-Wert
such	ug/ml von PGEj in	der Vorkonvul
Nr.	der versprühten	sionszeit
	Vorratslösung	(Sekunden)
IB	0,50	77	<0,l
	2,50	225	< 0,001
	5,00	139	N.S.
	10,00	267	N.S.
2B	0,10	495	N.S.
	0,50	274	< 0,01
	1,00	294	< 0,0i
	5,00	664	N.S.

Beispiel 5 Beispiel 6

Antagonismus von 1-Decarboxy-

1 -hydroxymeth yl- PG E ι
gegenüber PGEi beim Meerschweinchenileum in vitro

Der Grad und die Spezifität des Antagonismus von 1-Decarboxy-l-hydroxymethyI-PGEi auf den stimulierenden Effekt von PGEi auf den glatten Muskel wurde an Segmenten von endständigen Meerschweinchenileum bestimmt. Die Preparationen wurden in eine Gewebekammer gelegt, die mit Ringer-Tyrode-Lösung von 37° C gefüllt war, durch welche eine Mischung aus 95% O2 und 5% CO₂ perlte, und die Zubereitungen waren für eine isometrische Aufzeichnung mit einem Kraftverdrängungsübertragungsgerät verbunden. Die Segmente wurden auf eine Anfangsspannung von 1 g ausgestreckt und die Empfindlichkeiten auf eine Versuchskonzentration von Acetylcholin (0,1 mcg/ml) wurde alle 5 Minuten gemessen bis zwei gleiche Empfindlichkeiten beobachtet wurden (gewöhnlich nach 4 Verabreichungen). Die Empfindlichkeiten von PGEi (0,1 mcg/ml) wurde gemessen und aufgezeichnet in 5-Minuten-Invervallen vor und nach 100 Sekunden der Inkubation mit 0,1 und 1,0 mcg/ml 1-Decarboxy-lhydroxymethyl-PGEi. Jede direkte kontraktive Wirkung der Versuchsverbindung wurde aufgezeichnet und bewertet in Form von Mittelwerten in Gramm der entwickelten Spannung bei jeder Konzentration. Die beobachtete Empfindlichkeit auf den Agonisten nach der Inkubation mit der Versuchsverbindung wurde als Prozent der Kontrollempfindlichkeiten ausgedrückt. Alle Arzneimittel wurden in einem Volumen von 0,1 ml verabreicht.

In Tabelle F sind die Daten enthalten, die bei diesem Verfahren gemessen wurden, unter Verwendung von PGEi und l-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi. Bei einer Konzentration von 0,1 mcg/ml blockierte 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGEi 38% der Wirkung von PGEi und bei einer Konzentration von 1,0 mcg/ml 100% der Wirkung von PGE,. 1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi hat keine Wirkung auf das Gewebe bei den geprüften Konzentrationen. Daraus kann man schließen, daß l-Decarboxy-l-hydroxymefhyl-PGEi weniger dazu neigt, gastrointestinale Nebenwirkungen zu zeigen als PGE].

Tabelle F

Antagonismus von l-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGE₁ gegenüber PGE, beim Meerschweinchenileum in vitro

Konzentration von	Direkte	Wir-	%-Blockade der
1-Decarboxy-l-hydoxy-	kungg	Span-	Gewebeempfind-
methyl-PGE] in mcg/ml	nung		lichkeit auf
			0,1 mcg/ml PGE1

Niedriges Vorkommen von tracheobronchialer
Störung (Husten) bei Katzen nach Inhalation

von l-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi
im Vergleich zu PGEi in vivo

Eine männliche und eine weibliche erwachsene bewußte Katze wurde in 2- bis 3tägigen Intervallen mit Aerosollösungen, die entweder 1-Decarboxy-l-hydro-

xymethyl-PGEi oder PGE,, gelöst in Äthanol (0,001 bis 10% v/v) in 0,9% w/v Natriumchlorid-Lösung enthielten, ausgesetzt Eine Lösung, die 10% v/v in 0,9% w/v Natriumchlorid enthielt, verursachte keinen Husten bei allen 14 durchgeführten Versuchen. Eine Versuchsverbindung wurde in einer Konzentration von 0,01 μπι/πιΐ (bis zu loO μ£/ΐη1) in 2stündigen Intervallen verabreicht, wobei jede Katze jeweils 10 Minuten der Versuchsverbindung ausgesetzt war. Sobald ein Husten bemerkt wurde, wurde kein weiterer Versuch an diesem Tage durchgeführt 2 oder 3 Tage später wurde die andere Versuchssubstanz gegeben. Das Aerosol wurde verabreicht aus einem Ultraschnellvernebler durch eine Gummileitung, die mit einer für die Katzen ausgestatteten Gesichtsmaske verbunden war. Die Tiere waren geringfügig gehemmt Das Husten wurde von einem Beobachter festgestellt und auch durch ein Mikrofon, das mit einem Magnetbandaufzeichnungsgerät verbunden war, aufgezeichnet
Tabelle G zeigt deutlich, daß 1-Decarboxy-l-hydro-

xymethyl-PGEi viel weniger eine tracheobronchiale Reizung verursacht als PGEi bei äquivalenten Konzentrationen bei den Katzen. Daraus kann man schließen, daß eine äquivalente therapeutische Dosierung von 1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi gegenüber PGEi überlegen ist

Tabelle G

Wirkung von PGE₁ oder 1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGE| bei Inhalationsverabreichung auf bewußte Katzen

0,0 0.0

38
100

Versuchs	Konzentration der	Vorkommen von	*'i:*
verbindung	Versuchsverbindung	Husten bei der	·?!'
	in ug/ml der aero-	männlichen (M)	'Ί³
	solierten Vorrats	und weiblichen (F)	;ii
	lösung	Katze	!?
		M W	I
1-Decarboxy-	0,10	0/3 0/3	S
i-hydroxy-	0,10	*nn mi*	ii
methyl-PGE,	1,00	0/3 1/3	I
	10,00	0/3	i
	100,00	0/2	I
PGE₁	0,01	0/4 0/4	i
	0,10	0/4 3/4	I
	1,00	0/4	1
	10,00	3/4	I

Claims

Patentanspruch: Verwendung von '5(S)-Ula,15«-Trihydroxy-9-oxo-13-trens-prosten als Bronchodilatator.

In US-PS 36 36 120 wird dort 15(S)-l,ll«,15«-Trihydroxy-9-oxo-13-trans-prosten (1-Decarboxy-l-hydroxymethyl-PGEi),

CH₂OH

HO