DE2257464A1 - Mittel zur linderung von bronchialspasmus - Google Patents

Description

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DR. W. KINZEBACH — DIPL.-ING. O. HELLEBRAND

8 München 80 23. NOV. 1972 A C Ο / 4 6 4 Walpurgisstraße 6

Telefon: 0811/47050 34 ' Telegramme: Hekipat (München)

CASE: AHP-5661

AMERICAN HOME PRODUCES-CORPORATION 685 !Dhird Avenue, Hew York, N. Ϊ. 10017, USA.

Mittel zur Linderung von Bronchialspasmus.

Die Erfindung "betrifft Mittel zur Linderung von Bronchialspasmus, die Prostaglandin-Fgß» 7-[3oc,5ß-Dihydroxy-2-(3-hydroxy-1 -ootenylJ-cyclopentylJ-S-heptencar'bonsäure, seine Ester, Alkalimetall salze oder Aminsalze enthalten. Arzneimittel mit diesen Wirkstoffen sind nicht toxisch, lindern Bronchi al spasmus und erleichtern die Atmung warmblütiger Lebewesen. Die orale Inhalation des Mittels ist besonders wirkungsvoll.

Eine Vielzahl von Verbindungen in den verschiedensten Kombinationen und Dosisformen ist zur Zeit als Bronchödilatatoren zu haben, das sind Substanzen, die in der Lage sind, die glatte Muskulatur des Bronchialbaumes zu entspannen und somit dem Spasmus entgegenwirken und bei Krankheitszuständen

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wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektasie, Pneumonie, Emphysem und dergleichen die Atmung erleichtern. Alle bronchodilatatorisehen Präparate enthalten eine oder mehrere der drei folgenden Verbindungstypen: (a) sympathikomimetische (adrenergische) Mittel, (b) Xynthinderivate und (c) Corticosteroide. Diese Mittel werden häufig in Kombination mit Mitteln gegen _t Husten, mit Expectorantlen, mucolytischen Mitteln und dergleichen verwendet. Die am häufigsten verwendeten sympathikomimetischen Mittel sind Epinephrin, Isoproterenol, Phenylephrin und Ephedrin. Diese adrenergischen Mittel sind äußerst wirkungsvolle und brauchbare Arzneimittel zur linderung von schwerem asthmatischem Spasmus (Status asthmaticus); wie andere Dilatatoren haben sie jedoch ungünstige Nebenwirkungen. Einige von den unerwünschteren Nebenwirkungen sind die Stimulierung des Kardiovaskulär- und Zentralnervensystems, Hyperglykämie und Toleranz (Tachyphylaxie), die die Wirksamkeit dieser Arzneimittel stark herabsetzen.

Die beiden am häufigsten verwendeten Xanthinderivate sind Theophyllin und Aminophyllin. Zu einigen der Probleme, die mit der Therapie mit diesen Arzneimitteln verbunden sind, gehören schwankende orale Absorption, Kardiovaskuläreffekte und die Unfähigkeit, angemessene Spiegel ohne Magenreizung zu erreichen,

Viele Fälle von Asthma und Status asttmaticus, die üblichen Behandlungsmethoden widerstehen, lassen sich nun mit Hilfe von Corticosteroiden bekämpfen. Eine Langzeitbehandlung von Asthma mit Steroiden birgt jedoch die Gefahr von Natriumretention, Hypertension, Ulcusbildung, Calciumverlust aus Knochenstrukturen und von anderen bekannten Nebenwirkungen.

Mit der Verwendung der Mittel, die zur Zeit dem Arzt zur Verfügung stehen, sind somit eine ganze Zahl von Problemen verbunden, einschließlich das Problem der Toxizität, geringen Wirksamkeit (insbesondere bei den Xanthinen), des nachteiligen

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Einflusses auf das Kardioväskulärsystem (insbesondere bei· den Sympathikomimetika) und der Flüssigkeit sretention oder Ödembildung (bei den Corticosteroiden). Es besteht daher eine klare Nachfrage nach wirksamen und gut verträglichen, Bronchien erweiternden Mitteln. ~

Die Schwierigkeit, derartige Mittel zu finden, ist dem Fachmann gut bekannt. Es ist allgemein bekannt und eine Sache allgemeiner Erfahrung, daß viele Verbindungen, die glatte Muskulatur entspannen, nicht auf allen üblichen Verabreichungswegen (insbesondere bei der Anwendung als Aerosol) Bronchodilatatoren darstellen. Beispielsweise ist Ephedrin ein Relaxans für glatte Muskulatur und ein oral wirksamer Bronchodilatator, aus irgendeinem unbekannten Grund aber nicht als Aerosol; Epinephrin, ebenfalls ein Relaxans für glatte Muskulatur, wird als Aerosol verwendet, jedoch nicht oral angewendet. Aminophyllin, ein Arzneimittel, das glatte Bronchialmuskulatur in vitro oder durch Injektion in vivo entspannen kann, ist als Bronchodilatator-Aerosol unwirksam. Im Hinblick darauf ist das Auffinden von Mitteln überraschend, die - obwohl sie durch glatte Muskulatur relaxierende Aktivität charakterisiert^sind - eine Bronchodilatation bei Injektion, bei oraler Verabreichung und bei Verabreichung als Aerosol bewirken, große Wirksamkeit besitzen und nicht toxisch sind.

In den Belgischen Patentschriften 7I.I 025 und 736 977 ist beschrieben, daß man durch die Verwendung von Präparaten, die bestimmte Prostaglandinverbindungen enthalten, derartige begrüßenswerte bronchodilatierende und Bronchialspasmus verringernde Effekte erzielt. Zu diesen Prostaglandinen gehören die Verbindungen, die auf dem Fachgebiet als PGF_1oC und ^G-F^ bekannt sind, die die folgenden Strukturformeln besitzen:

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COOH

PGP.

OH

PGP

(Im Nomenklatursystem für die Prostaglandinverbindungen werden diejenigen Verbindungen als Prostaglandin-JMTerbindungen bezeichnet, die Hydroxylgruppen in den 3- und 5-Stellungen des Cyclopentylringes enthalten. Die Indexzahlen 1 oder 3 beziehen sich auf die Zahl der Doppelbindungen in den Seitenketten und die Indexbezeichnung £* bezieht sich auf die Konfiguration der Hydroxymethylepgrappe in Stellung 5 des Cyclopentylringes.) Andererseits ist das als HH?^ bekannte Prostaglandin:

PGF

COOH

:^; f.-·3 ι< 2 3 / 1 ρ / ΐτ

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nicht als Bronchien erweiterndes und Bronchialspasmus reduzierendes Mittel geeignet. Im Gegenteil, es ist ein bronchokonstriktorisches Mittel und ist als solches dem Fachmann bekannt, vgl. z.B. Sweatman et al., Nature, 217, 69 (1968); Bergstrom et al., Pharmacological Reviews, 2Q, Nr. 1, S. 17 (1968); Anggard et al., Acta Physiol. Scand, _58, 1 (1963); und Berry et al., Brit. J. Pharmacol., J23, 201 (1964). Angesichts all dieser Tatsachen ist es tatsächlich überraschend, herausgefunden zu haben, daß Prostaglandin-]?«/,

JOOH

-OH

PGi¹,

das die gleiche Seitenketten-Unsättigung wie die bronchokonstriktorische Verbindung HrF_2oC besitzt, und das nicht die 5 -Hydroxykonfiguration des Ρ&ϊ¹^ und PGl?, besitzt, selbst ein starkes Bronchien dilatierendes Mittel ist, das für die Herstellung von Arzneimitteln geeignet ist, die eineBronchodilatation bewirken und Bronchialspasmus warmblütiger Lebewesen verringern.

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Linderung von Bronchialspasmus und zur Erleichterung der Atmung warmblütiger Lebewesen, das einem warmblütigen Lebewesen in einer Menge verabreicht wird, die aur Linderung von Bronchialspasmus und zur Erleichterung der Atmung genügt; dieses Mittel enthält:

a) eine Verbindung der Formel:

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OH

-OH

worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 Ms etwa 6 Kohlenstoffatomen, Alkalimetall oder ein von Ammoniak oder einem basischen Amin abstammendes pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet; und

b) einen pharmakologisch akzeptablen Träger.

Das erfindungsgemäße bronchodilatierende und Bronchialspasmus reduzierende Mittel ist für die Inhalationstherapie mit Hilfe eines Vernebelungsgerätes so formuliert, daß jede Dosis (a) eine bronchodilatierende und Bronchialspaamus reduzierende Menge einer Verbindung der Formel:

OH

0OR

OH

worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Alkalimetall oder ein von Ammoniak oder einem basischen Amin stammendes pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet; und

b) einen pharmakologisch akzeptablen Inhalationsträger in einer solchen Menge enthält, daß ein durch orale Inhalation verabreichbares Mittel vorliegt.

Alle Verbindungen der Formel I, die in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendet werden, können bequem nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindung der Formel I, in der R

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Wasserstoff bedeutet, das ist Prostaglandin-]^«» kann leicht hergestellt werden, indem man das natürlich vorkommende Prosta- -Jü- zu einer Mischung aus PG-I¹ _2o0 und PGP₂ « reduziert

und anschließend chromatographisch trennt. Diese Methode ist z.B. bei Pike et al., J. Org. Chem., J54, 3552 (1969) beschrieben. Die Ester der formel I (R = Alkyl) werden nach Standardmethoden hergestellt, wie z.B. durch Behandlung einer Lösung der freien Säuien mit Diazomethan oder anderen passenden Diazokohlenwasserstoffen, wie Diazoäthan., 1-Diazo-2-äthylpentan und dergleichen. Die Alkalimetallearboxylate der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem man stöchiometrisch äquivalente Mengen der freien Säuren der Formel I, vorzugsweise in wässriger Lösung, mit !lösungen von Alkalimetallbasen, wie Natrium-, Kalium- und Lithiumhydrosyden oder Carbonaten und dergleichen, mischt, dann die Mischung der Gefriertrocknung unterwirft, wobei das Produkt als Rückstand zurückbleibt. Die Aminsalze werden durch Vermischen der freien Säuren, vorzugsweise in Lösung, mit einer Lösung des passenden Amins in Wasser, Isopropanol oder dergleichen und Gefriertrocknung der Mischung, wobei das Produkt als Rückstand anfällt, hergestellt.

Der hier verwendete Begriff "Alkyl mit etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen" umfaßt geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 3-Methylpentyl, 2,3-Dimethylbutyl und ähnliche. Der Begriff "Alkalimetall" schließt z.B. Natrium, Kalium, Lithium und ähnliche ein. Der Begriff "von Ammoniak oder einem basischen Amin abstammendes pharmakologisch akzeptables Kation" umfaßt positiv.geladene Ammoniumionen und analoge Ionen organischer Stickstoffbasen, die stark genug sind, derartige Kationen zu bilden. Die Basen, die zur Bildung pharmakologisch akzeptabler nicht-toxischer Additionssalze solcher Verbindungen, die freie Carboxylgruppen enthalten, geeignet sind, bilden eine Klasse, deren Grenzen dem Fachmann bekannt sind. Man kann sie durch die allgemeine Formel veranschaulichen:

— H

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12 3
worin R , R und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit etwa 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, monocarbocyclisches Aryl mit

¹I,

etwa 6 Kohlenstoffatomen, monocarbocyclisches Arylalkyl mit etwa 7 bis etwa 11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit etwa 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen oder monocarbocyclisches Arylhydroxyalkyl mit etwa 7 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen oder worin zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden

12 *5 sind, zwei beliebige Reste der Reste R , R und R einen Teil eines 5 bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes bilden, der Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff oder Stickstoff enthält, wobei diese heterocyclischen Ringe und diese monocarbocyclischen Arylgruppen unsubstituiert sind oder Mono- oder Dialkylsubstituenten tragen, wobei die Alkylgruppen etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthalten. R-Gruppen lassen sich daher durch die folgenden von Ammoniak oder einem basischen Amin stammenden pharmakologisch akzeptablen Kationen veranschaulichen, z.B. durch das Ammoniumion, Mono-, Di- und Trimethylammonium; Mono-, Di- und Triäthylammonium; Mono-, Di und Tripropylammonium (iso und normal); Äthyldimethylammonium; Benzyldimethylammonium; Cyclohexylammonium; Benzylammonium; Dibenzylammonium; Piperidinium; Morpholinium; Pyrrolidinium; Piperazinium; 1-Methylpiperidinium; 4-Ä'thylmorpholinium; 1-Isopropylpyrrolidinium; 1,4-Dimethylpiperazinium; 1-n-Butylpiperidinium; 2-Methylpiperidinium; 1-Äthyl-2-methylpiperidinium; Mono-, Di- und Triäthanolammonium; Äthyldiäthanoiammonium; n-Butylmonoäthanolammonium; Tris-(hydroxymethyl)-methylammonium; Phenylmonoäthanolammonium und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen Mittel können in den verschiedensten Dosisformen verabreicht werden, die orale Verabreichung wird

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hauptsächlich bei der Aufreehterhaltungstherapie angewendet, während injizierbare Präparate in akuten Fällen geeigneter erscheinen. Die Inhalation (Aerosole und lösungen für Vernebelungsgeräte) scheint etwas rascher zu wirken als andere orale Formen aber langsamer als injizierbare Präparate und diese Methode vereinigt die Vorteile der Aufreehterhaltungstherapie und der Therapie eines mittelmäßig akuten Zustaiides in einer Dosiseinheit.

Die erforderlichen Tagesdosen ändern sich mit den speziell verwendeten Mitteln, der Schwere der vorliegenden Symptome und mit dem zu behandelnden Lebewesen. Die Dosis schwankt mit der Größe des Lebewesens. Bei großen Lebewesen (etwa 70 kg Körpergewicht) beträgt die Dosis bei oraler Inhalation mit ζ·Β. einem Handgerät zur Nebelerzeugung oder mit einem unter Druck stehenden Aerosolverteiler etwa 5 Mikrogramm bis etwa 100 Mikrogramm, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 50 Mikrogramm, ungefähr alle vier Stunden oder nach Bedarf, Bei oraler Einnahme beträgt die wirksame Dosis etwa 1 bis etwa 20 mg, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 mg, bis zu insgesamt etwa 40 mg pro Tag. Bei der intravenösen Verabreichung beträgt die normale wirksame Dosis etwa 50 Mikrogramm bis etwa 300 Mikrogramm, vorzugsweise etwa 200 Mikrogramm pro Tag.

Für Einheitsdosen kann der Wirkstoff in irgendeine der üblichen oralen Dosisformen, einschließlich Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate, wie Elixire und Suspensionen, die verschiedene Farbstoffe, Geschmaekstoffe, Stabilisatoren und geschmacksmaskierende Substanzen'enthalten,eingearbeitet werden. Zur Compoundierung oraler Dosisformen kann der Wirkstoff mit verschiedenen Tablettenmateriälien, wie Stärken verschiedener Typen, Calciumcarbonat, Lactose, Saccharose und Dicalciumphosphat verdünnt werden, um den Tabletten- und Kapselherstellungsprozeß zu vereinfachen. Ein kleiner Anteil Magnesiumstearat eignet sich als Gleitmittel. In allen Fällen ist natür-

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lieh der Anteil des Wirkstoffs in der Zusammensetzung so groß, daß er dem Präparat Bronchien erweiternde Wirksamkeit verleiht. Dies ist der Fall bei einem Gehalt von mehr als etwa 0,0001 Gew.^ Wirkstoff in der Zusammensetzung.

Zur Verabreichung durch orale Inhalation mit üblichen Nebelerzeugern oder mit Sauerstoff-Äerosolverteilern ist es zweckdienlich, den erfindungsgemäfien Wirkstoff in verdünnter wässriger Lösung, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa 1 Teil Medikament zu etwa 100 bis 200 Gewichtsteilen Gesamtlösung, bereitzustellen. Es können übliche Additive zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Schaffung isotonischer Medien verwendet werden, beispielsweise können Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Natriuabisulfit und dergleichen verwendet werden.

Zur Verabreichung des Wirkstoffes in Aerosolform als seltisttreibende Dοsiseinheit, geeignet für die Inhalierungstherapie, kann das Mittel den Wirkstoff suspendiert in einem inerten Treibmittel (wie eine Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan) zusammen mit einem Co-Lösungsmittel, wie Äthanol, Geschmacksstoffen und Stabilisatoren enthalten. Anstelle eines Co-Lösungsmittels kann auch ein Dispergiermittel, wie Oleylalkohol, verwendet werden. Geeignete Hilfsmittel für die Anwendung der Technik der Aerosol-Inhalierungstherapie sind in den US-Patentschriften 2 868 691 und 3 095 z.B. beschrieben.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel 1

Anästhesierte (Sial-urethan) Meerschweinchen werden bei konstantem positivem Luftdruck künstlich beatmet (Starling Miniaturpumpe) und Atmungsluft-Veränderungen beim Einatmen werden nach

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der Methode von RosemÄaXe et al., Int. Aren. Pharmaeol., 172, 91 (1968)- auf gezeichnet. Bas bronchokonstriktorische Mittel Acetyleholin wird in Bösem von 10 Ms 40 mcg/kg verabreicht, je nach der EmpfindlicMceit des geweiligen Tieres gegenüber dieser Verbindung; Kontrollrekationen auf Acetylchölin werden so festgestellt. Bromekokomstriktorische Mittel erhöhen den Widerstand der Lungen gegenüber dem Aufblähen und verringern dadurch den Atemluftstrom. Bann wird Prostaglandin-]?« β entweder intravenös oder als Aerosol verabreicht, dann werden ^ die Tiere wieder mit Aeetyleiaolin gereizt und der Grad der Inhibierung der Broncnokonstriktion durch PGFgß wird bestimmt ·

	Ergebnisse	Ur.Meer-r schwein chen	# Inhibierung von Acetyleholin
Art der -^ Verabreichung	Bosis	3	41
I.V.	10 mcg/kg	5	77
I.V.	100 meg/kg	1	28
A.R.	0,027 meg	2	42
A.R.	. 0,27 meg	3	60
A.R.	2,7 meg	2	90
A.R.	27 meg

^a maximale Wirkung 1-2 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels.

¹³ I.V. (intravenös), Bosis in meg/kg verabreicht; A.R. (Aerosol), Dosis als Gesamt-meg pro !Eier verabreicht.

Beispiel 2

Man stellt ein Mittel ker, das 1 Teil 7- [3ot, 5p -Dihydroxy-2- (3-hydroxy-1-octenyl)-cyelopentyll-5-heptencarbonsäure und 300 Gewichtsteile 0,06 m wässrigen Phosphatpuffer enthält. Pur die

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Verabreichung zur Linderung von Bronchialspasmua durch orale Inhalation mit einem Handgerät zur Nebelerzeugung, werden bei Lebewesen von etwa 20 bis etwa 60 leg Körpergewicht 3 bis 5 Inhalationen der Lösung alle Tier Stunden vorgenommen.

Beiapiel 3 ■ ■ . . ' ·"

Tabletten für die orale Anwendung werden mit des folgenden Formulierungen hergestellt:

7- [3(X, 5ß-Dihydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptencarbonsäure 5 10

Lactose 292 287

Magnesiumstearat

300 300

Eine Tablette, die entweder 5 oder 10 mg Wirkstoff enthält, wird einem Lebewesen von etwa 70 kg Körpergewicht, das unter Bronchialspasmus leidet, verabreicht. Bis zu insgesamt etwa 40 mg pro Tag sind ohne weiteres in Einzeldosen verträglich·

Beispiel 4

Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels in Form von selbsttreibenden Dosiseinheiten wird das Verfahren der US-Patentschrift 2 868 691 angewendet.

"Eine geeignete abgemessene Menge des Medikamentes wird mit einer abgemessenen Menge des Co-Lösungsmittel vermischt und darin gelöst. Gewünschtenfalls gibt man einen Stabilisator zu. Eine abgemessene Menge der resultierenden Lösung wird dann in einen offenen Behälter eingeführt. Der offene Behälter und sein Inhalt werden dann abgekühlt, vorzugsweise ,auf eine Temperatur unter den Siedepunkt des zu verwendenden Treibmittels* Eine Temperatur von -31,7° C (-25° F) genügt normalerweise.

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Dann wird eine abgemessene Menge des verflüssigten Treibmittels, das ebenfalls unter seinen Siedepunkt abgekühlt worden ist, in den Behälter eingeführt und mit der bereits vorhandenen Lösung vermischt. Die Mengen der in den Behälter eingeführten Komponenten sind so berechnet, daß die gewünschte Konzentration in' jeder der fertigen Zusammensetzungen vorliegt. Ohne die Temperatur des Behälters und seines Inhaltes über den Siedepunkt des [Dreibmittels ansteigen zu lassen, wird der Behälter mit einem Verschluß, der mit einer geeigneten Ventilanordnung für die Abgabe und Verteilung des Mittels ausgestattet ist, verschlossen. Beim Aufwärmen auf Raumtemperatur wird der Inhalt des Behälters durch Schütteln des Behälters gemischt, um eine vollständige Auflösung des Medikamentes zu gewährleisten. Der verschlossene Behälter ist dann fertig zur Abgabe des Mittels und stellt das Medikament in Aerosolform zur Verfügung."

Nebelerzeugende Einheiten, die jeweils 15 ml enthalten, werden nach dem oben beschriebenen Verfahren mit der folgenden Zusammensetzung gefüllt:

7 -[3c*,5ß-Dihydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptencarbonsäure

A'thanol Dichlortetrafluoräthan Dichiordifluormethan

o,	15
34,	85
40
25

100

Diese Packungen liefern eine Einzeldosis von 45 Mikrogramm wenn sie auf eine Abgabe von 500 oralen JJinzelinhalationen einge- stellt werden. Eine Einzelinhalation wird zur Bekämpfung eines akuten Bronchialspasmus verabreicht. Falls'erforderlich kann nach Ablauf einer vollen Minute eine zweite Inhalation erfolgen.

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Beispiel 5

Man stellt ein injizierbares Mittel in Form γοη Dosiaeinheiten her, indem man 100 mg 7- ßcrtt 5ß--Dihydroxy-2-(5-hydroxy-1-octenyl)-cyclopentyl]~5~heptencarbonsäure in 30 ml eines 0,2 m Natriumphosphatpuffers von pH 7_t4 auflöst und mit destilliertem Wasser auf 100 ml auffüllt» Diese Medikamentlösung, die 1 mg/ml Wirkstoff enthält (berechnet als freie Säure) wird in gefrorenem Zustand bei -20 C aufbewahrt bis sie zum Zwecke einer sterilen Filtration aufgetaut wird« Nach der sterilen Filtration durch ein 0,45,M Filter füllt man 1 ml Anteile aseptisch in sterile Ampullen. Die Ampullen werden mit Hilfe einer Flamme verschlossen, der Inhalt wird eingefroren, sie werden bei -20° 0 gelagert bis sie benötigt werden.

Die beschriebenen Mittel werden vorteilhaft bei Menschen angewendet .

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Claims (1)

1. PAiDENiDA N SPRÜCHE

   Ί« Mittel mit Bronchien erweiternden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß es

   a) eine Verbindung der allgemeinen formel:

   COOR

   worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 Ms etwa 6 Kohlenstoffatomen, Alkalimetall oder ein von Ammoniak oder einem basischen Amin stammendes pharmakologiseh akzeptables Kation bedeutet; und

   b) einen inerten pharmakologiseh akzeptablen Träger enthält, wobei der Anteil der Verbindung in dem Mittel so groß ist, daß er dem Mittel Bronchien erweiternde Wirksamkeit verleiht.

   2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 7-[5oC»5p-Dihydro3iy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptencarbonsäure ist.

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   5. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel in Form einer Dosiseinheit vorliegt, die eine lösung darstellt, die für die Verabreichung auf dem Wege der oralen Inhalation formuliert ist.

   4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer selbsttreitenden Dosiseinheit vorliegt und den Wirkstoff in Form eines für die Inhalationstherapie geeigneten Aerosoles zur Verfügung zu stellen vermag.

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