DE2513222A1 - 18 xi-, 19 xi- und 20 xi-hydroxy- prostaglandinverbindungen - Google Patents
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Description
DIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT
MÖNCHEN 86,
PHONE: 47 4075
u.Z. : L 248 Case: DUI-2O28-RB
25. März 1975
Gist-Brocades N.V. DeIft, Niederlande
"18J-, 19£- und 20g-Hydroxy-prostaglandinverbindungen"
Priorität: 26. März 1974, Großbritannien, Nr. 13 399/74
26. März 1974, Großbritannien, Nr. 13 400/7 4
Die Erfindung betrifft 18g1-, 19g"- und 20§-Hydroxy-prostaglandinverbindungen
der Formal I
(D,
509840/1084
worin die punktierte Linie in der 8-12-Stellung gegebenenfalls
eine Doppelbindung bedeutet, die Wellenlinie in der 15-Stellung angibt, dass die Hydroxygruppe und die Gruppe
Rj, entweder in α- oder β-Stellung vorliegen und worin
Z eine -CH0CH0 - oder eine eis - CH=CH - Gruppe und
R eine der Gruppen: y
CH2H11R1 - CH2CHCH2R1 oder - C2H111
OH (a) OH (b) OH . (c)
(worin die Wellenlinien bedeuten, dass die Hydroxygruppen entweder in α- oder 3-Stellung vorliegen
und worin R1 Wasserstoff, eine Methyl- oder Aethylgruppe
bedeutet),
R2 Sauerstoff oder Wasserstoff und eine Hydroxygruppe
in α- oder 3-Stellung,
R_ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, und Rj. Wasserstoff oder eine Methylgruppe
bedeuten, vorausgesetzt, dass R nicht die Gruppe (b) bedeutet, wenn R1, R, und R1, jeweils Wasserstoff und R0
Sauerstoff bedeuten, und in der 8-12-Stellung eine Doppelbindung und die 15-Hydroxygruppe in α-Stellung vorliegt,
dass aber R dann die Gruppen (b) oder (c) bedeutet, wenn zu den oben genannten Bedingungen Z eine Cis - CH=CH Gruppe
bedeutet und die 8-12-Stellung gesättigt ist, sowie die Salze und Ester der Verbindung. .
Die Erfindung betrifft auch die selektive mikrobiologische Einführung einer Hydroxygruppe in die 18-, 19- oder 20-Stellung
der Prostaglandine und der prostaglandinähnlichen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine
Verbindung der Formel II
509840/1084
(ID,
worin die gepunktete Linie in der iO-11-Stellung gegebenenfalls
eine Doppelbindung bedeutet, wenn die 8-12-Stellung gesättigt
ist, der hydroxylierenden Wirkung von Mikroorganismen oder deren Enzymen der Abteilung der Eumycota (Pilzreich)
oder, 'falls die Einführung einer Hydroxygruppe in der 18- oder 19-Stellung erfolgen soll, der Familie der Streptomycetaceaen
(Ordnung Actinomycetales, Klasse Schizomycetes, Abteilung Protophyta des Pflanzenreiches) oder nach üblichen
Methoden daraus erhaltenen Mutanten oder Varianten mit gleicher
Wirkung unterwirft.
Die so erhaltenen Ι8ξ-, 19ξ- und 20C-Hydroxy-prostaglandinverbindungen
können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung in Form einer freien Säure mit einer geeigneten organischen
oder anorganischen Base oder einer esterbildenden Verbindung in die Salze bzw. Ester übergeführt werden.
Bereits früher wurde über die mikrobiologische Umwandlung von
Prostaglandinen oder Verbindungen des Prostaglandintyps berichtet,
jedoch beziehen sich diese Umwandlungen nur auf die Reduktion von Ketogruppen, zumeist mittels Bakterien oder Hefen,
wiebeispielsweise die Ueberführung der 9,15-Diketo-ll-hydroxyprosta-8(12),13(t)-diensäure
mittels Flavot>acterium- und Pseudomonas-Arten
in die 9-Keto-ll,15-dihydroxy-prosta-8(12),13(t)-diensäure (M. Miyano, Chem. Comm. (197D,
In der USA-Patentschrift Nr. 3 788 9^7 wird die fermentative
Reduktion der 10(11)-Doppelbindung in Prostaglandinen des PGA-
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Typs beschrieben, wobei manchmal als Begleiterscheinung auftretende
Umwandlungen erfolgen, wie beispielsweise die Reduktion der 13(1*0-Doppelbindung oder die Oxydation der 15-Hydroxygruppe
in eine 15-öxogruppe. In einem besonderen Fall, z.B. bei
der Reduktion der 10(11)-Doppelbindung in die 9-Keto-15a-hydroxyprosta-5(c),10313(t)-triensäure
(PGA?) mit Curinirighamella
bläkesieeana (ATCC 9245) wird die gleichzeitige Einführung einer
18-Hydroxygruppe beschrieben.
Die 19-Hydroxy-Derivate der PGB, (9~Keto-15a-hydroxy-prosta-8(12)jl3(t)-diensäure)
und der PGBp (9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5(c)58(12),13(t)-triensäure)
sind von S. Bergström, Science 157, Seite 382 ff (1967) beschrieben.
Die Prostaglandine sind Verbindungen eines neuen hormonalen Systems mit beachtlichen biologischen und pharmakologischen
Eigenschaften. Diese Verbindungen gehören zu den C20-Pettsäuren mit einem Cyclopentanring in der Strukturformel und mehreren ungesättigten
Bindungen, wobei über eine Anzahl von Verbindungen bereits in der Literatur berichtet worden ist. Bezüglich der
Prostaglandine und der Definition der primären Prostaglandine siehe beispielsweise S. Bergström, Recent Progress in Hormone
Research, 22, pp. 153 bis 175 (1966) und Science, 157, P- 382 ff (1967) vom selben Autor.
Die Prostaglandine sind im Gewebe von Säugern weit verbreitet und können aus ihren natürlichen Vorkommensquellen nur in sehr
kleinen Mengen isoliert werden. Darüberhinaus sind eine ganze' Anzahl von natürlich vorkommenden Prostaglandinen bereits durch
chemische Synthesen hergestellt worden; siehe beispielsweise J.Am.Chem.Soc.,' 21» Seite 5675 ff (1969); J.Am.Chem.Soc., £2,
Seite 2586 ff (1970) und J.Am.Chem.Soc. ,· 93, Seiten 1489 bis
1493 (1971) und darin vorkommende Zitate; W.P. Schneider, J.Am.
Chem.Soc, £0, Seite 5895 ff (1968); U. Axen, Chem.Commun.,
509840/1084
Seite 303 ff (1969) und W.P. Schneider, Chem.Commun., Seite
304 ff (1969).
Aufgrund der bemerkenswerten biologischen und pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen haben diese ein sehr grosses
Interesse auf sich gezogen und ebenso gilt das Interesse der Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer Analoga.
Die Ιδξ-, 19ξ- und 20£-Hydroxy-prostaglandinverbindungen der
Formel I sind wirkungsvolle Mittel bei der Behandlung von Bronchialasthma und anderer bronchiospastischer Zustände. Sie
weisen eine beträchtlich entspannende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Atemwege auf, wobei sie jedoch keine merkbare
Wirkung auf die glatte Muskulatur des Intestinaltraktes oder des Uterus ausüben, ebensowenig wie sie eine störende oder
reizende Wirkung am Applikationsort aufweisen.
Die Verwendung verschiedener Prostaglandine oder Prostaglandinderivate
in Kliniken ist aufgrund des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen, wie beispielsweise Diarrhoea,
Abdominalkrämpfe und/oder Irritationen am Applikationsort, gegenwärtig begrenzt.
Die selektive Wirkung der erfindungsgemässen Hydroxy-prostaglandinverbindungen
wurde mittels eines Multiparameter-Tests an Meerschweinchen nachgewiesen. Bei diesem-Test werden die Meerschweinchen,
welche 6OO bis 900 g wiegen, mit Natriumpentabarbiturat (45 mg pro Kilo, i.p.) anästhesiert. Im Bedarfsfall (z.B.
bei Auftreten willkürlicher Atmung) wurden ergänzende Dosen von Natriumpentabarbiturat (2 bis 6 mg, i.v.) verabreicht. Zur Verabreichung
der Drogen wurde an der Halsvene eine Kanüle angelegt. Das Meerschweinchen wurde künstlich mit N2OZO2 (7:3) unter
Verwendung eines "Keuskamp-Respirators" künstlich beatmet.
Es wurden folgende Funktionen gemessen:
509840/1084
a) Blutdruck
In die Kopfschlagader wurde eine Kanüle eingeführt und der Blutdruck mittels eines Umwandlers gemessen.
b) Bronchialresistenz und Druck im Luftröhrensegment
In die Luftröhre wird so nahe als möglich zum Thorax eine Kanüle eingeführt. Das Meerschweinchen wird künstlich mit
55 Atemzügen pro Minute beatmet. Die Druckänderungen, von denen man annimmt, dass sie durch Aenderungen, bewirkt durch
die Bronchiolen, herrühren, werden mittels eines Druckumwandler s, welcher an einem Seitenarm der Kanüle angebracht
ist, gemessen. Die Luftröhre wird an ihrem unteren Ende mit einer blindendenden Kanüle verschlossen, während eine Kanüle
weiter in die Luftröhre so nahe wie möglich zum Kehlkopf hin eingeführt wird. Das System wird vollständig mit physiologischer
Kochsalzlösung gefüllt und an einen sehr empfindlichen Druckumwandler angeschlossen. Von den gemessenen Druckänderungen
(cm HpO) nimmt man an, dass sie Aenderungen im Tonus der weichen Muskulatur der Luftröhre wiedergeben· Die Kanüle
für das Luftröhrensegment wird mit äusserster Vorsicht eingeführt, so dass ein Reissen des Nervs oder der BlutVersorgung
für das Segment vermieden wird.
c) Messung der Darmbewegung
Ein Ballon, welcher destilliertes Wasser enthält und mit
einem Druckumwandler verbunden ist, wird in das Duodenum des Meerschweinchens eingeführt. Bei der Ligatur der Kanüle
muss sehr sorgfältig vorgegangen werden, um einen Riss des Duodenums zu vermeiden. Der Ballon weist einen Druck von
10 bis 20 mm Hg auf.
509840/1084
d) Messung der Uterusbewegung
Eine Polyäthylenkanüle wird durch die Scheide in den Uterus bis zu einer Tiefe von 2,5 cm eingeführt. Sodann wird sie
mit einer Ligatur um die Cervix abgebunden. Die Kanüle wird sodann mit einem Druckumwandler verbunden und das ganze
System mit flüssigem Paraffin bei einem Druck von 10 bis 20 mm Hg gefüllt.
mit einer Ligatur um die Cervix abgebunden. Die Kanüle wird sodann mit einem Druckumwandler verbunden und das ganze
System mit flüssigem Paraffin bei einem Druck von 10 bis 20 mm Hg gefüllt.
Die vorliegenden Hydroxy-Prostaglandinverbindungen schneiden bei diesem Multiparametertest im Vergleich mit bekannten Prostaglandinen, wie
beispielsweise PGP2 und PGE1 ausgezeichnet ab, wie anhand der
nachfolgenden Tabelle 1 für einige Verbindungen ersehen werden kann.
Verbindung
Meerschweinehen-Multiparameter-Test
Dosis Luftröh- Bronchialin
yg renseg- Resistenz
mentdruck
mentdruck
Darm- Uterus-
Köntrak- Kontraktionen tionen
PGE
2a
9-Keto-15ct,19?-
9ß,15a,l8C-Trihydroxyprost-13(t)-ensäure
93,15cts19C-Trihydroxyprost-13(t)-ensäure
93,15a,20-Trihydroxyprost-13(t)-ensäure
100 100 500 500 500
| O | + | O |
| O | O | O |
| O | O | O |
| O | O | O |
| O | O | O |
| O | O | O |
509840/1084
Die Wirkung der Ιδξ-, 19ξ- und 20C-Hydroxy-Prostaglandinverbindungen
auf die Muskulatur des Atemtraktes wurde weiter durch Bestimmung ihrer Fähigkeit, einer histaminbedingten Bronchialverengung
entgegenzuwirken, betätigt. Dieser Test ist eine Modifikation des Meerschweinchen-Multiparametertests, wobei die Kanülenanordnung
nur zur Messung des Blutdruckes, des Druckes des Luftröhrensegmentes und der Bronchialresistenz vorgenommen wird.
Histamin wurde intravenös in einer Dosis von 4yg (als Base) in
regelmässigen Abständen während des ganzen Versuchs injiziert. Wenn Extradosen von Natriumpentabarbiturat während des Versuchsablaufes verabreicht werden mussten, um willkürliche Atmung zu
unterdrücken, so wurde der Abstand zur nächsten Histamindosis etwas verlängert.
Die Testverbindungen wurden intravenös 1 Minute, vor der Histamingabe
in Mengen von weniger als 0,5 ml injiziert. Die Substanzen wurden mit 0,3 ml steriler Kochsalzlösung nachgespült. Die Lungen
wurden künstlich 1 Minute vor der Injektion der Testverbindung überbeatmet.
Die Fähigkeit der Verbindungen, einer histaminbedingten Bronchialverengung
entgegenzuwirken und den Druck in einem Luftröhrensegment zu heben, wurde unter Verwendung zweier Dosierungsstärken,
einer niederen und einer hohen, bestimmt.
Einige dieser Ergebnisse mit den vorliegenden neuen Verbindungen und unter Verwendung von PGE.. als Bezugsverbindung sind in der
Tabelle 2 aufgeführt.
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Gegenwirkung bei .histaminbedingter Bronchialverengung. (Meerschweinchen)
| Verbindung | Dosis in yg |
% Hemmung (+ S.D.) |
| PGE | 0,1 | 27,6 (+ 10,5) |
| 1,0 | 53,2 (+ 14,8) | |
| 5,0 | ungefähr 88 | |
| 9-Keto-15a,l8C-dihydro- xy-pro st-13(t)-ensäure |
1,0 | 25,9 (± 6) |
| 100 | ungefähr 80 | |
| 9-Keto-15a,19C-dihydro- xy-prost-13(t)-ensäure |
1 | 23,9 (+13,4) |
| 100 | 88,1 O 5,0) | |
| prost-13(t)-ensäure | 100 | 28,1 (+ 15,2) |
| 93,15a,19C-Trihydroxy- prost-13(t)-ensäure |
100 | 62,5 (+ 6t6) |
93,15a,20-Trihydroxyprost-13(t)-ensäure
9a,15ß,19C-Trihydroxyprost-13(t)-ensäure
9-Keto-153,W-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
9-Keto-15a,l8C-dihydroxy-prosta-5(c),1
diensäure
100
500
500
9-Keto-15a,9C xy-prosta-5(c),
diensäure
9-Keto-15a,20-dihydroxyprosta-5(c),13(t,)-diensäure
9-Keto-lla,15a,ΐ8ξ-trihydroxy-prost-13(t)-ensäure
9-Keto-lla,15a,19C-trihydroxy-prost-13(t)-ensäure
9-Keto-lla,15a,ΐδξ-trihydroxy.-prosta-5(c),
13(t)-diensäure
9-Keto-lla,15a,19?-tri~
hydroxy-prosta-5(c), 13(t)-diensäure
1. 52,9 (± 17,9) ungefähr 60
ungefähr 85
45 (+ 8,8)
50,3 (+ 4,3) 60,7 (+ 14,6) ungefähr 70
ungefähr 60
ungefähr 60 ungefähr 70
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Die Reizung am Applikationsort, welche bei einigen Prostaglandinen
und Prostaglandinderivaten vorkommt, kann eine
Venenentzündung an der Injektionsstelle oder ein nachhaltiger
Husten bei der Verwendung eines Aerosols (beispielsweise im Fall von PGE, und PGE-) sein.
Diese Wirkung kann mit Hilfe der "Draize Scoring-Methode" zur
Bestimmung von Reizzuständen nach lokaler Anwendung am Kaninchenauge studiert werden. Als Bezugsverbindung wurde
PGE, verwendet. Ein ]ig pro Auge war die Reizschwellendosis
dieser Verbindung; 5 Vg bewirkt eine deutliche Reizung. Dosen der vorliegenden Hydroxy-Prostaglandinverbindungen, welche in
ihrer Wirksamkeit gleich oder stärker sind als PGE gegen histaminbedingte Bronchialverengung,ergaben keine Reizung des
Kaninchenauges bei lokaler Anwendung. Die Ergebnisse für einige der vorliegenden neuen Verbindungen sind in der Tabelle
3 aufgeführt.
Verbindung Dosis Reizung in ug
PGE1 5
9-Κβ1;ο-15α,19ξ- dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
100
9-Keto-15a,20-dihydroxy-
prosta-5(c),13(t)-
diensaure 100
9-Keto-lla ,15a, 19ξ-£ΐ·ί-
hydroxy-prost-13(t)-
ensäure -25
9-Keto-lla,15a,19C-trihydroxy-prosta-5(c),13(t)
diensäure 25
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Aus den erhaltenen Ergebnissen kann man hinsichtlich der oben gegebenen Erklärungen schliessen, dass die vorliegenden ΐδξ-,
19ξ- und 20?-Prostaglandinverbindungen besonders zxxv Behandlung
von Bronchialasthma und anderer bronchiospastischer Zustände geeignet sind. Ihre Vorzüge gegenüber vielen anderen im Augenblick
erhältlichen Prostaglandinverbindungen bestehen einmal in ihrer grösseren Spezifität (d.h. wenig oder keine Wirkung
auf den Darmtrakt) und/oder darin, dass sie am Applikationsort keine Reizungen hervorrufen.
Besonders bevorzugte neue Prostaglandinverbindungen sind die Ιδξ-, 19ξ- und 20^-Hydroxy-Verbindungen der folgenden Prostaglandine
und Verbindungen des Prostaglandintyps.
9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5(c),8(12),13(t)-triensäure;
9-Keto-llct,15a-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure; 9-Keto-lla,15a-dihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
9a,lla,15a-Trihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäurej
9-Keto-15a-hydroxy-prost-13(t)-ensäure;
9a,15a-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure;
93,15a-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure;
9-Keto-15ß-hydroxy-prost-13(t)-ensäure; 9a,15ß-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure;
9ß,153-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure;
9a,15a-Dihydroxy-15$-methyl-prost-13(t)-ensäure; 9a,15a-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure;
9-Keto-15a-hydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäurej
9-Keto-15ß-hydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-13 Ct)-ensäure;
9a,15a-Dihydroxy-158-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure;
9a,15ß-Mhydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure.
Besonders bevorzugte Prostaglandine und Verbindungen des Prostaglandintyps der Formel II, die mikrobiologisch nach
dem vorliegenden Verfahren hydroxyliert werden können:
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9-Keto~15a-hydroxy-prosta-5(c),10,13(t)-triensäure;
9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5(c),8(12),13(t)-triensäure;
9-Keto-lla,15a-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure;
9-Keto-llot,15a-dihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
9α,11α,ISa-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure;
93,11α»15a-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure; 9α,1Ia jISa-Trihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
90jlla,15a-Trihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
'dl-9a s 15a~Dihydroxy-prost -13 (t) -ensäur e;
dl_~9B - 15a-Diliydroxy-prost-13 (t)-ensäure;
dJL-9a ,153 -Dihydroxy-pro st -13 (t) -ensäur e;
dJL-93,15ß-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure;
'dl·-9 -Ket ο -15a -hydroxy-pro st -13 (t) -ensäur e j
dl-9-Keto-15g-hydroxy-prost-13(t)-ensäure
dl-9a,15a-Dihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure; d3^-93,15a-Dihydroxy-prosta-5 (c), 13 (t) -diensäure;
dl^-9a ,153 -Dihydroxy-pro sta-5 (c),13(t) -diensäure;
'dJL-93,153-Dihydroxy-prosta-5(c), 13(t)-diensäure;
dl1-9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5(c), 13(t)-diensäure;
dl-9-Keto-153-hydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
dl-9a,15a-Dihydroxy-153-methyl-prost-13(t)-ensäure;
dl-9a,153-Dihydroxy-15a-methyl-prost-13(t)-ensäure;
dl-93,15a-Dihydroxy-153-niethyl-prost-13(t)-ensäure;
dj^-93,153 -Dihydroxy-15a -methyl -prost -13 (t) -ensäur e;
dl-9-Keto-15a-hydroxy-l53-methyl-prost-13(t)-ensäure;
dl-9-Keto-153-hydroxy-15a-methyl-prost-13(t)-ensäure; dl-9a,15a-Dihydroxy-153-methyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
dl-9a,153-Dihydroxy-15a-methyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
dl-93,15a-Dihydroxy-153-methyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
dl-93,153-Dihydroxy-15a-methyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure; dl-9-Keto-15a-hydroxy-153-methyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
dl-9-Keto-153-hydroxy-15a-methyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure; dl-9a,15a-Dihydroxy-20-methyl-prost-13(t)-ensäure;
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dl-9ß,15α-Dihydroxy-20-methyl-prost-15(t)-ensäure;
dl-9aJ15ß-Dihydroxy-20-methyl-prost-15(t)-ensäure;
dl-93>15ß-Dihydroxy-20-methyl-prost-13(t)-ensäure;
dl-9-Keto-15a-hydroxy-20-methyl-prost-15(t)-ensäurei
da-9-Keto-15ß-hydroxy-20-methyl-prost-13(t)-ensäure;
dJL-9cc,15a-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
dl-9ß,15a~Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
cl:l·-9α915ß-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c) ,13(t)-diensäure;
dJL--9ß,15ß-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5 (c) ,13 (t)-diensäure;
dl--9-Keto-15a-hydroxy-20-methyl-prost a-5( c), 13 (t)-diensäure;
d3^-9-Keto-15ß-hydroxy-20-methyl-prosta-5(c) ,13(t)-diensäure;
dl-9a,15a-Dihydroxy-20-äthyl-prost-15(t)-ensäure; dl-9ß,15a-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure;
dl-9a,15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prost-15(t)-ensäure; dl-9ß,15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure;
dl-9-Keto-15a-hydroxy-20-äthyl-prost-15(t)-ensäure;
dl-9-Keto-15ß-hydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure; dl-9a,15a-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
d31-9ß,15a-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c), 13 (t)-diensäure;
dl-9a,15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
dl-9ß,15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure;
dl^-9-Keto-15a-hydroxy-20-äthyl-prosta-5 (c),13 (t)-diensäure;
dl_-9-Keto-15ß-hydroxy-20-äthyl-prosta-5 (c ),13(t)-diensäure;
dl-9a,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prost-13(t)-ensäure;
dl^-9a,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-methyl-prost-13 (t)-ensäure;
dl-9ß,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prost-13(t),ensäure;
dl-9ß,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-methyl-prost-13(t)-ensäure;
dl_-9-Keto-15a-hydroxy-15ß-inethyl"20-niethyl-prost-13(t)-ensäure;
dl_-9-Keto-15ß-hydroxy-15a-methyl-20-methyl-prost-13(t)-ensäure;
d3L-9a,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prosta-5(c) ,13 (t)-
diensäure;
dlL-9a,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-methyl-prosta-5(c) ,13 (t) -
diensäure;
509840/10 84
dj^-9ß,15a-Dihydroxy-153-methyl-20-raethyl-prosta-5(c)s13(t)-
diensäure;
dl_-9ß,153-Dihydroxy-15a-methyl-20-methyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure;
■<^-9HKetoKL5a-hydroxy-158-methyl-20-methyl-prosta--5 (c),13(t) -
diensäure;
dl-9-Keto-15ß-hydroxy-15a-methyl-20-methyl-prosta-5(c)a13(t)-
diensäure;
dl-9a315a-Dihydroxy~15g-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure;
■dl-9a,15ß-Dihydroxy-15a-methy"l-20-äthyl-prost-13(t)-ehsäure;
dl^-9ßs15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure;
"dl-93J15ß-Dihydroxy-15a-raethyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure;
dl-9-Keto-15a-hydroxy-15ß-niethyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure;
dl-9-Keto-15ß-hydroxy-15a-niethyl-20-äthyl-prost--13(t)-ensäure;
dl-9aJ15a-Dihydroxy-153-niethyl-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure;
dl-9aa15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure;
■da-93,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)- ■
diensäure;
dl^-9ßJ153-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure;
dl-9-Keto-15a-hydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure;
d^-9-Keto-15ß-hydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prosta-5(c)?13(t),
diensäure.
Beispiele für einige zur Herstellung der·neuen Ιδξ-, 19ξ~ und
20C~Hydroxy-Prostaglandinverbindungen der Formel I verwendbaren
Verbindungen:
9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5(c),10,13(t)-triensäure
9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5(c),8(12),13(t)-triensäure 2
9-Keto-lla,15a-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure (PGE...);
9-Keto-lla,15a-dihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure (PGE9);
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9a,lla,15a-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure (PGF
9ß,lla,15a-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure ^
9a,lla,15a-Trihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure (PGF );
9B,llaa15a-Trihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure
Andere Ausgangsverbindungen der Formel III für das vorliegende Verfahren lassen sich nach dem
verkürzten Reaktionsschema der Fig. 1 herstellen, worin jeweils die Symbole A, B, IV und V bis X Verbindungen bedeuten, deren
Strukturformel in der Fig. 2 aufgezeigt sind. Dabei bedeutet die Wellenlinie in der Formel IV ein Gemisch eines
α- und ß-Isomers. , _ .
Die Verbindungen der Formel III (die freien Säuren) erhält man durch alkalische Hydrolyse der entsprechenden Methylester der
Verbindungen der Formeln V, VI, VIII und XI in der Fig. 2.
Die Verbindungen der Formel A, weiche eine Ausgangsverbindung in dem in Fig. 1 gezeigten Reaktionsschema sind, werden für
gewöhnlich nach dem Reaktionsschema
der Fig. 3 hergestellt.
der Fig. 3 hergestellt.
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Dabei werden die Verbindungen der Formel A wie folgt hergestellt:
In der Reaktionsstufe a werden die Verbindungen der Formel Ag
mit Acetylen in Gegenwart von Aluminiumchlorid bei 0 C zu den Verbindungen der Formel A^ umgesetzt. Diese Umsetzung ist für
gewöhnlich innerhalb vier Stunden beendet.
In der Reaktionsstufe b werden die Verbindungen der Formel A^
mit Natriumiodid unter wasserfreien Bedingungen versetzt, wobei diese Umsetzung zumeist in Aceton unter Rückfluss bis zur
Beendigung der Reaktion, was für gewöhnlich drei bis zwölf Stunden in Anspruch nimmt, durchgeführt. Dabei resultieren die
Verbindungen der Formel Aj..
In der Reaktionsstufe c werden die Verbindungen der Formel Au
mit / 'Natrium-bis(2-methoxy-äthoxy)aluminiumhydrid 1 und anschliessend
mit einer Säure, beispielsweise Schwefelsäure, bei 0 C zu den Verbindungen der Formel Ax umgesetzt.
In der Reaktionsstufe d werden die Verbindungen der Formel A-,
mit Isopropenyl-methyläther in Gegenwart eines Säurekatalysators, beispielsweise Dichloressigsäure oder Phosphoroxychlorid3
bei 0 C umgesetzt. Die resultierende Verbindung der Formel A . worin R Wasserstoff bedeutet, ist auch von Kluge im J. Am.
Chem. Sog., 9^9 782? (1972) aufgeführt. _
In der Reaktionsstufe e werden die Verbindungen der Formel A2 mit
utyl-lithi
umgesetzt.
umgesetzt.
t-Butyl-lithium bei -780C zu den Verbindungen der Formel
In der letsten Reaktionsstufe f wird für gewöhnlich eine Lösung
der Verbindungen der Formel A zu einer Lösung von Kupferpentin
'and Hexamethyl-p.aosphorsäuretriamid hinzugefügt, wobei die
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Verbindung der Formel A resultiert. Die Umsetzung wird bei -780C durchgeführt und ist für gewöhnlich innerhalb einer
Stunde beendet.
Die Verbindungen der Formel IV werden für gewöhnlich derart hergestellt, dass man zu den*auf die oben beschriebene Weise
frisch hergestellten Verbindungen der Formel A eine Verbindung der Formel B, welche von Bagli in den Tetrahedron Letters,
Seiten 465 bis 470 (1966) beschrieben ist, hinzufügt. Die Umsetzung
wird für gewöhnlich bei -780C durchgeführt und ergibt ein Gemisch zweier Isomere der Verbindung der Formel IV.
Die Verbindungen der Formel V lassen sich für gewöhnlich derart
herstellen, dass man das oben erhaltene Gemisch der Verbindungen der Formeln V mit Essigsäure bei Zimmertemperatur
versetzt und somit die ätherschützende Gruppe entfernt. Das resultierende Gemisch der Verbindungen der Formel V wird in seine
Isomere (15a-0H pnd 153-OH) mittels Chromatographie auf
Silicagel, wobei man ein Gemisch aus Aethylacetat/Hexan mit ansteigender Polarität als Lösungsmittel verwendet, aufgeteilt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel V (15a-0H) werden
durch Versetzen mit Natriumborhydrid bei 0°C in ein Gemisch der Isomere der Verbindungen der Formel VI (15ct-0H, 9a-0H und
15ot-OH, 93-OH) durchgeführt. Die Umsetzung ist ungefähr in
45 Minuten beendet. Dieses Isomerengemisch wird sodann auf
Silicagel unter Verwendung von Aethylacetat/Hexan mit ansteigender
Polarität als Lösungsmittel chromatographiert, wobei man die Verbindungen der Formel VI (15ct-0H, 9«-0H und 15a-0H,
93-OH) erhält. Auf ähnliche Weise werden die oben erhaltenen Verbindungen der Formel V (153-OH) in die entsprechenden Isomere
der Verbindungen der Formel VI (153-OH, 9ct-0H und 153-OH,
93-OH) übergeführt.
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Die so erhaltenen Verbindungen der Formel VI (15α-0Η, 9α-0Η
oder 153-OH, 9a-0H) werden mit Dichlordicyanochinon 36 Stunden
lang bei Zimmertemperatur in einer Benzollösung zu den Verbindungen der Formel VII (9a-0H) umgesetzt.
Auf gleiche Weise ergeben die Verbindungen der Formel VI (15a-OH, 93-OH oder 153-OH, 93-OH) an Stelle der Verbindungen der Formel
VI (15a-0H, 9a-0H) die Verbindungen der Formel VII (9a-0H).
Werden die Verbindungen der Formel VII (9a-0H) mit Methylmagnesiumbromid
in Tetrahydrofuran bei -30 C 45 Minuten lang umgesetzt, so resultiert ein Gemisch der Verbindungen der
Formel VIII (93-OH, 15a-0H, 153-CH und 93-OH, 153-OH, 15a-6H ),
welches mittels Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aethylacetat/Hexan mit ansteigender Polarität als Lösungsmittels
in ihre einzelnen Isomere aufgetrennt wird. Ersetzt man die Verbindungen der Formel VII (9a-0H) durch die Verbindungen
der Formel VII (93-OH) in der oben beschriebenen Umsetzung, so resultieren die Verbindungen der Formel VIII (93-OH, 15a-0H,
153-CH und 93-OH, 153-OH, 15a-CH ).
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel VIII (9α-0Η, 15α-0Η,
153-CH ) werden mit einer "Celit" -(Diatomeenerde)-Suspension und Chromtrioxyd in wasserfreiem Methylenchlorid unter Stickstoff
in Gegenwart von Pyridin ungefähr eine Stunde lang umgesetzt und es resultieren die Verbindungen der Formel IX (15a-0H,
153-CH-,). Letztere Verbindung kann man auch dadurch erhalten,
dass man die Verbindungen der Formel VIII (93-OH, 15a-0H, 153-CH ) an Stelle der Verbindungen der Formel VIII (93-OH,15α-0Η,
153-CH.-) setzt. Ersetzt man die Verbindungen der Formel VIII
(9α-0Η, 15α-0Η, 153-CH ) durch die Verbindungen der Formel VIII
(9α-0Η, 153-OH, 15a-CH3 oder 93-OH, 153-OH, 150-CH3) so resultieren
die Verbindungen der Formel IX (153-OH, 15a-CH ).
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Die Verbindungen der Formel V, VI, VIII und IX lassen sich
durch versetzen mit einer Base, beispielsweise mit Kaliumhydroxyd, bei Zimmertemperatur während zweier Stunden in ihre
entsprechenden freien Säuren überführen, wobei die Verbindungen der Formel III resultieren.
Herstellung von dl-l-Pentinyl-l-/trans-3-(2,2-methoxypropoxy)-l-decenyl7
cuprat (A, R =0?Ης)
a) Eine Lösung von 200 ml Octanoylchlorid (Ag, R =C H_) in
ml Tetrachlorkohlenstoff wird auf einem Eisbad gekühlt und mit 21'! g Aluminiumchlorid in 3 Portionen über einen Zeitabschnitt
von einer Stunde versetzt, wobei Acetylen durch die Lösung geblasen wird. Sodann wird das Eisbad entfernt und
das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang mit zusätzlich hinzugefügtem Acetylen gerührt. Nach Beendigung
wird das Reaktionsgemisch in 4 kg Eis gegossen. Die oragnische Schicht wird abgetrennt und die wässrige
Schicht zweimal mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Auszüge werden einmal mit 500 ml Wasser
ausgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Destillation des Rückstandes
ergibt 3.42 g Trans-l-chlor-dec-l-en-3-on (A1-, R1=CpH1-).
b) Eine Lösung von 142 g des Reaktionsproduktes aus a), l40 g
Natriumiodid und 500 ml Aceton werden in Stickstoffatomosphäre H Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Aceton
wird sodann bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 500 ml Wasser gelöst. Diese Mischung wird sodann
zweimal mit 400 ml Aether extrahiert, die Aetherauszüge
vereinigt und zuerst mit 5 #-iger .wässriger Natriiimthiosul
fatlösung und sodann mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgewaschen, und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Der Aether wird im Vakuum entfernt und
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es resultiert T rans-l-jod-dec-l-en-3-on (A^., R=CpHp.).
c) Das Rohrprodukt aus b) wird in 750 ml Benzol gelöst, auf einem Eisbad unter Stickstoffatmosphäre abgekühlt und sodann
mit l*J0 ml 65 %-iger Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)
aluminiumhydridlösung während einer Stunde versetzt. Nach weiterem 30-minütigem Rühren bei 0°C wird 38 ml konzentrierte
Schwefelsäure in 120 ml Wasser dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann filtriert und
das Piltrat zweimal mit 500 ml gesättigter NatriumChloridlösung
ausgewaschen. Das Benzol wird sodann im Vakuum entfernt und der Rückstand destilliert. Es resultieren 159 g dltrans-1—Jod
— 3-hydroxy-l-decen (A^, R =C5Hj-).
d) Sine Lösung von 5364 g des Reaktionsproduktes aus c) in
8 ml Isopropenylmethylather wird auf 0 C abgekühlt und mit
5 Tropfen Diehlcressigsäure versetzt. Das Eisbaä x«jird sodann
entfernt und das Gemisch zur Umsetzung eine Stunde . lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Sodann werden
5 Tropfen Triäthylamin hinzugefügt und der überschüssige Isopropenylmethylather im Vakuum entfernt. Es resultieren
7,5 g dl-trans-1-Jod-3-(2a2-methoxypropoxy)-1-decen (Ap,
e) 735 g des Produktes aus d) werden in 30 ml Aether gelöst
und auf -78 C in Stickstoffafcmosphäre abgekühlt. 32 ml ls25n
t=3uty!lithium werden Bodann innerhalb 30 Minuten zugesetzt,
während die Umsetzuncstemperatur nahe bei -70 C gehalten
wird* Sodann .wird ä.ä.3 Reaktionsgemisch bei -JBC
*5 Minuten lang gerührt und es resultiert das dl-trans-1-Lithium-3"(2,2-methoxyproOoxy)-1-decen
(A., s R1=C0Hj-).
f5 Die so erhaltene Lösung des Lithiumreagens wird zu einer
Lösung 'Ton 2960 g Kupferpentin und 799 ml Hexamethyl-
■3Q93 A 0 / "I C 8 4
100 ml o
phosphorsäuretriamid in / Aether ebenfalls bei -78 C hinzugefügt.
Diese Mischung wird bei -780C 15 Minuten lang gerührt und ergibt dl-l-Pentinyl-l-/trans-3-(2,2-methoxypropoxy)-l-decenyl7-cuprat
(A, R =0^^).
Ersetzt man das Octanoylchlorid in Reaktionsstufe a) durch Hexanoylchlorid und Heptanoylchlorid, so kann auf die gleiche
oben beschriebene Weise in den Reaktionsstufen a) bis
f) das dl-l-Pentinyl-l-/t;rans-3-(2,2-niethoxypropoxy)-loctenyl?
cuprat (A, R =H) und dl-l-Pentinyl-l-/trans-3-(2,2-methoxypropoxy)-l-nonenyl7
cuprat (A, R =R ) hergestellt werden.
Herstellung des Methylesters der dl-9-Keto-15a(ß)-(2,2-methoxypropoxy)-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
(IVjR1=C2H5, Z=CH2CH2).
Bei diesem Herstellungsverfahren wird eine Lösung von 4,0 g 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on/' (B, Z=CHpCH2)
in 10 ml Aether zu einer frisch hergestellten Lösung von dl-l-Pentinyl-l-/trans-3-(2,2-methoxypropoxy)-l-decenyl7
cuprat (A, R=CpHj-), welches nach dem Herstellungsverfahren
1 hergestellt worden war, hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei -?8°C gerührt und sodann in 200 ml Eiswasser
gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit 100 ml Äether extrahiert. Die
vereinigten organischen Auszüge werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei eine
Mischung des Methylesters der dl-9-Keto-15a-(2,2-methoxypropoxy)-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
und des Methylesters der dl-9-Keto-15ß-(2,2-methoxypropoxy)-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
resultiert. fc.
Auf die gleiche Weise können durch Ersetzen des dJL-l-P enti nyl-l-7trans-3-(2,2-methoxypropoxy)-l-decenyl7cuprats
durch
50 98 40/1084
dl-1-Pentiny1-1-/trans-3~(2,2-methoxypropoxy)-l-oetenylVcuprat
oder durch dl-l-Pentinyl-l-/trans-3-(2,2-methoxypropoxy)-lnonenyl/cuprat
die folgenden Verbindungen der Formel IV hergestellt werden:
der Methylester dl-9-Keto-15a-(2,2-methoxypropoxy)-prost-13(t)-ensäure
und der Methylester der dl-9-Keto-15ß-(2,2-methoxypropoxy)-prost-13(t)-ensäure,
sowie der Methylester der dl-9~Keto-15ct-(2,2-methoxypropoxy
)-20-methyl-prost-13(t)-ensäure und der Methylester der dl-9-Keto-15, 3~ (2,2-methoxypropoxy)-20-methylprost-13(t)-ensäure.
Auf gleiche Weise kann durch Einsetzen des 2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
anstelle der 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on eine Mischung aus dem Methylester
der dl-9-Keto-15a-(2,2-methoxypropoxy)-20-äthyl-prosta-5(c).
13(t)-diensäure und dem Methylester der dl-9-,Keto-15ß-(2,2-methoxypropoxy)-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure
hergestellt werden.
Auf die gleiche Weise können durch Einsetzen des- 'dl-1-Pentinyll-/trans-3-(2,2-methoxypropoxy)-l-octenyl7cuprat
anstelle des dl-1-Pent inyl-l-/trans-3-(2,2-methoxypropoxy)-l-nonenyl7cuprats
und durch Einsetzen des 2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
anstelle des 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
auf die gleiche oben beschrieben Herstellungsweise .die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
Methylester-dl-9- der Keto-15a-(2,2-methoxypropoxy)-prosta-5(c)}
13(t)-diensäure und der Methylester der dl-9-Keto-15ß-(2,2-methoxypropoxy)-prosta-5(c),
13(t)-diensäure , ferner der Methylester der dl-9-Keto-15a-(2,2-methoxypropoxy)-20-methyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure und der Methylester der dl-9-Keto-15ß-7
(2,2-methoxypropoxy)-20-methyl-prosta-5(c), 13(t)-diensäure.
509840/1084
Im vorliegenden Pall kann die ätherschützende Gruppe (2,2-Methoxypropoxy-Gruppe)
aus den Verbindungen der Formel IV aus dem Herstellungsverfahren 2 entfernt werden. Bei dem vorliegenden
Verfahren wird die Mischung aus dem Methylester der dl-9-Keto-15a-(2,2-methoxypropoxy)-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
und dem Methylester der dl-9-Keto-15ß-(2,2-methoxypropoxy)-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
(IV, R1=C3H5, Z=CH2CH2),
welches man im Herstellungsverfahren 2 erhielt, in 50 ml Wasser, 50 ml Methanol und 20 ml Essigsäure gelöst und bei Zimmertemperatur
eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 200 ml Aether
extrahiert. Die Aetherphasen werden mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung ausgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird auf 1IOO g Silicagel unter Verwendung von 20#-igem Aethylacetat/Hexan
(V/V) als Eluierungsmittel chromatographiert. Es resultieren 2,509 g des Methylesters der dl-9~Keto-15ß~
hydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure (V, 15B-0H, R1=C3H5, Z=
CHpCHp). Eine weitere Eluierung mit 255&-igem Aethylacetat/ Hexan ergibt 2,7 g des Methylesters der dl-9~Keto-15ahydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
(V, 150-OH, R1=C3H5,
Z=CH2CH2).
Auf die selbe oben beschriebene Weise können die ätherschützenden Gruppen aus den restlichen äthergeschützten Reaktionsprodukten
aus dem Herstellungsverfahren 2 entfernt werden, wobei die folgenden Verbindungen der Formel V hergestellt werden,
welche mittels präparativer Dünnschichtchromatographie in ihre entsprechenden Isomere aufgeteilt werden können:
Methylester der d_l-9-Keto-15ot-hydroxy-prost-13(t)-ensäure
Methylester der dl-9~Keto-15ß-hyäroxy-prost-13(t)-ensäure
Methylester der dl-9-Keto-15a-hydroxy-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure
5098 AO / 1 084
Methylester der dl-9-Keto-15g-hydroxy-20-methyl-prost-13(t)-
diensäure
Methylester der dl-9-Keto-15a-hydroxy-20-äthyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure
Methylester der dl-9-Keto-15ß-hydroxy-20-äthyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure
Methylester der dl-9-KetO"15a-hydroxy-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
Methylester der dl-9-Keto-15£-hydroxy-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
Methylester der dl-9-Keto-15-a-hydroxy-20-methyl-prosta-5(c) ,
13(t)-diensäure
Methylester der dl-9-Keto-15ß-hydroxy-20-methyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure.
Herstellungsverfahren 4
Herstellung des Methylesters der dl_-9a915a-Dihydroxy-20-äthylprost-13(t)-ensäure
(Vl, 15o-0H, 9a-0Hs R1=C9H5, Z=CH2CH2),
und des Methylesbers der dl-93315a-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)»an3äure
(VI3 15a-0H, '98-OH, R1=C2H1J3 Z=CH2CH2).
Bei diesem Herstellungsverfahren wird eine Lösung von 1,7 g
des Methylesters der dl-9-Keto-15a-hydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure,
hergestellt nach dem Herstellungsverfahren 3» in 100 ml Aethanol auf einem Eisbad abgekühlt und mit 0s50 g
Natriumborhydrid versetzt. Nach 45-minütigem Verweilen bei 0°C wird cie Urnset sung durch Zugabe von 1 ml Essigsäure abgebrochen.
Das Reaktionsgemisch wird so dann mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 200 ml Aethylacetat extrahiert.
Die vereinten Aethylaeer-ataussüge werden mit gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung ausgewaschen9 über wasserfreiem
Natr-imnsulphat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Sodann
vira der Rückstand auf 300 g Silicagel chromatographiert„ Als
Sluiarungsmittel dient 255^-iges Aethylacetat/Hexan (V/V). Es
resultieren 42? mg des Methylesters der d2-9a,15a-Dihydroxy-
-2n~äthyl"pric3t-13(t)-en3äüre. Eine weitere Eluierung mit
35i"i^em Aethylaeetat/Hexan ergibt I912 g des Methylesters
509840/1084
-25- 25Ί3222
der dl-9ßJ15a-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure.
Auf die gleiche Weise können durch Einsetzen der anderen
Methylester-9-ketoverbindungen aus dem Herstellungsverfahren 3, wie beispielsweise
Methylester-9-ketoverbindungen aus dem Herstellungsverfahren 3, wie beispielsweise
Methylester der dl-9-Keto-15ß-hydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylester der dl-9-Keto-15«-hydroxy-prost-13(t)-ensäure
Methylester der dl-9-Keto-15ß-hydroxy-prost-13(t)-ensäure
Methylester der dl-9-Keto-15ß-hydroxy-prost-13(t)-ensäure
Methylester der dl-9-Keto-15a-hydroxy-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylester der dl-9-Keto-15ß-hydroxy-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylester der dl-9-Keto-15a-hydroxy-20-äthyl-prosta-5(c) 3
13(t)-diensäure
Methylester der dl-9-Keto-15ß-hydroxy-20-äthyl-prosta-5Cc),
13 Ct)-diensäure
Methylester der dl-9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5CG),
diensäure
Methylester der dl-9-Keto-15ß-hydroxy-prosta-5(c)313(t)-
diensäure
Methylester der dl-9-Keto-15a-hydroxy-20-methyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure und
Methylester der dl-9-Keto-15ß-hydroxy-20-methyl-prosta-5(c),
13Ct)-diensäure
an Stelle des
Methylesters der d_l-9-Keto-15ot-hydroxy-20-äthyl-prost-13Ct)-
ensäure
die nachfolgenden Verbindungen der Formel 6 hergestellt werden, welche sich mittels präparativer Dünnschichtchromatographie
in die entsprechenden Isomere auftrennen lassen:
in die entsprechenden Isomere auftrennen lassen:
Methylester der dl-9ota15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)--
ensäure und
Methylester der dl-9ß,15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13Ct)-
ensäure
Methylester der dJL-9as15ce-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure und
Methylester der dl-9ß,15a-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
Methylester der dl-9ß,15a-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
509840/1084
Methylester der dJL-9a,15ß-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure, und
Methylester der dl-9ß315ß-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
Methylester der d_l-9a,15a-Dihydroxy-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure, und
Methylester der dl-9ß ,15a~Dihydroxy-20-niethyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylester der dl-9aa153-Dihydroxy-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure, und
Methylester der dl-9ß,15ß-Dihydroxy-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylester der dl-9a,15a-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c) ,13(t )-
diensäure, und
Methylester der dl-93,15a-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
Methylester der dl.-9a,15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c) ,13(t)-
diensäure, und
Methylester der dl-9ß,15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
Methylester der dl-9a 3 15a-Dihydroxy-prosta-5(c),13(t)-
diensäure, und
Methylester der dl~9ß,15a-Dihydroxy-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
Methylester der dl.-9aJ15ß-Dihydroxy-prosta-5(c) ,13(t)-
diensäure, und
Methylester der dl-9ß,15ß-Dihydroxy-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
Methylester der dl-9a,15a-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure, und
Methylester der dJL-9ß,15a-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c) ,13(t)-
.. diensäure
Methylester der dJL-9a,15ß-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c) ,13(t)-
diensäure, und
Methylester der dl-9ß»15ß-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure.
Herstellungsverfahren
5
Herstellung des Methylesters der dl-9a-Hydroxy-15-keto-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
(VII, 9a-0H, R =C2H5, Z=CH2CH2).
dieser Herstellung wird eine Lösung von 2,006 g des Methyl-
509840/1 084
esters der d^-9a,15a-Dihydroxy-20~äthyl-prost-13(t)-ensäure,
hergestellt nach dem Herstellungsverfahren 4, in 100 ml Benzol
mit 3*5 g Dichlordicyanochinon 36 Stunden lang bei Zimmertemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit 100 ml Benzol verdünnt, mit 100 ml 5#-iger wässriger Natriumbisulfitlösung
und 200 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgewaschen und über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet.
Die Benzollösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 300 g Silicagel chromatographiert. Die Eluierung
mit 2O5£-igem Aethylacetat/Hexan (V/V) ergibt 1,188 g des
Methylesters der dJL-9a-Hydroxy-15-keto-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure.
Auf die gleiche Weise kann durch Einsetzen des Methylesters der dl-9a,15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure anstelle
des Methylesters der dJL-9a-,15a-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
der Methylester der d_l-9a-Hydroxy-15-keto-20-äthylprost-13(t)-ensäure
hergestellt werden.
Auf die gleiche Weise ergibt das Einsetzen des
Methylesters der dJL-9ß,15ct-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-
ensäure oder
Methylesters der dl-9ß,15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylesteis der dl-9a,15a-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure oder
Methylesteis der dJL-9a,15ß-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
Methylesteis der dl-9ß,15a-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure oder
Methylesteis der dl-9ß,15ß-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
Methylesteis der dl-9a,15ct-Dihydroxy-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure oder
Methylesteis der dl-9a,15ß-Dihydroxy-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylesters der dl-9ß315ot~Dihydroxy-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure oder
Methylesteis der d^-9ß,15ß-Dihydrcxy-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure
MethylesteiB der dl-9a,15a-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure oder
509840/ 1 084
Methylesters der dlL-9a,15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c) S13(t)-
diensäure
Methylesters der dl_-93i15a-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c) ,13(t)-
diensäure oder
Methylesters der dl-9ß315ß-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c)313(t)-
diensäure
Methylesters der dJL-9as15a-Dihydroxy-prosta-5(c) ,13(t)-
diensäure oder
Methylesters der dl-9ajl5ß-Dihydroxy-prosta-5(c)3l4(t)-
diensäure
Methylesters der dl~9ß,15a-Dihydroxy-prosta-5(c)313(t)-
diensäure oder
Methylesters der dl-9ß 315ß-Dihydroxy-prosta-5(c) 313(t)-
diensäure
Methylesters der d31-9ot,15ot-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c) 513(t)-
diensäure oder
Methylesters der dl-9a,15ß-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
Methylesters der dl:-9ßi15a-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c) ,13(t)-
diensäure oder
Methylesters der dl-9ß,15ß-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure '
an Stelle des
Methylesters der dl-9a, 15a-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-
ensäure
als Ausgangsverbindungen die nachfolgenden Verbindungen der
Formel VII:
Formel VII:
Methylest.er der dl-9ß-Hydroxy-15-keto-20-äthyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylester der dl-9ct-Hydroxy-15-keto-prost-13(t)-ensäure
Methylester der dl-9ß-Hydroxy-15-keto-prost-13(t)-ensäure
Methylester der dl-9ß-Hydroxy-15-keto-prost-13(t)-ensäure
Methylester der dl-9a-Hydroxy-15-keto-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylester der dl-9ß-Hydroxy-15-keto-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylester der dl-9a-Hydroxy-15-keto-20-äthyl-prosta-5(c)-13(t)-
diensäure
Methylester der dl-9ß-Hydroxy-15-keto-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
5098 AO/1084
Methylester der dl-9a-Hydroxy-15-keto-prosta-5(c),13(t)-
■ diensäure
Methylester der dl-9ß-Hydroxy-15-keto-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
Methylester der dl-9a-Hydroxy-15-keto-20-methyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure und der
Methylester der dl-9ß-Hydroxy-15-keto-20-methyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure.
Herstellung des Methylesters der dl-9a,15a-Dihydroxy-15ßmethyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
(VIII, 9ct-0H, 15ct-0H, 153-CH,, R1=C2H^, Z=CHpCH2) und seines isomeren Methylesters
der dl-9aJ15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
(VIII, 9a-0H, 153-OH, 1501-CH3, R1=C3H5, Z=CH2CH2).
Im vorliegenden Fall wird eine Lösung von 1,188 g des Methylesters
der dl-9a-Hydroxy-15-keto-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure3
hergestellt nach dem Herstellungsverfahren 5, in 70 ml Tetrahydrofuran auf -3O0C abgekühlt und mit 6,0 ml 3 N Methylmagnesiumbromid
in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 45-minütigem Rühren bei -30 C wird die Reaktion durch Zugabe von 3 ml Aceton unterbrochen
und das Reaktionsgemisch sodann in 200 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Lösung wird sodann dreimal mit je 65 ml
Aethylacetat extrahiert und die vereinten Aethylacetatextrakte mit 300 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ausgewaschen.
Die organische Phase wird sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene
Rückstand wird auf 350 g Silicagel chromatographiert. Als
Eluierungsmittel dient 20#-iges Aethylacetat/Hexan (V/V), Ausbeute:
0,511 g des Methylesters der dl-9ot,156-Dihydroxy-15amethyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure.
Eine weitere Eluierung mit 25^-igem Aethylacetat/Hexan (V/V) ergibt 0,451I g des Methylesters
der dl-9a,15ct-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prost-13(t) -ensäure.
5098A0/1084
Auf die gleiche Weise ergibt das Einsetzen der Verbindungen des
Methylesters der dl-9ß-Hydroxy-15-keto-20-äthyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylesters der dl-9a-Hydroxy-15-keto-prost-13(t)-ensäure
Methylesters der dl-9ß-Hydroxy-15~keto-prost-13(t)-ensäure
Methylesters der dl-9a-Hydroxy-15-keto-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylesters der dl-9ß-Hydroxy-15-keto-20-methyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylesters der dl-9a-Hydroxy-15-keto-20-äthyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure
Methylesters der dl-9ß-Hydroxy-15-keto-20-äthyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure
Methylesters der dl-9a-Hydroxy-15~keto-prosta-5Cc),13(t) ~
diensäure
Methylesters der dl-9ß-Hydroxy-15-keto-prosta-5(c)913(t)-
diensäure
Methylesters der dl-9a-Hydroxy-15-keto-20-methyl-prosta-5(c)
13(t)-diensäure -
und des
Methylesters der dl-9g-Hydroxy-15-keto-20-methyl-prosta-5(c)s
13(t)-diensäure
an Stelle des
Methylesters der dl-9a-Hydroxy-15-keto-20-äthyl-prost-13(t)-
ensäure
auf die gleiche oben beschriebene Weise die nachfolgenden paarweisen Verbindungen der Formel VIII," welche mittels Dünnschichtchromatographie
aufgetrennt sind:
Methylester der dl- 9ß,15a-Dihydroxy-153-methyl-20-äthyl-prost·
13(t)-ensäure und
Methylester der dl-9B,15ß-Dihydroxy-15ct-methyl-20-äthyl-prost-
13(t)-ensäure
Methylester der dJL-9a,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-prost-13(t)-
ensäure und
Methylester der dJL-9a}153-Dihydroxy-15a-methyl-prost-13(t)-
ensäure
509840/1084
Methylester der dl-9g,15«-Dihydroxy-15ß-methyl-prost-13(t)-
ensäure und
Methylester der dl-9ß315ß-Dihydroxy-15a-methyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylester der dl-9aa15a-Dihydroxy-15ß-~methyl-20-methyl-prost-
13(t)-ensäure und
Methylester der dl-9a,15iß-Dihydroxy-15a-methyl-20-methyl-prost-
13(t)-ensäure
Methylester der dl-9ß>-15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prost-
13(t)-ensäure und
Methylester der dl-9ß,15ß-Dihydroxy-15«-methyl-20-methyl-prost-
13(t)-ensäure
Methylester der dl-9a,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prosta-
5(c),13(t)-diensäure und
Methylester der dl-9aa15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prosta-
5(c),13(t)-diensäure
Methylester der dJL-9ß,15a~Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prosta-
5(c) ,13(t);-diensäure und
Methylester der dl-9ß,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20'äthyl-prosta-
5(c),13(t)-diensäure
Methylester der d_l-9a,15ct-Dihydroxy-15ß-methyl-prosta-5(c) ,·
13(t)-diensäure und
Methylester der d]1-9a,15ß-Dihydroxy-15ot-methyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure
Methylester der dl-9߻15a-Dihydroxy-15p-methyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure und
Methylester der dl-9ß,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure
Methylester der dl-9a }15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prosta-
5(c)-,13(t)-diensäure und
Methylester der dl-9a,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-methyl-prosta-
5(c),13(t)-diensäure und
Methylester der dl-9ß,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prosta-
5(c),13(t)-diensäure und
Methylester der dl-9ßJ15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-methyl-prosta·
5(c),13(t)-diensäure.
Herstellung des Methylesters der dl-9~Keto-15a-hydroxy-15ß
methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure (IX, 15a-0H,
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R1=C3H5, Z=CH2CH2).
Im vorliegenden Fall wird eine Suspension von 1,00 g "Celit"
(Diatomeenerde),Ij60 g Chromtrioxyd und 53 ml wasserfreiem
Methylenchlorid in Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei 2,29 g Pyridin zugesetzt werden. Die resultierende Suspension wird
bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 0,9^ g des Methylesters der dJL-9a,15a-Dihydroxy-153-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure,
hergestellt nach dem Verfahren 6, in 5 ml Methylenchlorid wird sodann hinzugefügt. Nach weiterem
30-minütigem Belassen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch durch 50 g Aluminiumoxyd filtriert. Das Aluminiumoxyd
wird mehrere Male mit Methylenchlorid ausgewaschen und die vereinten Filtrate unter vermindertem Druck eingeengt. Es
resultieren 0,76 g des Methylesters der dl-9"Keto-15a~hydroxy-153-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure.
Auf gleiche Weise ergibt das Einsetzen des Methylesters der dl-93,15a-Dihydroxy-153-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
anstelle des Methylester der dl-9a,15«-Dihydroxy-153-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
den Methylester der dl-9-Keto-15a-hydroxy-153-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure.
Auf gleiche Weise kann durch Einsetzen von
Methylester der d]^-9a,153-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-
13(t)-ensäure oder des
Methylesters der <il-93,153-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost -
13(t)-ensäure, des
Methylesters der dJL-9a,153-Dihydroxy-15a-methyl-prost-13(t)-
ensäure oder des
Methylesters der dl-93,153-Dihydroxy-15a-methyl-prost-13(t)-
ensäure, des
Methylesters der dl-9a,I5a-Dihydroxy-153-methyl-prost-13(t)-
ensäure oder des
Methylesters der dl-93,15a-Dihydroxy-153-methyl-prost-13(t)-
ensäure, des
Methylesters der dl-9ot,153-Dihydroxy-15a-methyl-prost-13(t)-
ensäure oder des 5098AO/108A
Methylesters der dl-9ß,153-Dihydroxy-15a-methyl-20-niethyl-prost-
13(t)-ensäure, des
Methylesters der dl-9a,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prost-
13(t)-ensäure oder des
Methylesters der dl-9ß,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prost-
13(t)-ensäure, des
Methylesters der dl-9a,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prosta-
5(c),13(t)-diensäure oder des
Methylesters der dl-9ßi15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prosta-
5(c),13(t)-diensäure, des
Methylesters der dl-ga
5(c),13(t)-diensäure oder des
Methylesters der dl-9ßi15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prosta-
5(c),13(t)-diensäure, des
Methylesters der dl_-9a,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure oder des
Methylesters der dl-9ß,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure, des
Methylesters der dl-9a?15a-Dihydroxy-15ß-methyl-prosta-5(c),
13Ct)-diensäure oder des
Methylesters der dl_-9ß,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure, des
Methylesters der dl-9a315ß-Dihydroxy-15a-methyl-2Q-inethyl-prosta-
5(c) ,13(t)-diensäure oder des
Methylesters der dl-9ß,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-methyl-prosta-
5(c),13(t)-diensäure, des
Methylesters der dl-9as15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prosta-
5(c),13(t)-diensäure oder des
Methylesters der dl-9ß,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-inethyl-prosta-
5(c),13(t),diensäure
anstelle des
Methylesters der dl~9a,15a-Dihydroxy-15ß-inethyl-20-äthyl-prost-
13(t)-ensäure,
als Ausgangsverbindung auf die gleiche oben beschriebene Weise die Herstellung der nachfolgend aufgeführten Verbindungen der
Formel IX erfolgen:
Methylester der dl-9-Keto-15ß-hydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-
13(t)-ensäure
Methylester der dl-9-Keto-15ß-hydroxy-15a-methyl-prost-13(t)-
ensäure
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Methylester der dl-9~Keto-15ß-hydroxy-15a-methyl-prost-13(t)-
ensäure
Methylester der dl-9~Keto-15ß-hydroxy-15a-niethyl-20-methyl-prost-
13(t)-ensäure
Methylester der dl-9-Keto-15a-hydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prost-
13(t)-ensäure
Methylester der dl-9-Keto-15ß-hydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prosta·
5(c),13(t)-diensäure
Methylester der dl-9-Keto-15a-hydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prosta-
5(c),13(t)-diensäure
Methylester der- dl-9-Keto-15p~hydroxy-15a-niethyl-prosta-5(c),
13(t)-diensäure
Methylester der d_l-9-Keto-15a-hydroxy-15ß-methyl-prosta-5(c) t
13(t)-diensäure
Methylester der dl-9-Keto-15ß-hydroxy-15a-niethyl-20-methyl-
prosta-5(c),13(t)-diensäure und
Methylester der dl-9-Keto-15a-hydroxy-15ß-methyl-20-methyl-
prosta-5(c),13(t)-diensäure.
Herstellung der dl-9a315a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
(VIII, 9a-0H, 15a-0H, 15B-CH3, freie Säure,
R1=C3H5, Z=CH2CH2).
Im vorliegenden Fall wird eine Lösung von 0,454 g des Methylesters
der dl-9a,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prost-13(t)■
ensäure, hergestellt nach dem Verfahren 6, 0,75 g Kaliumhydroxyd 10 ml Methanol und 10 ml Wasser im Stickstoffmedium eine
Stunde und 45 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
sodann mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 100 ml Aether ausgewaschen. Die wässrige Phase wird sodann auf pH 4 mit 1 N Salzsäure
angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit 75 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinten Aethylacetatauszüge
werden mit 300 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ausgewaschen und über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet.
Nach dem einengen der organischen Lösung resultiert
5098 A'O/1084
ein Rückstand, welcher aus 1 ml Aethylacetat und 10 ml Hexan
umkristallisiert wurde. Nach dem Kühlen auf -20 C über Nacht fielen 0,329 g dl_-9a-15a-Dihydroxy-15ß-methyl~20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
aus und können durch Filtrieren separiert werden,
Auf ähnliche Weise können durch Einsetzen der anderen nach dem Herstellungsverfahren 6 hergestellten Verbindungen anstelle
des Methylesters der dl-9a,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthylprost-13(t)ensäure
auf die oben beschriebene Weise die nachfolgend aufgeführten freien Säuren der Formel VIII hergestellt
werden:
dl-9a,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
dJL""93 »15a-Dihydroxy-153 -methyl'-20-äthyl-prost-13 (t) -ensäure
dl-9ß,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure dJL-9a ,15a-Dihydroxy-15ß -methyl-prost-13 (t) -ensäure
d_l-9a,15ß-Dihydroxy-15ct-methyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9ßj 15a-Dihydroxy-15ß-methyl-prost-13(t)-ensäure
dJL-9ß,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9a,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prost-13(t)-ensäure dl-9a,15ß-Dihydroxy-l5a-methyl-20-methyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9ß>15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9ß,15ß-Dihydroxy-15α-methyl-20-methyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9a,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
dl-9a,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
dl-9ß,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
d3L-9ß,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
dl^-9a,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-prosta-5(c) ,13(t)-diensäure
dl_-9a,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-prosta-5(c) ,13(t)-diensäure dl-9ß,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure
dl-9ß,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure
509840/1084
cQL-9as15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prosta-5(c),13Ct)-
diensäure
dl-9a3156-Dihydroxy-15a-methyl-20-niethyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
dl-9ß315a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prosta-5(c)>13(t)-
diensäure und
dl-9ß,15ß-Dihydroxy-15α-methyl·-20-methyl-prosta-5(c)513(t)-
diensäure.
Auf die gleiche Weise können durch Einsetzen der nach dem Herstellungsverfahren
7 hergestellten Verbindungen anstelle des Methylesters der dJL-9a,15a-Dihydroxy-15ß"-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
auf die oben beschriebene Weise die nachfolgenden freien Säuren der Formel IX hergestellt werden:
dl-9-Keto-15a-hydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9-Keto-15ß-hydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9-Keto-15a-hydroxy-15ß-methyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9-Ket o-l 5 ß~hydroxy-15cx-methyl-pro st-13(t)-ensäure
dl-9-Keto -15cx-hydroxy-15ß-methyl-20-methyl -pro st -13(t) -ensäure
dl-9-Keto-15ß-hydroxy-15a-methyl-20-methyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9-Keto-15a-hydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure
dl-9-Keto-15ß-hydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-di
diensäure
dJL-9-Keto-15a-hydroxy-153-methyl-prosta-5(c) ,13 (t)-diensäure
d3:-9-Keto-15ß-hydroxy-15a-methyl-prosta-5(c), 13 (t)-diensäure
dl-9~Keto-15a-hydroxy-15ß-methyl-20-methyl-prosta-5(c),13(t)-
diensäure und
dl-9-Keto-15ß-hydroxy-15«-methyl-20-methyl-prosta-5(c)313(t)-
diensäure.
Ferner können durch Einsetzen der nach dem Herstellungsverfahren k hergestellten Verbindungen anstelle des Methylesters der
dl-9a,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure auf
die ebenfalls oben beschriebene Weise die nachfolgenden freien Säuren der Formel VI hergestellt werden:
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dl-9ai15a-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
dl-93i15a-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9a,15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9ß,15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure dl-9ct,15a-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
dl~9ß,l5a-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
dJL-9a,15ß-Dihydroxy-prcst .13(t)-ensäure dl-9ßJ15ß-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
dl-9a,15a-Dihydroxy-20-methyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9ß jl5a-Dihydroxy-20-methyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9a,15ß-Dihydroxy-20-methyl-prost-13(t)-ensäure dl-9ßi15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c)S13(t)-diensäure
dl^-9a>15a-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c) ,13 (t)-diensäure
dl-9ß,15a-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure
dl-9a,15ß-Dihydroxy-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure
dl-9ß,15ß-Dihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure
dl-9a,15a-Dihydroxy-prostä-5(c),13(t)-diensäure
d^-9ß,15a-Dihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure
dl-9a,15ß-Dihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure
dl-9ß,15ß-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c)i13(t)-diensäure
dJL-9a,15a-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c) ,13(t)-diensäure
dJL-9ß ,15α-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5 (c), 13 (t) -diensäure und
dJ^-9a,15ß-Dihydroxy-20-methyl-prosta-5(c),13Ct)-diensäure.
Schliesslich lassen sich noch durch Einsetzen der nach dem Herstellungsverfahren 3 hergestellten Verbindungen anstelle
des Methylesters der dl-9a315a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthylprost-13(t)-ensäure
auf die oben beschriebene Weise die nachfolgenden freien Säuren der Formel V herstellen:
dl-9-Keto-15a-hydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure dl-9-Keto-15ß-hydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
dl-9-Keto-15a-hydroxy-prost-13(t)-ensäure
dl-9~Keto-15ß-hydroxy-prost-13(t)-ensäure dl-9-Keto-15a-hydroxy-20-methyl-prost-13(t)-ensäure
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d^-9~Keto-150-hydroxy-2O-methyl-prost-13(t)-ensäure
dJL~9-Keto-15a-hydroxy-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure
dl-9-Keto-153-hydroxy-20-äthyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure
dl~9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure
dl-9-Keto-153-hydroxy-prosta-5Cc),13(t)-diensäure
d]L-9-Keto-15a-hydroxy-20-methyl-prosta-5(c) ,13 (t)-diensäure und
dl-9-Keto-153-hydroxy-20-methyl-prosta-5(c),13(t)-diensäure.
Bei dem vorliegenden Verfahren wurde von der mikrobiologischen
Klassifikation nach dem Schema von Ainsworth (1966):
"A general purpose classification of fungi - Bibliography of Systematic Mycology (1966), 1-4 -Commonwalth Mycological
Institute - Kew, Surrey", und von dem Ainsworth and Bisby's Dictionary of the Fungi, 6. Ausgabe, (1971), Gebrauch gemacht.
Die oben genannte Einteilung der Eumycota umfasst 5 Unterabteilungen,
nämlich die Mastogmycotina, Deut eromycοt ina,
Basidiomycotina, Ascomycotina und Zygomycotina. Während mehrere
Arten von Mikroorganismen, welche unter die 5 Untereinteilungen der Eumycota fallen, für das vorliegende Verfahren zur Herstellung
der Ιδξ, 19ξ- und 20C-Hydroxy-prostaglandinderivate
der Formel I verwendet werden können, so werden vorzugsweise Arten von Mikroorganismen verwendet, welche in die Klassen und
Ordnungen, die nachfolgend aufgeführt sind, verwendet:
Mastigomycotina
Oomycetes
Saproleginales
Peronosporales
Peronosporales
Deuteromycotina
Sphaeropsidales
Melanconiales
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Hyphomyeetales
Tuberculariales
Basidiomycotina
Gast eromyc et e s
Lycoperdales
Aphyllophorales Agaricales
Ascomycotina
Plectomycetes Eurotiales
Microascales
Pyrenomycetes Sphaeriales Hypocreales
Loculoascomycetes Pleosporales
Zyggmycotina
Zygomycetes Mucorales Entomophthorales
Da zahlreiche Arten von Mikroorganismen, welche zur Familie der Streptomycetaceen gehören, für das vorliegende Verfahren
zur Herstellung der Ιδξ- und 19?-Hydroxy-prostaglandin-Verbindungen
der Formel I verwendet werden können, werden vorzugsweise Mikroorganismusarten verwendet, welche zur Gattung
der Streptomyces gehören.
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Kulturen einer grossen Anzahl von Mikroorganismusarten, welche für das vorliegende Verfahren verwendet werden können, können
von folgenden bekannten Quellen bezogen werden:
"Centraäl Bureau vöor Schimmelcultures" (CBS), Baarn, The Netherlands; 'American Type Culture Collection" (ATCC), Rockville,
Maryland, USA; "Northern Utilization Research and Development Division of U.S. Department of Agriculture" (NRRL)
Peoria, Illinois, USA und "Commonwealth Mycological Institute" (CMI), Kew, Surrey, England.
Der zu verwendende Mikroorganismus wird .auf die herkömmliche
Weise gezogen, und zwar vorzugsweise in einem flüssigen Medium mit konstanter Belüftung durch Schütteln oder Rühren, wobei
Luft durchgeschickt wird. Kulturmedien für das Wachstum von Pilzorganismen und Streptomyces sind gut bekannt und bestehen
hauptsächlich 1. aus einer Kohlenstoffquelle, wie beispielsweise Glucose, Maltose, Saccharose, Stärke, Dextrin und
Pflanzenölen, 2. aus einer Stickstoffquelle, wie beispielsweise
Ammoniumsalze, Fleisch- und Fischmehl, Maisröststoffe und andere Nährstoffe, welche Stickstoff enthalten, und 3· aus
anorganischen Salzen, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze, Sulfate, Phosphate und Chloride und gegebenenfalls
aus Spurenelementen. Die oben genannten Stoffe werden in der gewünschten Menge zu einer bestimmten Menge Leitungswasser
gegeben und die Lösung vor .der Inoculation mit der Mikroorganismuskultur sterilisiert.
Das Prostaglandin oder Prostaglandinderivat der Formel II, welches hydroxyliert werden soll, wird in Form einer feinen
Kristallsuspension hinzugefügt oder in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Aethanol oder Dimethylformamid gelöst.
Während der Inkubation des Ausgangsprostaglandins mit dem Pilz oder den Streptomyces-Kulturen wird durch Schütteln
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- ill -
belüftet und die Temperatur zwischen 20 und Ίθ C während 12
bis 48 Stunden gehalten. Die Hydroxylierung folgt mit Hilfe
der Dünnschichtchromatographie. Die hydroxylierten Produkte werden aus der Gärflüssigkeit auf die bekannte Weise isoliert.
Am Ende der Gärung wird die Brühe filtriert, das Filtrat auf ungefähr pH 3 angesäuert und mit einem entsprechenden organischen
Lösungsmittel extrahiert. Zum Ansäuern können entweder organische oder Mineralsäuren verwendet werden, wie beispielsweise
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure und.Zitronensäure.
Die Extraktion kann bei einem pH-Wert zwischen 1 und 5 erfolgen. Es wird jedoch empfohlen, nicht unter einem pH-Wert
von 2 zu arbeiten, da viele Prostaglandinderivate säureempfindlich sind. Geeignete Lösungsmittel zur Extraktion sind
Ketone, Ester und Aether, z.B. Methyl-isobutylketon, Aethylaeetat
und Diäthyläther. Ferner ist es auch möglich, die Kulturbrühe und den Extrakt direkt ohne Filtrieren anzusäurern.
Die Rohprodukte werden auf bekannte Weise gereinigt, bei- ■
spielsweise entweder direkt durch Kristallisieren oder mittels Säulenchromatographie. Ein geeignetes Adsorbtionsmittel ist
beispielsweise Silicagel. Das Silicagel wird normalerweise mit 20? Wasser, welches 1% Essigsäure enthält, vorbehandelt und
die Säule mit geeigneten organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen, wie beispielsweise Aethylacetat/Heptan (8:3,
V/V), welches 0,1$ Essigsäure enthält, eluiert.
Die Analyse der so erhaltenen Produkte bereitet manchmal einige Schwierigkeiten. Die Massenspektometrie der Prostaglandine
ergibt oft komplexe Spektren, welche schwierig zu interpretieren sind. Manchmal kann sogar der Peak des Moleküls nicht
bestimmt werden.
Bessere Ergebnisse erhält man durch Schützen aktiver Gruppen, wie beispielsweise der Hydroxylgruppen, Ketogruppen und Carboxylgruppen,
durch folgende Reaktionen:
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1. Verestern der Carboxylgruppen mittels Diazomethan;
2. Transformation der Ketogruppen in Methoxime; und
3. Ueberführen der Hydroxylgruppen in Trimethylsilyloxygruppen, beispielsweise mit N,O-Bis(trimethylsilyl)tri-
. fluoracetamid.
Solche umgewandelten Produkte werden nachfolgend als "Produkte mit geschützten Gruppen" bezeichnet. Das Rohrprodukt wird
sodann in eine GLC-Säule injiziert, welche mit einem' Massenspektrometer
mit doppelter Pocussierung verbunden ist und wobei das Spektrum des grössten GLC-Peak aufgezeichnet wird.
GLC wird dazu verwendet, eine Trennung des Hauptproduktes
von Nebenprodukten zu bewirken und die C-Werte nach der Methode von S. Bergström, J. Mol. Chem. 238 (1963), 3555a aufzuzeichnen.
GLC wird dazu verwendet, eine Trennung des Hauptproduktes
von Nebenprodukten zu bewirken und die C-Werte nach der Methode von S. Bergström, J. Mol. Chem. 238 (1963), 3555a aufzuzeichnen.
Zur Bestimmung dieser Werte werden als Standardverbindungen
Mischungen normaler Fettsäuren verwendet. Die Retentionszeiten dieser Standardverbindungen werden auf einer logarithmischen Skala gegen die Anzahl der Kohlenstoffatome der Säuren auf einer linearen Skala aufgetragen. Diese Diagramme werden sodann dazu verwendet, die erhaltenen Retentionszeiten in C-Werte umzuwandeln. Diese C-Werte erhält man unter Verwendung der folgenden gaschromatographischen Bedingungen.
Mischungen normaler Fettsäuren verwendet. Die Retentionszeiten dieser Standardverbindungen werden auf einer logarithmischen Skala gegen die Anzahl der Kohlenstoffatome der Säuren auf einer linearen Skala aufgetragen. Diese Diagramme werden sodann dazu verwendet, die erhaltenen Retentionszeiten in C-Werte umzuwandeln. Diese C-Werte erhält man unter Verwendung der folgenden gaschromatographischen Bedingungen.
Säule . : 152,3 cm, 2,3 mm im Durchmesser
stationäre Phase: "3$ OV-I7 auf Gaschrom Q 100 bis 120 Maschen
Ofentemperatur : 235°C
Trägergas : 38 ml Np/Min.
Die Ιδξ-Hydroxy und 19£-Hydroxy-prostaglandinderivate werden
für gewöhnlich als Gemisch erhalten. Die Isomere können auf
die oben beschriebenen Weisen voneinander getrennt und jedes Isomer isoliert werden. Manchmal erhält man auch als Neben-
die oben beschriebenen Weisen voneinander getrennt und jedes Isomer isoliert werden. Manchmal erhält man auch als Neben-
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produkt 17C-hydroxylierte Verbindungen. Diese ΙΤξ-Hydroxyprostaglandinderivate
sind ebenfalls neue Verbindungen. Die Hydroxylierung von "PGA " wird für gewöhnlich durch Reduktion
der 10(11) Doppelbindung vorgenommen.
Durch Behandeln der Verbindungen der Formel 1 mit einem Ueberschuss
Diazoalkan, wie beispielsweise Diazomethan, Diazoäthan oder Diazopropan in Diäthyläther oder Methylenchlqridlösung
erhält man auf die herkömmliche Weise Dialkylester.
Andererseits kann die Mischung der ΐ8ξ- und 19ξ-Hydroxy-Verbindungen
wie oben beschrieben verestert werden und die Ιδξ-Hydroxy-
und 19ξ-Hydroxy-alkylester erhalten, gereinigt und/
oder getrennt werden, und zwar auf dieselbe Weise wie sie oben für die Verbindungen der Formel 1 beschrieben ist.
Die Salze der Säuren der Formel 1 lassen sich durch Versetzen der entsprechenden freien Säuren mit ungefähr einem MoI-äquivalent
einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxy, Kalciumhydroxyd,
Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, ß-(Dimethylamino)-äthanol,
$-(Diäthylamino)äthanol, Triäthanolamin, Arginin, Lysin, Coffein, Procain und andere, herstellen. Diese Umsetzung
wird für gewöhnlich in wässriger Lösung durchgeführt, entweder allein oder in Verbindung mit einem inerten, wassermischbaren
organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0 bis 30 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische inerte
wassermischbare organische Lösungsmittel sind u.a. Methanol, Aethanol, Isopropanol, Butanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Sollen divalente Metallsalze hergestellt werden, wie beispiels-. weise Calciumsalze oder Magnesiumsalze, so wird die als Ausgangssubstanz
verwendete freie Säure mit mindestens einem halben Moläquivalent der Base versetzt.
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Die freien Säuren, Ester oder Salze, der Ιδξ-, 19ξ- und 20ξ-Hydroxy-prostaglandinderivate
der Formel I können in einer grossen Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, entweder
allein oder in Verbindung mit anderen pharmazeutisch verwendbaren Medikamenten, und zwar in Form pharmazeutischer
Zubereitungen für die orale oder parenterale Darreichung oder zur Inhalation. Zumeist werden die Verbindungen als pharmazeutische
Zubereitungen verabreicht, welche im wesentlichen aus den vorliegenden freien Säuren, Estern oder Salzen und
einem pharmazeutischen Trägerstoff bestehen. Der pharmazeutische Trägerstoff kann entweder ein Feststoff, eine Flüssigkeit
oder ein Aerosol sein, in dem die freie Säure, der Ester oder das Salz entweder gelöst, dispergiert oder suspendiert
sind, und kann gegebenenfalls kleine Mengen an Konservierungsstoffen und/oder pH-Puffern enthalten. Zur Verwendung geeignete
Konservierungsstoffe sind beispielsweise der Benzylalkohol und ähnliche Verbindungen. Geeignete Puffer sind beispielsweise
Natriumacetat und pharmazeutisch verwendbare Phosphatsalze und andere.
Die flüssigen Zubereitungen können beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren
vorliegen. Die festen Zubereitungen können Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen oder ähnliche Zubereitungen sein,
die vorzugsweise in Form von Einzeldosen-Zubereitungen zur einfachen Darreichung oder genauen Dosierung vorliegen. Geeignete
feste Trägerstoffe sind beispielsweise pharmazeutisch verwendbare Stärken, Lactose, Saccharin-Natrium, Talkum,
Natriumbisulfit und andere mehr.
Bei den Darreichungsformen zur Inhalation werden die freien
Säuren, Ester oder Salze beispielsweise als Aerosol in einem inerten Treibgas zusammen mit einem Cosolvent, beispielsweise
Aethanol, gegebenenfalls zusammen mit Konservierungs-
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stoffen, oberflächenaktiven Mitteln, Stabilisatoren, Isotoniemitteln
und Puffern, vorliegen. Zusätzliche allgemeine Informationen, welche die Darreichung der Inhalation mittels Aeror
solen betrifft, können aus den USA-Patentschriften Nr. 2 868 und 3 095 355 ersehen werden.
Bei der Herstellung eines Aerosols muss der Wirkstoff zuerst mikronisiert werden. Die bevorzugte Teilchengrösse liegt bei
0,5 bis 10 y. Die zu verwendenden Lösungen oder Suspensionen enthalten 0,02 bis 0,5 mg Wirkstoff pro ml pharmazeutisch verwendbarem
Lösungsmittel. Vorzugsweise liegt der pH-Wert der Lösung oder Suspension zwischen 4 und 7·
Die Lösungen oder Suspensionen werden in einem Aerosolbehälter verwendet, welcher mit einem Messventil ausgestattet ist,
welches vorzugsweise 50 bis 60 yl pro Einzelsprühung freigibt.
Als Treibgase können die üblichen für pharmazeutische Aerosole verwendeten Treibgase, wie beispielsweise die verschiedenen
Chlor-fluor-alkane, verwendet werden.
Ein geeignetes Aerosol kann beispielsweise aus Lösungen oder Suspensionen und Treibgasen wie folgt zusammengesetzt sein:
9-Keto-lla,15a,19C-trihydroxy-prost-13(t)-ensäure-
triäthanolamin 0,25$
absoluter Alkohol -· 36,75$
Dichlordifluormethan/l,2-Dichlor-l,1,2,2-tetra-
fluoräthan (40/60) ad 100 %
9-Keto-llα,15α,l8ξ-trihydroxy-prost-13(t)-ensäure 0,5 g
Propylenglycol 1 g
absoluter Alkohol 19,5 g
Dichlordifluormethan/l,2-Dichlor-l,1,2,2-tetra-
fluoräthan (40/60) ad . 100 g
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Segebenenfalls können bei den oben genannten Zubereitungen
Konservierungsstoffe, oberflächenaktive Mittel, Stabilisatoren, Isotoniemittel oder Puffer verwendet werden.
Die erfindungsgemässen freien Säuren, Ester oder Salze werden
für gewöhnlich intravenös in Dosen von ungefähr 0,1 bis 10 mg und p.o. in Dosen von ungefähr 1 bis 100 mg, verabreicht. Die
Tagesdosen betragen i.V. ungefähr 0,4 bis 40 mg und p.o. ungefähr 6 bis 600 mg.
Die folgenden Beispiele illustrieren das erfindungsgemässe Verfahren
und die erfindungsgemässen Substanzen.
a) Ein Schrägagar von Thozetellopsis tocklaiensis (CBS 378,58)
wurde dazu verwendet, 100 ml eines sterilen "20-20 Medium" in einer konischen 500 ml Flasche zu inokulieren. Dieses
Medium wird derart hergestellt, dass man 20 g Glucose in 500 ml Leitungswasser löst und 20 g Maisröst stoffe hinzugibt
und sodann das Ganze auf einen Liter mit Leitungswasser auffüllt. Der pH-Wert wird auf 6,5 mittels einer 30%-igen
Natriumhydroxydlösung eingestellt. Die Sterilisation erfolgt mittels 20-minütigem Erhitzen bei 120 C.
Die Flasche wurde 72 Stunden lang bei" 26 C auf einer Rotations-Schüttelvorrichtung
(82 Umdrehungen pro Minutej 2,5 cm Hub) inkubiert. Aus der erhaltenen Kultur wurden
5 ml dazu verwendet, 100 ml steriles "10-10 Medium" in einer konischen 500 ml Flasche zu inokulieren. Das Medium
wurde wie das "20-20 Medium" wie oben beschrieben hergestellt, wobei jedoch 10 g Glukose und Maisröststoffe pro
Liter verwendet wurden. Die Flasche wurde bei 26 C auf der Rotations-Schüttelvorrichtung inkubiert.
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l8 Stunden nach dem Inokulieren wurden 20 mg dl-9-Keto-15a-hydroxy-prost-13(t)-ensäure,
hergestellt nach den Herstellungsverfahren 3 und 8, in 2,5 ml 50#-igem wässrigem
Aethanol zugesetzt und weitere 24 Stunden bei 26 C inkubiert. Danach wurde die Kulturbrühe filtriert, das Filtrat auf
pH 3 mit einer 10/S-igen wässrigen Zitronensäurelösung angesäuert
und dreimal mit 20 ml Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand
mittels Säulenchromatographie (SiOp, vorbehandelt mit 1%-iger
Essigsäure, eluiert mit Aethylacetat - Heptan (8:3) mit einem Gehalt von 0,1$ Essigsäure) gereinigt. Die entsprechenden
Franktionen wurden vereinigt und im Vakuum abgedampft. Es resultierten 2,5 mg der 9-Keto-15α,l8ξ-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
und 3,5 mg 9-Keto-15a,19£-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure.
Das Reaktionsprodukt mit der geschützten 18-Hydroxygruppe
(Silyläther, Methoxim, Me;.hylester) wies folgende Werte
auf:
C-Wert: 25,9
Peak (Molekül) im Massenspektr.um: m/e = 541
Peaks (Intensität): 510, 420, 382, 309, 197, 131, 129 Weniger charakteristische Fragmente: 422, 390, 364, 222, 144.
Das Produkt mit der geschützten 19-Hydroxygruppe: C-Wert: 26,2
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/3 = 541 Peaks (Intensität): 510, 420, 382, 129, 117
Weniger charakteristische Fragmente: 466, 368, 330, 309,
222, 143.
b) Auf die selbe Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren 3 und 8 hergestellte dl-9-Keto-15ß-hydroxy-prost-13(t)-ensäure
in die 9-Keto-15ß,l8ξ-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
und 9-Keto-153,19ξ-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure übergeführt.
Werte:
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Das Produkt mit der geschützten l8-Hydroxygruppe:
C-Wert: 26,0
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 54l Peaks (Intensität): 510, 420, 382, 309, 197, 131, 129.
Weniger charakteristische Fragmente: 422, 390, 364, 222, 144.
Das Produkt mit der geschützten 19-Hydroxygruppe: C-Wert: 26,3
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 54l Peaks (Intensität): 510, 420, 382, 129, 117
Weniger charakteristische Fragmente: 466, 368, 330, 309,
222, 143.
c) Auf die gleiche Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren 4 und 8 hergestellte dl-9a,15ß~Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
in die 9α,153,l8ξ-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure
und 9ct,153,19ξ-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure übergeführt.
Der Methylester mit der Silylgruppe der l8-Hydroxyverbindung wies folgende Werte auf:
C-Wert: 24,3
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 586 Peaks (Intensität): 427, 337, 297, 197, 131, 129
Weniger charakteristische Fragmente: 557, 496, 467, 377,
247,
Der silylierte Methylester der 19-Hydroxyverbindung:
C-Wert: 24,6
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 586
Peaks (Intensität): 427, 337, 297, 197, 143, 129, 117.
Weniger charakteristische Fragmente: 496, 452, 310, 247,
d) Aufjdie gleiche Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren
4 und 8 hergestellte dl-93,15ß-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
in die 93,1533l8C-Hydroxy-prost-13(t)-ensäure und
93,153,19£-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure übergeführt.
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- IiQ -
Werte:
Silylierter Methylester der l8-Hydroxyverbindung: C-Wert: 24,3
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e =586 Peaks (Intensität): 427, 337, 247, 197, 131,
Weniger charakteristische Fragmente: 557, 467, 377, 350, 397,
Silylierter Methylester der 19-Hydroxyverbindung: C-Wert: 24,6
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 586 Peaks (Intensität): 427, 337, 247, 197, 129, 117.
Weniger charakteristische Fragmente: 452, 297, 223.
e) Auf dieselbe Weise wurde die 9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5(c),8(12),13(t)-triensäure
(PGB2) in die 9-Keto-15ct,l8£-
dihydroxy-prost-5(c),8(12),13(t)-triensäure und 9~Keto-15a,
19ξ-dihydroxy-prosta-(5(c),8(12),13(t)-triensäure übergeführt
.
Werte:
Verbindung mit geschützter l8-Hydroxygruppe (Silyläther, Methylester, Methoxim):
C-Wert: 24,2
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 537 Peaks (Intensität): 506, 4l6, 36Ό, 13-I.
Weniger charakteristische Fragmente: 4l8, 378, 326, 162.
Verbindung mit geschützter 19-Hydroxygruppe:
C-Wert: 27,7
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 537 Peaks (Intensität): 506, 4l6, 129, 117.
Weniger charakteristische Fragmente: 378, 346, 326,
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f) Auf dieselbe Weise wurde die 9-Keto-15a-hydroxy-prost-5(c),10,13(t)-triensäure
(PGAp) in die 9-Keto-15ct,l8£- dihydroxy-prosta-5(c) ,13(t)-diensäure und 9-Keto-15ot,19C~
dihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure übergeführt.
Werte:
Verbindung mit geschützter ]8-Hydroxygruppe:
C-Wert: 25,9
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 539 Peaks (Intensität): 508, 4l8, 131, 129
Weniger charakteristische Fragmente: 438, 38O, 226, 220, 197-
Verbindung mit geschützter 19-Hydroxygruppe:
C-Wert: 26,2
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 539 Peaks (Intensität): 508, 4l8, 38O, 348, 143, 129,
Weniger charakteristische Fragmente: 438, 226, 220.
g) Auf dieselbe Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren 4 und 6 hergestellte dl-93,15a-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
in die 93,15a,l8C~Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure und 93,15a,
19?-Trihydroxy-13(t)-ensäure übergeführt.
Werte:
Silylierter Methylester der l8-Hydroxyverbindung: C-Wert: 24,3
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 586 Peaks (Intensität): 427, 337, 247, 197, 131,
Weniger charakteristische Fragmente: 557, 467, 377, 350, 297,
Silylierter Methylester der 19-Hydroxyverbindung:
C-Wert: 24,6
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = Peaks (Intensität): 427>
337, 247, 197, 129, 117. Weniger charakteristische Fragmente: 452, 297, 223.
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Ji) Auf dieselbe Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren
4 und 8 hergestellte dl-9a,15a-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
in die 9α,15α,l8ξ-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure
und 9a,15ot,19C-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure übergeführt.
Werte:
Silylierter Methylester der l8-Hydroxyverbindung: C-Wert: 24,2
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 586
Peaks (Intensität): 427, 337, 297, 197, 131, 129.
Weniger charakteristische Fragmente: 557, 496, 467, 377, 350,
310, 247, 144.
Silylierter Methylester der 19-Hydroxyverbindung:
C-Wert: 24,5
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 586 Peaks (Intensität): 427, 337, 297, 197, 143, 129, 117-Weniger
charakteristische Fragmente: 496, 452, 310, 247, 143.
a) Ein Schrägagar von Delacroixia coronata (CBS 647,68) wurde dazu
verwendet, 100 ml eines sterilen "20-20 Mediums" in einer konischen 500 ml Flasche zu inokulieren. Dieses Medium wurde
auf die in Beispiel Ia beschriebene Weise hergestellt.
Die Flasche wurde 72 Stunden lang bei 26 C auf einer Rotations-Schüttelvorrichtung
(280 Umdrehungen pro Minute, 2,5 cm Hub) inkubiert. Aus der erhaltenen Kultur wurden 5 ml zum Inokulieren
von 100 ml sterilem "10-10 -Medium" in einer konischen 500 ml Flasche verwendet. Das Medium wurde wie in Beispiel Ia
beschrieben hergestellt. Die Flasche wurde bei 26 C auf der Rotations-Schüttelvorrichtung inkubiert.
18 Stunden nach dem Inokulieren wurden 20 mg dJL-9a,15a-Dihydroxy-153~methyl-prost-13(t)-ensäure,
hergestellt nach den Herstel-
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lungsverfahren 6 und 8 gelöst in 2,5 ml 50$-igem wässrigem
Aethanol, hinzugefügt und weitere 24 Stunden lang bei 26 C inkubiert. Danach wurde die Kulturbrühe filtriert, das FiI-trat
auf pH 3 mit einer 10%-igen wässrigen Zitronensäurelösung
angesäuert und dreimal mit 20 ml Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mittels
Säulenchromatographie (SiOp, vorbehandelt mit 1^-iger
Essigsäure, eluiert mit Aethylacetat - Heptanol (8:3) mit einem Gehalt von 0,1$ Essigsäure) gereinigt. Die entsprechenden
Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum abgedampft. Es resultierten 2,0 mg der 9ct,15asl8C-Trihydroxy-15ß-methylprost-13(t)-ensäure
und 3,8 mg der 9α,15α,19ξ-Trihydroxy-15ßmethyl-prost-13(t)-ensäure.
Werte:
Silylierter Methylester der 18-Hydroxyverbindung:
C-Wert: 24,2
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 600 Peaks (Intensität): 441, 351, 297, 211, 143, 131.
Weniger charakteristische Fragmente: 585, 571, 48l, 323, 301,
257, 144.
Die Verbindung mit der geschützten 19-Hydroxygruppe:
C-Wert: 24,6
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e 600 Peaks (Intensität): 441, 351, 297, 211, 143, 131.
Weniger charakteristische Fragmente: 585, 323, 301, 211.
b) Auf die gleiche Weise wurde die in den Herstellungsverfahren 7 und 8 hergestellten d_l-9-Keto-153-hydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
in die 9-Keto-15$,l8C-dihydroxy-15<x-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
und die 9~Keto-153, 19C-dihydroxy -15a-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure übergeführt
.
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Werte:
Die Verbindung mit der geschützten l8-Hydroxygruppe:
(Silyläther, Methoxim, Methylester):
C-Wert: 27,0
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 583
Peaks (Intensität): 396, 143
Weniger charakteristische Fragmente: 526, 462, 436, 366 364,
171, 159.
Die Verbindung mit der geschützten 19-Hydroxygruppe:
C-Wert: 27,4
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 583
Peaks (Intensität): 396, 171, 145, 143 Weniger charakteristische Fragmente: 462, 450, 366, 364, 239·
a) Ein Schrägagar von Streptomyces sp. (CBS 188,74) wurde dazu
verwendet, 100 ml des nachfolgend beschriebenen Mediums in einer konischen 500 ml Flasche zu inokulieren: Pepton
lOg/1, Malzpaste 15 g/l» NaCl 5 g/l, destilliertes Wassers;
der pH-Wert wurde auf 7,2 mittels 30^-iger wässriger Kaliumhydroxydlösung
eingestellt. Die Sterilisation erfolgte während 20 Minuten bei 120°C.
Die Flasche wurde 72 Stunden lang bei 26°C auf einer Rotations-Schüttelvorrichtung
(280 Umdrehungen pro Minute, 2,5 cm Hub) inkubiert. Aus der erhaltenen Kultur wurden 5 ml
dazu verwendet, 100 ml des nachfolgend genannten Mediums in einer konischen 500 ml Flasche zu inokulieren: Glukose 10
g/l, Maisröststoffe 3 g/l, Pepton 5 g/l, NaCl 5-g/1, Leitungswasser;
der pH-Wert wurde mit Hilfe einer 30^-igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung auf 7,2 eingestellt. Die
Sterilisation erfolgte 20 Minuten lang bei 120°C.
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Die Flasche wurde 42 Stunden lang bei 26 C auf der Rotations-Schüttelvorrichtung
inkubiert. Danach wurden 20 mg der 9~ Keto-lla,15a-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure (PGE..), gelöst in
2,5 ml 50#-igem wässrigem Aethanol, hinzugefügt und weitere
24 Stunden lang inkubiert. Auf Grund der durchgeführten Dünnschichtchromatographie resultierten zwei Verbindungen
welche polarer als die Ausgangsverbindung waren. Die Gärbrühe wurde filtriert, das Piltrat auf pH 3 mit einer 10#-
igen wässrigen Zitronensaurelösung angesäuert und-dreimal
mit 30 ml Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mittels
Säulenchromatographie (SiO2, vorbehandelt mit 1% Essigsäure
und 19$ Wasser, eluiert mittels Aethylacetat mit einem Gehalt
von 0,1$ Essigsäure) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck
abgedampft. Die weniger polare Verbindung der beiden Reaktionsprodukte
resultierte als 5,0 mg eines Oeles und erwies
sich aufgrund einer kombinierten GLC-Massenspektrometrie
als 9-Keto-llct,15a,l8C-trihydroxy-prost-13(t)-ensäure.
Werte der geschützten Verbindung:
C-Wert: 26,6
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 629 Peaks (Intensität): 297, 133, 131, 129.
Weniger charakteristische Fragmente:" 598, 510, 470, 420, 380,
366, 310, 223, 197, 144.
Das stärker polare Reaktionsprodukt resultierte als 4 mg ebenfalls eines Oeles. Diese Verbindung erwies sich aufgrund
der kombinierten GLC-Massenspektometrie als 9-Ketolla,15a,19£-trihydroxy-prost-13(t)-ensäure.
Werte der geschützten Verbindung:
C-Wert: 27,0
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e ^ 629
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Peaks (Intensität): 366, 297, 223, I83, l43, 133, 129, 117.
Weniger charakteristische Fragmente: 598, 470, 38O, 197.
b) Auf dieselbe Weise wurde die 9-Keto-lla,15ot-dihydroxyprost-5(c),13(t)-diensäure
(PGE2) in die 9-Κβΐο-11α,15α,ΐ8ξ-trihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure
und 9-Keto-lla,15a, 19ξ-trihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure übergeführt.
Werte.der Verbindung mit geschützter l8-Hydroxygruppe:
C-Wert: 26,6
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 627 Peaks (Intensität): 596, 506, 266, 295, 223, 133, 131, 129.
Weniger charakteristische Fragmente: 508, 468, 4l8, 378, 364,
197, 144.
Werte der Verbindung mit geschützter 19-Hydroxygruppe:
C-Wert: 26,9
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 627 Peaks (Intensität): 596, 506, 266, 295, 223, 143, 133, 129,
Weniger charakteristische Fragmente: 468, 378, 364, 197.
c) Auf dieselbe Weise wurde die 9a,lla,15ct-Trihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure
(PGF20)' in die 9ct,lla,15a,l8C-Tetrahydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure
und 9α,11α,15α,19ξ-Tetrahydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure
übergeführt.
Verbindung mit geschützter l8-Hydroxygruppe:
C-Wert: 25,0
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 672 Peaks (Intensität): 423, 333, 307, 217, 197, 191, 171, 131,
Weniger charakteristische Fragmente: 643, 582, 553, 513, 481,
509840/1084
Verbindung mit geschlitzter 19-Hydroxygruppe:
C-Wert: 25,3
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 672
Peaks (Intensität): 422, 333, 307, 217, 197, 191, 1^3, 129,
Weniger charakteristische Fragmente: 657, 582, 567, 531, 413,
481, 397.
d) Auf die gleiche Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren 4 und 8 hergestellte dJL-9a,15a-Dihydroxy-20-äthylprost-13(t)-ensäure
in die 9α,15α,ΐ8ξ-ΤΓί1ιναΓ0^-20-^1^1-prost-13(t)-ensäure
und 9ct,15as19?-Trihydroxy-20-äthylprost-13(t)-ensäure
übergeführt.
Verbindung mit geschützter l8-Hydroxygruppe:
C-Wert: 25,6
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 61-4
Peaks (Intensität): 427, 337, 297, 129.
Weniger charakteristische Fragmente: 557, 467, 377, 225, 159.
Verbindung mit geschützter 19-Hydroxygruppe:
C-Wert: 25,9
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 6l4 Peaks (Intensität): 427, 337, 297, 129.
Weniger charakteristische Fragmente: 571, 481, 391, 225, 145.
e) Auf dieselbe Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren 6 und 8 hergestellte dl-9a,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
in die 9a,15asl8C-Trihydroxy-15ß-Tiethyl-20-äthyl-prost-13(t5-ensäure
und 9α,15α,19ξ-ΤΐΊ1ιγαΓ-oxy-153-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
übergeführt.
Werte:
Die Verbindung mit der geschützten 18-Hydroxygruppe:
C-Wert: 25,3
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e 628
Peaks (Intensität): 44ls 351, 297S 159, 143.
509840/1084
Weniger charakteristische Fragmente: 571, 481, 223, 239.
Die Verbindung mit der geschützten 19-Hydroxygruppe:
C-Wert: 25,9
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 628 Peaks (Intensität): 44l, 351, 297, 145, l43.
Weniger charakteristische Fragmente: 585, 495, 323, 239.
f) Auf dieselbe Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren 6 und 8 hergestellte dl-9a,15ß-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
in die 9a,153,l8C-Trihydroxy-15amethyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
und 9a,15ß,^-Trihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
übergeführt.
Werte:
Verbindung mit geschützter l8-Hydroxygruppe:
C-Wert: 25,3
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 628 Peaks (Intensität): 44l, 351, 297, 159, l43-Weniger
charakteristische Fragmente: 571, 48l, 323, 239.
Verbindung mit geschützter 19-Hydroxygruppe:
C-Wert: 25,9
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 628 Peaks (Intensität): 44l, 351, 297, 145, 143.
Weniger charakteristische Fragmente: 585, 495, 223, 239.
Die Gärungen mit anderen Streptomyces-Arten werden alle
auf dieselbe in Beispiel III beschriebene Art durchgeführt.
Die Gärungen mit anderen Mikroorganismen werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise durchgeführt.
a) Die Gärung der nach dem Herstellungsverfahren 4 und 8 hergestellten
dl^-9ß,15a-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure mit
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Ophiobolus graminis (ATCC 1276I) ergab eine kleine Menge
9ß,15a,17?-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure. Das Hauptprodukt
dieser Gärungen waren die entsprechenden 18- und 19-Hydroxyisomere,
welche mit den Reaktionsprodukten aus Beispiel I g identisch waren.
Werte:
Silylierter Methylester der 17-Hydroxyverbindung:
C-Wert: 23,7
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 586 Peaks (Intensität): 427, 337, 223, 197, 145, 129.
Weniger charakteristische Fragmente: 543, 483, 453, 297, 259,
b) Auf dieselbe Weise resultierte bei der Gärung der nach den Herstellungsverfahren 3 und 8 hergestellten dl-9~Keto-15$~
hydroxy-prost-13(t)-ensäure mit Streptomyces sp. (CBS 190,74)
eine kleine Menge der 9~Keto-153,17£-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
neben den l8- und 19-Hydroxyisomeren, welche mit den Reaktionsprodukten aus Beispiel I b identisch waren.
Werte:
Die Verbindung mit geschützter 17-Hydroxygruppe (Silyläther,
Methylester, Methoxim)
C-Wert: 25,3
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 541 Peaks (Intensität): 420, 382, 366, 250, 197, 145.
Weniger charakteristische Fragmente: 498, 438, 4o8, 259, 103-
c) Auf die gleiche Weise ergab die nach den Herstellungsverfahren 4 und 8 hergestellte dl-9a,15a-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
bei der Gärung mit Streptomyces aureofaciens (ATCC
IO762) das 19-Hydroxyderivat als Hauptprodukt und kleine
Mengen des l8-Hydroxyderivats und der 9α,15αs17C-Trihydroxyprost-13(t)-ensäure
als Nebenprodukte. Die l8-Hydroxy- und
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19-Hydroxy-Derivate waren mit den Reaktionsprodukten aus
Beispiel I c identisch.
Werte:
Silylierter Methylester der 17-Hydroxyverbindung:
C-Wert: 23,7
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 586 Peaks (Intensität): 427, 337, 297, 197, 145.
Weniger charakteristische Fragmente: 543, 483, 453, 247, 103.
d) Auf die gleiche Weise ergab die nach den Herstellungsverfahren 4 und 8 hergestellten dl-9ß,15ß-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
bei der Gärung mit Metarrhizium brunneum (CBS 3l6,5D
die 18- und 19-Hydroxy-Derivate als Hauptprodukte (welche mit den Reaktionsprodukten aus Beispiel I d identisch waren) und
die 9ß,15ß,17C-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure als Nebenprodukt .
Werte:
Silylierter Methylester der 17-Hydroxyverbindung: C-Wert: 23,7
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 586 Peaks (Intensität): 427, 337, 223, 197, 145, 129.
Weniger charakteristische Fragmente: 543, 483, 453, 297, 259,
e) Auf die gleiche Weise ergab die nach den Herstellungsverfahren 4 und 8 hergestellte dl-9a,15ß-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
nach der Gärung mit Streptomyces griseus (CBS 479,48) eine kleine Menge der 9a,15ß,17C-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure
neben den 18- und 19-Hydroxyisomeren, welche mit den Reaktionsprodukten aus Beispiel I h identisch waren.
Werte:
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Silylierter Methylester de_r 17-Hydroxyverbindung:
C-Wert: 23,7
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 586
Peaks (Intensität): 427, 337, 297, 197, 145.
Weniger charakteristische Fragmente: 543, 483, 453, 247,
a) Eine Kultur von Stemphylium solani (NRRL l805) wurde in einem "10-10 Medium" auf die in Beispiel I a beschriebene
Weise gezüchtet.
l8 Stunden nach der Inokulation wurden 20 mg der nach den Herstellungsverfahren 4 und 8 hergestellten dl-9a,15S-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure,
gelöst in 2,5 ml 50^-igem wässrigem Aethanol hinzugefügt und weitere 24 Stunden bei 26 C inkubiert
.
Aufgrund der DünnschichtChromatographie resultierte eine,
neue Verbindungs welche polarer als die Ausgangsverbindung
war. Die Gärungsbrühe wurde filtriert, das Piltrat auf pH mit 10$-iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und
dreimal mit 20 ml Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand
mittels Säulenchromatographie (SiO?i vorbehandelt mit 1%-iger
Essigsäure, Eluierungsmittel Aethylacetat - Heptan (8:3) mit einem Gehalt von 09l$ Essigsäure) gereinigt. Die
entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck abgedampft.
Es resultierten 7 mg der 9a,153,20-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure.
Werbe;
Silyliertsr Methylester d.es Reaktionsproduktes:
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C-Wert: 25,5
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e =586 Peaks (Intensität): 427, 337, 297, 129.
Weniger charakteristische Fragmente: 367, 197, 170, 1*12, 103.
b) Auf die gleiche Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren 4 und 8 hergestellte dl-9ß,15ß-Dihydroxy-prost-13(t)-ensäure.
in die 9ß,15ß,20-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure übergeführt
.
Werte:
Silylierter Methylester des Reaktionsproduktes: C-Wert: 25,5
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e =586
Peaks (Intensität): 427, 337, 129-
Weniger charakteristische Fragmente: 367, 297. 197, 170, 142,
c) Auf die gleiche Weise wurde die 9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5(c),8(12),13(t)-triensäure
(PGB„) mittels Aspergillus niger (ATCC 9142) in die 9-Keto-15ct-20-dihydroxy-prosta-5(c) ,8 (12),
13(t)-triensäure übergeführt.
Werte:
Reaktionsprodukt:
C-Wert: 28,5
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/3 = 537 Peaks (Intensität): 506, 4l6, 378, 162.
Weniger charakteristische Fragmente: 436, 246, 232, 184, 103.
d) Auf die gleiche Weise wurde die 9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5(c),10,13(t)-triensäure
(PGA2) mittels Preussia fleischhakii
(CBS 167,4O) in die 9-Keto-15a-20-dihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure
übergeführt.
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Werte:
Das geschützte Reaktionsprodukt:
C-Wert: 27,1
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 539
Peaks (Intensität): 508, 129.
Weniger charakteristische Fragmente: 438, 380, 348, 226, 220,
198, 184, 142, 103.
e) Auf die gleiche Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren 7 und 8 hergestellte dl-9-Keto-15a-hydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
mittels Preussia fleischhakii (CBS 167,40) in die 9-Keto-15ct,20C-dihydroxy-15ß-methyl-20 ξ-äthyl-prost-13(t)-ensäure
übergeführt.
Werte:
Das geschützte Reaktionsprodukt:
C-Wert: 27,8
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/3 = 583
Peaks (Intensität): 396, 373, 131.
Weniger charakteristische Fragmente: 464, 462, 366, 364, 239,
f) Auf die gleiche Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren
7 und 8 hergestellte dl-9-Keto-15ß-hydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
mittels Sporormia polacci (CBS 167,40) in die 9-Κβίο-153,20ξ-αΐηναΓο^-15α-πΐ6ΐ1^1-20ξ-äthyl-prost-13(t)-ensäure
übergeführt.
Werte:
Reaktionsprodukt:
C-Wert: 27,8
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 583
Peaks (Intensität): 396, 173, 131.
Weniger charakteristische Fragmente: 464, 462, 366, 239
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g) Auf die gleiche Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren 4 und 8 hergestellte dJ1-9a,15a-Dihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
in die 9a}15a,20£-Trihydrox,y-2C^-äthyl-prost-13(t)-ensäure
übergeführt.
Werte:
Das geschützte Reaktionsprodukt:
C-Wert: 26,3
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 6l4 Peaks (Intensität): 427, 337, 297, 245, 131, 129-Weniger
charakteristische Fragmente: 585, 495, 323, 310, 211,
h) Auf die gleiche Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren 6 und 8 hergestellte dl-9a,15a-Dihydroxy-15ß-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
in die 9a,15a,20C~Trihydroxy-15ßmethyl-2(^-äthyl-prost-13(t)-ensäure
übergeführt.
Werte:
Geschütztes Reaktionsprodukt:
C-Wert: 26,2
Peak. (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 628 Peaks (Intensität): 441, 351, 297, 143, 131.
Weniger charakteristische Fragmente: 509, 419, 323, 239·
i) Auf die gleiche Weise wurde die nach den Herstellungsverfahren 6 und 8 hergestellte dl-9a,153-Dihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
in die 9α,15ß,20ξ-Trihydroxy-15α-methyl-20C-äthyl-prost-13(t)-ensäure
übergeführt.
Werte:
Geschütztes Reaktionsprodukt:
C-Wert: 26,3
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 628 Peaks (Intensität): 441, 351, 297, 143, 131.
Weniger charakteristische Fragmente: 509, 419, 323, 239.
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j) Auf die gleiche Weise wurde das nach den Herstellungsverfahren 3 und 8 hergestellte dl-9~Keto-15a-hydroxy-prost-13(t)-ensäure
mittels Py tnium ultimum (CBS 296,37) in die 9-Keto-15aj20-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure
übergeführt.
Werte:
Geschütztes Reaktionsprodukt:
C-Wert: 27,2
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 54l Peaks (Intensität): 510, 382, 222, 129.
Weniger charakteristische Fragmente: 420, 368, 309, 197, IO3.
k) Auf die gleiche Weise wurde die in den Herstellungsverfahren 3 und 8 hergestellte dl-9-Keto-15ß-hydroxy-prost^l3(t)-ensäure
mittels Curvularia trifolii (CBS 210,59) in die
9-Keto-153,20-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure übergeführt.
Werte:
Geschütztes Reaktionsprodukt:
C-Wert: 27,4
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/3 = 541 Peaks (Intensität): 510, 382, 222, I29.
Weniger charakteristische Fragmente: 420, 368, 309, 197, 103.
1) Auf die gleiche Weise wurde die in den Herstellungsverfahren 4 und 8 hergestellte dJL-9$,15a-Dihydröxy-prost-13(t)-ensäure
mittels Alternaria radicina (CBS 245,67) in die 9ß,15a,20-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure
übergeführt.
Werte:
Geschütztes Reaktionsprodukt:
C-Wert: 25,5
Peak (Molekül) im Massenspektrum: m/e = 586 Peaks (Intensität): 427, 337, 129.
Weniger charakteristische Fragmente: 313, 297, 197, 142, 103.
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Wird der Schimmel Delacroixia coronata (CBS 647,68) mit den
in den Beispielen V h und V i genannten Substraten fermentiert, so erhält man die gleichen 20-Hydroxy-Derivate, jedoch
nur als Nebenprodukte. Die Hauptprodukte mit diesem Mikroorganismus sind die 19-Hydroxy-Derivate dieser Substrate.
a) 10 mg der nach Beispiel III a hergestellten 9-Keto-9oc,15a,
l8ξ-trihydroxy-prost-l3(t)-ensäure wurde in ml Methanol
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4 ml einer ätherischen Lösung von Diazomethan (12 g Diazomethan pro Liter) hinzugefügt.
Die Umsetzung wurde mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt (SiOp, ^pcii "Merck"j Aethylacetat / Heptan /
Essigsäure / Methanol / Wasser =40/20/4/6/3). Nach 30 Minuten war die Umsetzung vollständig. Das Lösungsmittel
wurde in einem Stickstoffstrom abgedampft und es resultierte
der Methylester der 9-Κβ^-11α,15α,ΐ8ξ-^ί1^αΓοχ^'—ρΓθ3ΐ-13(t)-ensäure
als OeI.
b) 3j7 mg der nach Beispiel III a hergestellten 9-Keto-lla,15a,
9C-trihydroxy-prost-13(t)~ensäure wurde in 0,5 ml Aethylacetat
gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 1,5 mg Triäthanolamin in 0,5 ml Aethylacetat hinzugefügt. Die
resultierende Lösung wurde zur Trockene in einem Stickstoffstrom abgedampft und sodann im Vakuum bis zur Gewichtskonstante
getrocknet. Es resultierte die 9-Keto-lla,15a,'19£-
trihydroxy-prost-13(t)-enonsäure als OeI.
Andere Mikroorganismen, welche in die Prostaglandinverbindungen der Formel II ebenfalls 18-, 19- oder 20-Hydroxygruppen
einführen können, sind beispielsweise:
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Aspergillus amstelodami (CBS 521,65)
Aspergillus- chevalieri (GBS 4l4,67) Aspergillus flavus (CBS 178,7*0
Beauveria alba (CBS 348,55) Botryosphaeria rhodina (CBS 175,26)
Botrytis cinerea (ATCC 12481)
Coprinus bisporus (CBS 184,52) Coprinus congregatus (CBS l80,51)
Cunninghamella blakesieeana (NRRL 1373) Cunninghamella echinulata (CBS 229,51)
Curvularia ellisii (CBS 193,62) Diplodia alni (CBS 200,49)
Drechslera buchloes (CBS 246,49) Endothiella gyrosa Sacc. (CBS 253,54)
Entomophtora virulenta (CBS 217,66) Fusarium semiteeturn (CBS l8l,74)
Fusarium ventricosum (CBS 205,31) Gliocladium viride Matr. (CBS 191,32)
Gongronella butleri (CBS 259,52) Hormodendrum chaquense (CBS 231,36)
Hypomyces aurantius (CBS 207,29) Hypoxylon haematostroma (GBS 255,63)
Hypoxylon jeccrinum (CBS 258,63)
Isoachlya turoloides (CBS 598,67) Lycoperdon gemmatum (CBS 182,74)
Microascus cinereus (CBS 300,6l) Microascus cirrosus (CBS 277,34)
Microascus desmosporus (CBS 424,62)
Mycoacia stenodon (CBS 318,54) Mgrospora sac char i (CBS 290,62)
Tfödulisporium verruc'osum (CBS 245,29)
Pae'cil'omyces er erne ο -ro s eu s (CBS 250,55)
Paecilomyces farinosus (CBS 183,74)
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25Ί3222
Pellicularia filamentosa (CBS , Pestalotia populi-nigrae (CBS 353,51)
Petriella asymmetrica (CBS 297,58)
■ Petriellidium boydii (CBS 593,73) ' Petriellidium ellipsoideum (CBS 4l8,73)
Physalospora mutila (CBS 302,36)
Physalospora rhodina (CBS 185,71O
Pseu'donec tr la pächysandricola (CBS 501,63)
' Rhiζοpus nigricans (ATCC 6227b)
Sepedonium chrysospermum (CBS 140,23)
Septoria linicola (CBS 502,50) Sphaeropsis conspersa (CBS 209,25)
Stemphylium consortiaie (NRRL 2187)
Thielavia basicola (CBS 5^0,50)
Thielavia terricola (CBS 165,73) Verticillium lecanii (CBS 123,^2)
Darüberhinaus kann eine l8- oder 19-Hydroxygruppe auch in die
Prostaglandinverbindungen der Formel II durch verschiedene Arten der Gattung Streptomyces eingeführt werden, wie beispielsweise
durch die Arten:
Streptomyces chattanoogensis (ATCC 19673) Streptomyces chattanoogensis (ATCC 13358)
Streptomyces natalensis (CBS 700,57)
sowie durch die Arten mit den nachfolgenden CBS-Nummern:
186,74; 187,74; 189,74; 190,74; 191,74; 192,74; 193,74 und 194,74.
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Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von ΐδξ-, 19ξ- und 2C^-Hydroxyprostaglandinverbindungen
der Formel I
(D,
worin die punktierte Linie in der 8-12-Stellung gegebenenfalls
eine Doppelbindung bedeutet, die Wellenlinie in der 15-Stellung angibt, dass die Hydrbxygruppe und die Gruppe
Rj, entweder in α- oder 3-Stellung vorliegen und worin
eine -CH2CH2 - oder eine eis - CH=CH - Gruppe und
eine der Gruppen:
(a)
- CH2CHCH2R1 oder OH
(b)
OH . (c)
(worin die Wellenlinien bedeuten, dass die Hydroxygruppen entweder in α- oder 3-Stellung vorliegen
und worin R1 Wasserstoff, eine Methyl- oder Aethylgruppe
bedeutet),
Rp Sauerstoff oder Wasserstoff und eine Hydroxygruppe
in α- oder 3-Stellung,
R, Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, und Rj, Wasserstoff oder eine Methylgruppe
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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(ID,
worin die punktierte Linie in der 10-11-Stellung gegebenenfalls
dann eine Doppelbindung anzeigt, wenn die 8-12-Stellung
gesättigt ist,
der Einwirkung von Mikroorganismen oder Enzymen der Abteilung Eumycota, oder, falls die Einführung einer
Kydroxygruppe in der 18- oder 19-Stellung erfolgen soll,
der Familie der Streptomycetaceaen oder nach üblichen Methoden daraus erhaltenen Mutanten oder Varianten mit
gleicher Wirkung unterwirft, und man die erhaltene Hydroxy-prostaglandinverbindung der Formel I in ein Salz
oder einen Ester überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch' gekennzeichnet,
dass man als Mikroorganismen die Organismen der Ordnungen .Oomycetes, Coelomycetes, Hyphomycetes, Gasteromycetes,
Hymenmycetes, Plectomycetes, Pyrenomycetes, Loculoasco-
mycetes oder Zygomycetes oder nach üblichen Methoden daraus
erhaltene Mutanten oder Varianten mit gleicher Wirkung verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man zur Herstellung der Ιδξ- oder 19ξ-Hydroxy-prostaglandinverbindungen
Mikroorganismen der Gattung Streptomycetes oder nach üblichen Methoden daraus erhaltene Mutanten
oder Varianten mit gleicher Wirkung verwendet.
*J. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man die 9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5(e),10,13(t)-triensäure, 9-Keto-15a-hydroxy-prosta-5(c),8(12),13(t),triensäure,
9-Keto-lla,15cc-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure,
9-Keto-lla,I5a-dihydroxy-prosta~5(c),13(t)-diensäure,
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9aallajl5a-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure,
9ßJllai15a-Trihydroxy-prost-l3(t)-ensäure,
9a,lla,15a-Trihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure oder die
93,lla,15a-Trihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure
der hydroxylierenden Wirkung der Mikroorganismen unter-"
wirft.
5. Verfahren nach Anspruch I3 dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel III
(III)
der hydroxylierenden Wirkung der Mikroorganismen unter-,
wirft.
ΐδξ-, 19ξ- und 20C~Hydroxy-prostaglandinverbindungen
der Formel I nach Anspruch 1,
worin die punktierte Linie in der 8-12-Stellung gegebenenfalls
eine Doppelbindung bedeutet, die Wellenlinie in der 15-Stellung angibt, dass die Hydroxygruppe und die Gruppe
Rj, entweder in α- oder ß-Stellung vorliegen und worin
Z eine-CHpCHp - oder eine eis - CH=CH - Gruppe und
R eine der Gruppen:
2H11R1 - CH2CHCH2R1 oder - C2H211
OH (a) OH (b) OH . (c
(worin die Wellenlinien bedeuten, dass die Hydroxygruppen entweder in α-·oder ß-Stellung vorliegen
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und worin R, Wasserstoff, eine Methyl- oder Aethylgruppe
bedeutet),
Rp Sauerstoff oder Wasserstoff und eine Hydroxygruppe
in et- oder 3-Stellung,
R Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, und R^ Wasserstoff oder eine Methylgruppe
bedeuten, vorausgesetzt, dass R nicht die Gruppe (b) bedeutet, wenn R , R., und R^ jeweils Wasserstoff und Rp
Sauerstoff bedeuten, und in der 8-12-Stellung eine Doppelbindung und die 15-Hydroxygruppe in α-Stellung vorliegen,
dass aber R dann die Gruppen (b) oder (c) bedeutet, wenn zu den oben genannten Bedingungen Z eine Cis - CH=CH Gruppe
bedeutet und die 8-12-Stellung gesättigt ist, sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze und Ester der Verbindung.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9-Keto-15α,l8ξ-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9-Keto-15ct,19C-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
9« Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9-Keto-153,l8C-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
10. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9-Keto-153,19C-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
11. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9α,153,l8ξ-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
12. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9ct,153,19£-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
13· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
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sie eine 93515β,ΐ8ξ-ΤΓΪηγάΓθχγ-ρΓθ8^13(ί)-ensäure ist.
l4. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 93,153i19C-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
15· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9-Keto-15a,^-dihydroxy-prost-5(c) ,8 (12) ,13(t)-triensäure
ist,
16. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9-Keto-15a,19C-dihydroxy-prost-5(c),8(12),13(t)-triensäure
ist.
17· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9-Keto-15ct,l8£-dihydroxy-prosta-5(c) ,13(t)-diensäure
ist.
18. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9-Keto-15α,19ξ-dihydroxy-prosta-!}(c) ,13(t)-diensäure
ist.
19. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9BJ15α,l8ξ-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
20. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 93,15a,19C-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
21. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9a,15a,l8ξ-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
22. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9a,15a,19C-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
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23· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9a,15α,ΐ8ξ-ΤΓίηγαΓθχγ-15β-π^1ιγ1-ρΓθ3ΐ-13^)-ensäure
ist.
2k. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9a,15a,19C-Trihydroxy-153-methyl-prost-13(t)-ensäure
ist.
25. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9-Keto-153,l8c-dihydroxy-15a-methyl-20-äthylprost-13(t)-ensäure
ist.
26. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine g-Keto-^ßj^-dihydroxy-lSa-methyl-^O-äthyl-.
prost-13(t)-ensäure ist.
27. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9-Keto-llai15a,:]^-trihydroxy-prost-13(t)-en-.
säure ist.
28. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9-Keto-lla,15a,19C-trihydroxy-prost-13(t)-ensäure
ist.
29. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9-Keto-lla,15a,]^-trihydroxy-prosta-5(e),13(t)-diensäure
ist.
30. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9-Keto-lla,15a,]^-trihydroxy-prosta-5(c) ,13(t)-diensäure
ist.
31. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9a,lla,15a,3^-Tetrahydroxy-prosta-5(c) ,13(t)-diensäure
ist.
509840/1084
32. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9α,11α,15αs]^-Tetrahydroxy-prosta-5(c) ,13(t)-diensäure
ist.
33· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9a,15a,^-'Trihydroxy-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
ist.
3*1. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9a,15a,19£-Trihydroxy-20-äthyl-prost~13(t)~ensäure
ist.
35. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine gaj^ajlSC-Trihydroxy-lSß-methyl-aO-äthyl-prost-13(t)-ensäure
ist.
36. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9α,15α,19ξ~ΤΓ^γάΓθχγ-153^θ^γ1-20^^γ1-ρΓθ8^
13(t)-ensäure ist.
37· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9α,15ß,l8ξ-Trihydroxy-15α-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
ist.
38. Verbindung nach. Anspruch 6, dadurch -gekennzeichnet, dass
sie eine 9a,15ß,19C-Trihydroxy-15a-methyl-20-äthyl-prost-13(t)-ensäure
ist.
39· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9a,153,20-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
40. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 93,15ß,20-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
509840/10 8 k
41. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9-Keto-15a,20-dihydroxy-prosta-5(c),8(12),13(t)-triensäure
ist.
42. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9-Keto-15a,20-dihydroxy-prosta-5(c),13(t)-diensäure
ist.
43· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9-Keto-15α,20ξ-dihydroxy-153-methyl-20ξ-äthylprost-13(t)-ensäure
ist.
44. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9-Keto-15ß920ξ-α^γαΓθχγ-15α-πιβ1;1ΐ3Γΐ-20ξ-^ΐ1·ιγ1-prost-13(t)-ensäure
ist.
45. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9α,15α,20ξ-ΤΓίηγαΓοχ3τ-20ξ-^ηγ1-ρΓθ3ΐ·-13^)--θη-säure
ist.
46. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9α,15α,20ξ-Trihydroxy-153-πlethyl-20ξ-äthyl-prost-13(t)-ensäure
ist.
47. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9α,15ß·J20ξ-Trihydroxy-15ß-methyl-20ξ-äthyl-prost·
13(t)-ensäure ist.
48. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9-Keto-15a,20-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
49. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine 9-Keto-153,20-dihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
509840/ 1084
50. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 93,15a>20-Trihydroxy-prost-13(t)-ensäure ist.
51. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass . sie ein Methylester der 9~Κ6Ϊο-11α,15α,ΐ8ξ-^ΐ1^αΓ(^-
prost-13(t)-ensäure ist.
52. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Triathanolaminsalz der 9-Keto-llct,15a,19C~trihydroxy-prost-13(t)-ensäure
ist.
53. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Ι8ξ-, 19ξ- oder 2(^-Hydroxy-prostaglandinverbindung
der Formel I und UblichenTrägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
und/oder Hilfsstoffen.
5098AO/1084
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