DE1902337A1 - Nebulisate von Prostaglandin E1 und dessen Derivaten - Google Patents

Description

190233

Dr.F.Zumstein-Dr.&Assniann

Dr. R. Koenigsberger
Dipl. Phys. R. Holzbauer

Fa'er.tar.wäUe
München 2, Bräuhausstrafje 4/W

Caee 595

May ft Baker Limited, Dagenham, Essex, England Nebulisate von Prostaglandin E₁ und dessen

Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft Prostaglandine enthaltende Kebullsatβ, die als Bronohodilatatoren verwendet werden, und Mittel zur Herstellung derselben.

Es ist bekannt, dass die Bronohod Hat atoren, d.h. Produkte, die eine Relaxation des glatten Muskels des Bronchialaete hervorrufen, in weitem Masse in den Fällen verwendet werden, in denen Bronchospasmen vorliegen, wie beispielsweise bei Patienten, die an Asthma, Bronchitis, Bronchektaele oder Emphysem leiden.

Als Bronohod Hat at oren, die am häufigsten einzeln oder in Kombination in Form von pharmazeutischen Präparaten,

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wie beispielsweise Injizierbaren Lösungen und Suspensionen, Tabletten zur oralen Verabreichung» Aerosolen zur Inhalation und Suppositorlen verwendet werden« kann man die Xanthinderlvate, die Corticosteroide und die synpathomimetischen MIttel und unter diesen insbesondere das Isoprenalin nennen*

Ee ist bekannt, dass dies« Produkte Nebenwirkungen hervorrufen, die sehr häufig zu einer Beschränkung oder selbst zu einer Contraindikation führen« so dass immer nach neuen Mitteln zur Bewirkung einer Bronchodllatation gesucht wird.

Die Prostaglandine sind «ins Familie von ungesättigten Fettsäuren natttrliohen Ursprungs* die interessante pharaakologlaohe Wirkungen besitzen.

Mehr als zwanzig Prostaglandin· wurden aus Warablütern, einschließlich dta Menschen, isoliert.

Das Prostaglandin E₁ (in folgenden alt der AblcUrsung POB₁ bezeichnet)der Poreel

gehurt zu dieser Familie.

ORIGIN INSPECTED

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Seine Isolierung, seine Herstellung naoh halbsynthetischen Methoden sowie «ine Anzahl seiner pharmakologischen Eigenschaften wurden in der Literatur beschrieben.

Es wurde nun gefunden» dass die Verbindungen der allgemeinen Formel

(II)

in der R einen geradkettig^·:- oder verzweigten Alkylrest nit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom (somit PGE₁) bedeutet« sowie in diesem Falle die entsprechenden nichttoxischen Salze als Bronchodllatatoren verwendet werden können, wenn man sie In Form von Nebullsaten verabreicht.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit Nebulisate, die daduroh gekennzeichnet sind, dass die disperse Phase zumindest ein Produkt aus der Gruppe der Produkte der Fcrmel II sowie, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, der entsprechenden nichttoxischen Salze enthält. Die Erfindung betrifft auch die zur Erzeugung dieser Nebullsate hergestellten Lösungen und Suspensionen und die Darreichungsformen und Fertlgpaokungen zur Erzeugung dieser Nebulisate.

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Als Produkte der Formel II, für welche R einen Alkylrest bedeutet» kann man ale bevorzugt diejenigen nennen» für velohe R einen Methyl-» Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl«, n-Pentyl-, n-Hexyl-, 2-ttethylpentyl- oder 2,3-DJj»thyltoutylreofc bedeutet.

Diese Produkte können aus POB₁ unter Anwendung der bekannten VeresterungsiMthoden hergestellt werden.

Man kann beispielsweise PQE₁ in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (a.Β« Diäthylather) nit dem geeigneten Diazoalkan, beispielsweise Diazomethan, Diazo-Kthan oder i-Diazo-2-eethylpentan, umsetzen. Der Ester kann aus dem Reaktionsmedium duroh Abdestlllleren des Lösungsmittels und anderer Bestandteile, die vorhanden seist können_e wie beispielsweise überschüssiges Diazoalkan, isoliert werden.

So erhXlt nan beispielsweise ά®τ®ϊΐ Zugabe'von 1,5 ml einer Diazoleth&nlusung (mit ^inecs Gehalt von 0,84 g Diazesethan J« Liter) zu einer Lösung von 3 mg PGE₁ in 5 ml DiXthylMther, 1-stündiges Stehenlassen bei Zimmertemperatur und ansehllessende Destillation des Äthers durch gelindes ErwXrmen auf einem Wasserbad unter 20 mm Hg den Methylester des PGE₁ in Form einer weiseen Festsubstanz.

Wie oben bereits ausgeführt 1st, kann man, falls in der Formel II R ein Wasserstoffatom bedeutet, diese SKure selbst (d.h. PGE₁) oder ein entsprechendes nichttoxisches Salz verwenden.

Unter einem nlchttoxischen Salz versteht man ein Salz, dessen Kation bei Verwendung des wirksamen Produkts in

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therapeutischen Dosen den Organismus gegenüber praktisch inert 1st, d.h. die durch das Anion bedingten günstigen Wirkungen nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt.

Vorzugsweise verwendet man wasserlösliche Salze. Unter diesen kann man die Alkallsalze (wie das Natrium- oder Kaliumsais)« die Ammoniumsalze und die pharmazeutisch verwendbaren Aminsalze nennen.

Die Amine, die mit Carbonsauren Salze bilden können, sind bekannt. Diese Amine ergeben sich durch Ersatz eines oder mehrerer Wass'erstoffatome in dem Ammoniakmolekül durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe der Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen» der Hydroxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der Cycloalkylreste mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, der Phenylreste, der Phenylalkylreste mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen und der Phenylalkylreste mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, deren Alkyltell durch einen Hydroxyrest substituiert 1st.

Die mit dem Phenylrest verbundenen Alky!gruppen können geradkettig oder verzweigt sein, und die Phenylgruppe kann unsubstituiert oder durch ein oder zwei geradkettlge oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein.

Als geeignete Amine keim man auch diejenigen nennen, die sich aus dem Ersatz von zwei Wasserstoffatomen des Ammoniaks durch einen Kohlenwasserstoffrest ergeben, der durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann» wobei diese Reste mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen Heterocycles bilden, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.

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Ala Beispiel· ftir verwendbare Aminkationen kann nan die folgenden nennen s Mono»» Oi- und Trlmethylaanoniumj Mono-» Di- und TrlXtbylajMonluiis Mono-« Di- und Trlpropylamoniumj Mono-, Dl- und Trlisopropylaaaoniuaf HthyldlBethylaaaonlum; Mono-« Di« und Tri-2-hydroxyäthylaanonlunf Äthyl-bis-(2-hydroxyäthy1)-ammonlua; n-Buty1-(2-hydroxyäthyl)-ammonium j Trie-(hydroxymethyl) -methylaauaonluej Cyolohexy!ammonium, Ben&ylammonlum, Benzyldimethylaiteonium; Dibanzylammonlum; 2-Phenylhydroxyäthylammonium; Piperidinium« Morpholinium und Pyrrolidlnium; Piperaziniumj 1-MethylplperldInium; 4-Kthylmorphollnium; i-lsopropylpyrrolidinlun; 1,4-DimethylpiperazinitsiB|i-n-Butylpiperidiniu»j 2-Methylpiperidlniurai 1-Äthyl-2-methyIplperidinium.

Die niohttoxlschen Salze können durch Umsetzung stöchiometrischer Stengen von POE₁ und einer geeigneten Base, wie beispielsweise einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniak, Ammoniakgas oder einem AmIn, In einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise Wasser im Falle der Herstellung der Alkalisalze und Wasser oder Isopropanol im Falle der Aminsalze.

Die Salze können durch Lyophilisation der Lösung oder, falls sie ausreichend unlöslich in dem Reaktionsmedium sind, durch Filtrieren, erforderlichenfalls nach Entfernung eines Teils des Lösungsmittels, isoliert werden» Wenn man ein pharmazeutisch verwendbares Lösungsmittel bei der Herstellung der Salze verwendet, so kann die Lösung direkt zur Herstellung der Nebulisate verwendet werden.

POE₁ kann durch Inkubation von Di-homo-y-llnolensHure mit einer lyophillslerten pulverförmlgesi Fraktion der Olandula vesioularlß des Schafs in Anwesenheit von Olutathion hergestellt werden[.D»H'Nugt@£»en,R.K>Beerthuis und D.A. van Dorp,

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(1967) "Biosynthesis of pro·t»glandInes*, Prostaglandin«, Nobel Symposium, £. Bd., BergstrOa und Saaueison, B. 45-50« Lefitesi? Xntereeieace].

Die su varneb* lad« ©der «u zerstäubende Lötung oder Suapension enthält ν·_; .,, *4b «»»Ο ag und vorzugsweise 0*05 bis 0*5 ag Wirksubstans je al« gelöst in eine« pharmazeutisch verwendbaren Lösungsmittel. Diese Lösungen können mit Hilfe von Mechanischen Mebulisatoren oder durch Darreichung in For· von Packungen unter Druck in die Fora von Nebullaaten gebracht werden·

JXLe sur Herstellung der Nebullaate hergestellten Lösungen oder Suspensionen sind ebenfalls OegenatKnde der Erfindung.

Ferner sind a»®i& die ßarrelchungsfornen und Fertigpackungen* die solche Lf^j^ps w$& Hittel oder Binriohtungen sur Erseugung der beick^M \: ^^ullsate enthalten» QegenatKnde der Erfindung.

Als DarreichungsfonMn oder Fertlgpa^kungen ssur Erseugvng der Nebullsate kann «an die mechanischen Mebulisatoren* wie beispielsweise Wright-Nebulieatoren, nennen. Man beaohlokt diese Mebulisatoren alt einer Lösung, die die Wirksubatans in der oben angegebenen Konsentration in eine« phamaseutlsch verwendbaren LSsungsaittel* wie beispielsweise Wasser* enthält. Diese Lösungen können ausserden Stabilislerungsaittel, wie beispielsweise Matrluabisulflt* Pufferaittel sowie Produkte» die die Lösung isotonis(h machen, wie beispielsweise Natriumchlorid, Natriumcitrat und CitronensXure* enthalten.

Als Darrelchungsforaen und Fertigpackungen zur Erzeugung der Nebulisate kann «an auch die Darreichungsformen und

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Fertigpackungen unter Druok, die mit einem Verteilerventil und insbesondere einea Dosierventil ausgestattet sind, nennen. Diese Druckpaokungen können insbesondere mit einer Lösung oder Suspension alt der obengenannten Konzentration in einea Lösungsmittel, das ein Selbst versprühen der Lösung ermöglicht, beschickt sein.

Solche Lösungen oder Suspensionen und solche Darreichungsforaen und Fertigpaokungen stellen eine bevorzugte Aueführungeform der Erfindung dar.

w Diese Lösungen können erhalten werden, indem man die Wirlceubstanzen In Form von fein zerteiltem Pulver (vorzugsweise bis zu einer durchschnittlichen Teilchengrösse von weniger als 5 Mikron zerkleinert) in pharmazeutisch verwendbaren Lösungemitteln (z.B. Äthanol) löst oder dispergiert, die Colösungsnittel sind, die die Auflösung der Wirksubstanzen in fluchtigen flüssigen Treibmitteln ermöglichen, oder auch indem «an pharmazeutisch verwendbares Suspendier- oder Dispergiermittel (beispielsweise aliphatische Alkohole« wie Oleylalkohol) verwendet und diese Lösungen oder Dispersionen ic ein pharmazeutisch verwendbares flüchtiges flüssiges Treibmittel einbringt und dann diese selbetvereprühenden Zusammensetzungen in die üblichen SprUhdruckbehälter aus Jedem geeigneten Material, wie beispielsweise Metall, Kunststoff oder Glas, abpackt, die den durch das Treibmittel erzeugten Druck aushalten können. Vorzugsweise sind diese Druckbehälter mit einea Dosierventil auegestattet, das eraCglloht die Flüssigkeit in Form von Doeierungseinheiten in vorbestiaater Menge zu verteilen. Man kann ein Treibgas, wie beispielsweise Stickstoff, oder flüchtige Treibmittel verwenden.

Die flüchtigen Treibmittel sind bekannt. Man kann insbesondere die Fluoralkane mit 1 bis 4 und vorzugsweise 1 bis S Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Dichlordifluormethan,

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DichlortetrafluorKthan, Trichlormonofluormethan, Diahloraonofluormethan und Monochlortrifluormethan, nennen.

Vorzugsweise betrügt der Dampfdruck des Treibmittels 1,75 bis K,5 kg/cm und vorzugsweise 2,0 bis 3,8 kg/cm bei 21⁹C. Wie üblich können verschiedene Treibmittel mit verschiedener Dampfspannung so gemischt werden, dass ein Treibmittelgemisch erhalten wird, das einen Dampfdruck aufweist, der sich gleichzeitig für die Erzeugung eines zufriedenstellenden Aerosols und für das verwendete Oefass eignet.

So können Dichlordifluormethan (Dampfdruck: 5*9 kg/cm bei 21°C) und DichlortetrafluorKthan {Dampfdruckt 1,9 kg/ cm² bei 21 °C) in verschiedenen Mengenanteilen gemischt werden, um Treibmittel zu bilden, die einen mittleren Dampfdruck besitzen. (Beispielsweise besitzt ein Gemisch von Dichlordifluormethan und DichlortetrafluorKthan in einem Mengenverhältnis von 38/62 Oew.-£ einen Dampfdruck von 3i7 kg/ cm² bei 21^eC).

Die selbstversprühenden Lösungen oder Suspensionen können durch Auflösen der gewünschten Menge der Wirksubstanz in dem Colösungsmittel oder durch Einbringen der gewünschten Menge der Wirksubstanz in eine bestimmte Menge eines Dispergier» oder Suspendiermittel hergestellt werden.

Man bringt anschliessend die gewünschte Menge des Gemische in das GefKss ein, das zur Anwendung unter Druck bestimmt ist. Man kühlt das Oanze auf eine Temperatur unterhalb der Siedetemperatur des flüchtigen Treibmittels ab und setzt die gewünschte Menge des zuvor auf eine Temperatur unter seiner Siedetemperatur abgekühlten Treibmittels zu„

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Dae Oef&ss wird dann verschlossen und mit seinem Ventil versehen, während die Temperatur unterhalb der Siedetemperatur dee Treibmittels genalten wird. Man lässt dann das geschlossene Qefäss auf Zimmertemperatur kommen» während man es so in Bewegung hält, dass eine volletandige Homogen it Kt des Inhalts gewährleistet ist, und erhält so eine Sprühdose, die das erfindungsgemösse NebuHeat liefern kann.

Alternativ kann man die Lösung der Wirksubstanz in den Colösungsmittel oder die Kombination von Wirksubstanz und Dispergisr·* oder Suspendiermittel In das offene oder gegebenenfalls mit seinen Ventil versehene Oefass einbringen und das Treibmittel unter Druck einführen,

Es ist wichtig, dass der pH-Wert der Lösungen oder Suspensionen, die zur Erzeugung der Nebulisate dienen» zwischen 3 und 8 gehalten wird« und ea 1st zu bevorzugen, diese bei höchstens 4*0 aufzubewahren, um einen Verlust der physiologischen Aktivität der Wirkaubstanz zu vermeiden.

Die zur Herstellung der Nabulisate verwendeten Zusanaensetzungen sollten nach den phyei kochern!sehen Eigenschaften der verwendeten Wirksubstanz gewühlt werden. So ist beispielsweise POE₁ in Äthanol ausreichend löslich» um Lösungen zu ergeben» die mit dem chlorfluorierten Treibmittel leicht mischbar sind» so dass eine leichte Herstellung selbetversprUhender Zusammensetzungen ermöglicht wird.

Öle Alkalisalze von POE₁ sind zwar In Wasser ausreichend löslich» um mit mechanischen Nabulisatoren verwendbare Lösungen zu ergeben, doch sind sie In den normalerweise mit den pharmazeutisch verwendbaren fluchtigen Treibmitteln verwendeten (^lösungsmitteln nicht ausreichend

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Dies· Sals« können so zerkleinert werden, dass Abmessungen der Tellohen unterhalb 5 Mikron ersielt werden« und kennen in den fluchtigen Treibmitteln, erforderlichenfalls unter Verwendung eines Suspendier- oder Dispergiermittels, wie oben definiert _§ suspendiert werden.

Der Ausdruok pharmazeutisch anwendbar, wie er hier bezüglich der Lösungsmittel, Suspendier- oder Dispergiermittel, Treibmittel und Oase verwendet wird, bedeutet, dass diese Produkte keine toxische Wirkung haben» wenn sie bei einer Therapie durch Inhalation verwendet werden.

Bs ist sehr erwünscht, dass die Nebullsate aus Teilchen mit einem Durohmesser unter 10 Mikron und vorzugsweise unter 5 Mikron, beispie4 %r?ise mit einem Durchmesser von 0,5 bis j5 Mikron, f«bildet irden, um eine wirksame Verteilung der Wirksubstsaz I-*& £βΕ feinsten Bronchiolen hin zu er» mugliohen

Bs ist bevorzugt, dass das Nebullsat in kontrollierten Mengen gebildet wird, beispielsweise mit Hilfe von Doslerventilen, wie oben bereits erwähnt wurde.

Die erfi^tungcgemllsaen Mebulisate werden durch Inhalation, vorzugsweise oral, verwendet. Die zur Bekämpfung von Bronohospa&m*3i zu verwendenden Mengen variieren je nach der Schwert fmr τοπ dem Patienten gezeigten Symptome und seiner individuelle: !«aktionen. Im allgemeinen ergeben Nebulisat" dosen mit eine» Gehalt einer Menge an Wirksubstanz von 0,0% /Ug bis ΰ,,-2/jg je kg Körpergewicht bei oraler Ver&brelohung eine gute Herabsetzung der Symptome, Insbesondere mit Prostaglandin E₁.

Die folgenden Beispiele erllutern die Erfindung, ohne sie zu beschranken.

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Beispiel 1

Man stellt ein Nebulitat mit Hilfe eines mechanischen Wright-Hebullsators, der ait einer wässrigen Lösung von Prostaglandin E. mit einen Gehalt von 0,1 mg Wirksubstanz Je ml Lösung beschickt ist, her. Das Nebulisat wird durch Inhalation als Bronchodilatator verwendet.

Beispiel 2

Man arbeitet wie in Beispiel 1, ersetzt jedoch die wKssrige Lösung von FOE₁ durch eine wässrlg-äthanolisohe Lösung des Natriumsalzes von POE₁, die 0,1 mg POE₁ Je ml Lösung enthält, und durch Auflösung des POE₁ in der minimalen Menge Xthanol, Zugabe der stöchiometrischen Menge Natriumcarbonat und Verdünnen mit Wasser bis zur gewünschten Konzentration hergestellt ist. Das so erhaltene Nebulisat ist in der gleichen Weise als Bronohodllatator durch Inhalation verwendbar.

Beispiel 3

Man bringt eine Lösung von 4,5 mg POE₁ in 0,45 ml absolutem Xthanol in eine 20 ml-Qlasflasehe ein, die mit Polyvinylchlorid beschichtet ist. Man kühlt das Ganze auf -60°C ab und setzt dann ein Gemisch von 2,7 m\ (h_s9 g)'Diehlordifluormethan und 4,85 ml (7,3 g) DiehlortetrafluorKthan, das so abgekühlt ist, dass es flüssig bleibt, zu« Man erhält 9 ml einer selbstzerstäubenden Zusammensetzung mit einem Gehalt von 0,5 mg PGE₁ Je ml Lösung. Man verschliesst die Flasche mit einem Dosierventil (mit Eintauchrohr), das Dosen von 55/Jl abgibt, und homogenisiert das Ganze durch

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Bewegen, während man das Ganze auf Zimmertemperatur kommen lässt. Jeder Nebulisatausstoss enthält 27,5/ug PGE₁.

Man erzeugt in der gleichen Weise Nebulisatausstösse, die 2,75 bzw. 0,275yug PGE₁ enthalten, indem man an Stelle der genannten PGE₁-Lösung 10° bzw. 100-fach verdünntere Lösungen verwendet.

Beispiel 4

Man setzt 9 mg PGE₁ zu 0,9 ml einer Lösung mit 0,4 £ (Gew./ VoIe) Triäthanolamln in absolutem Äthanol zu. Man bringt 0,25 ml der Lösung des so erhaltenen Triäthanolamlnsalzes von PGE₁ in eine 20 ml-Glasflasche ein, die mit Polyvinylchlorid beschichtet ist. Man kühlt die Flasche mit ihrem Inhalt auf °6o°C ab und setzt 1,93 ml (2,56 g) Diohlordifluormethan und 2,82 ml (4,16 g) Dichlortetrafluoräthan von jeweils -60^eC zu. Man erhält 5 ml einer selbstversprühenden Lösung mit 0,5 mg POE₁ (berechnet als freie Säure je ml Lösung). Man verschliesst die Flasche mit einem Dosierventil, das Dosen von 55/Jl abgibt, und lässt unter Bewegen auf Zimmertemperatur kommen. Jeder gebildete Nebulisatausstoss enthält 27,5/ig PGE₁ (berechnet als freie Säure).

Beispiel 5

Man stellt Druckdarbietungsformen her, die den in den Beispielen 3 und 4 beschriebenen entsprechen« wobei man jedoch die Arbeitswelse des Abkühlens und Einbringens des chlordifluormethans und Dichlortetrafluoräthans in flUssi ger Form und des anschllessenden Versehliessens des Behäl ters mit seinem Ventil durch eine Arbeltswelse ersetzt,

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die darin besteht« den Behälter mit seinem Dosierventil zu verschlossen und die flüssigen Treibmittel unter Druck durch das Ventil einzuführen.

Beispiel 6

Man erzeugt ein Nebulisat mit Hilfe eines risetesMschen Wrlght-Nebulisators, der nit einer ProstaglandinltSsung Niesen!ckt ist, die aus einer Lösung mit einen Gehalt von 100 Λ^!β PGE^-Methylester je ml hergestellt 1st« die durch Auflöoen von 3 mg POB₁-Methylester in 3 ml Kthanöl und Verdünnen dieser Lösung mit einem Gemisch gleicher Volumina Polyäthylenglykol und Wasser bis zur Erzielung eines Gesamtvolumens von 30 ml erhalten 1st.

Es sei bemerkt, dass die Mebulisate zu dem Zeltpunkt, zu dem sie gebildet werden, eine disperse flüssige Phase der gleichen Zusammensetzung wie die Lösung; die zu ihrer Herstellung gedient hat* aufweisen.

Die die Produkte der Formel II und, falls H ein Wasserstoffatou darstellt, ihrs nichttoxlsohen Salze enthaltenden itebulisate haben sieh als Bronohodilatatoren als sehr wl*>ksaa erwiesen. Dies trifft insbesondere im Falle der mit Heersohwalnohen durchgeführten Versuche zu [Meerschweinchen sind Tiere« die eine gute Korrelation zum Mensehen auf den Gebiet der Prüfung von Bronohodilntatoren zeigen (Ho Herxheimer, The bronoho constrictor action of propanolol aerosol in the guinea pig, J. Physioi.London igO, 41-42 P (1967)]» '

Die POE₁ enthaltenden Nabulisate haben sich als etwa 10 bio 100 mal aktiver al« die Isoprenalin-[3,4-dihydroxy= α-(isopropylaelnofljethyl)»benzylalkohol] enthaltenden Neöu-

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lisate bei durch Hletanln» Bradykinln und 5-Hydroxytriptarain Hervorgerufenen experimonteilen Bronoholconstriktionen gezeigt.

Dleee Ergebnisse sind umso Überraschender« als PQE₁ sich bei Versuchen, bei denen POE₁ und Isoprenalin durch intravenös« Injektion verabreicht wurden« als weniger wirksam gezeigt hat.

Ausserde« wurde bei gesunden Mensohen nicht beobachtet« dass Dosen von Nebulieaten alt einen Gehalt von 55/ig POE₁ •ine Bronohokonttriktion oder eine andere schädliche Nebenwirkung hervorrufen.

Dl« srflndungsgeaXssen Nebullsate können daher in den verschiedenen Füllen verwendet werden, in denen eine Bronchokonstriktion bektapft werden soll.

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Claims (1)

1. Ί6 -

   Patentansprüche

   1_S Nebulisate alt bronohodilatatorischer Wirkung« dadurch gekennzeichnet, dass im Zeitpunkt ihrer Abgabe die disperse Phase eine flüssige Phase ist, die 0,05 bis 5 mg je ml an zumindest einem der Produkte aus der Gruppe der Produkte dor allgemeinen Formel

   in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bie 6 Kohlenstoffatomen oder ein Vfasserstoffatom bedeutet, und der entsprechenden Alkali-, Ammonium- und Aminsalze enthKlt.

   2. Lösungen und Suspensionen zur Erzeugung der Nebulysate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,05 bis 5 ng je al an zumindest einem Produkt aus der Gruppe der Produkte der allgemeinen Formel

   OH

   BAD

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   in der R einen geradkettlgen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und der entsprechenden Alkall-, Ammonium- und Aminsalze enthält,

   j5. Darreichungsformen und Fertigpackungen zur Erzeugung der Nebulisate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet_p dass sie eine Lösung oder Suspension nach Anspruch 2 enthalten .

   4. Darreichungsformen und Fertigpackungen nach Anspruch Jt» dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Lösung oder Suspension nach Anspruch 2 enthalten und dass das Lösungsmittel zumindest teilweise aus einer selbstversprilhenden flüchtigen Flüssigkeit bestehtc

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