DE2704774A1 - 1-dicarboxy-1-hydroxymethyl-pge tief 1 enthaltendes arzneimittel - Google Patents
1-dicarboxy-1-hydroxymethyl-pge tief 1 enthaltendes arzneimittelInfo
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Description
270A774
28 938
MILES LABORATORIES, INC. ELKHART, INDIANA/USA
1 -Dicarboxy-1 -hydroxymethyl-PGE.. enthaltendes
Arzneimittel
Die Erfindung betrifft ein Chemotherapeutikum gegen Bronchialerweiterung
bei Patienten, die unter Störungen im Atmungsbereich leiden, wie Emphysem, konstitutionellem oder allergischem
Astma oder ähnlichen Krankheiten. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Arzneimittel, welches 1 5 (S)-1 ,11 «v , 1 5.x.-Trihydroxy-9-oxo-13-trans-prosten
als Bronchodilator enthält.
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A i-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE..
In der US-PS 3 636 120, nachstehend auch als "Pike" zitiert,
werden 1-Decarboxy-1-hydroxymethylderivate von PGE1
beschrieben, die die allgemeine Formel
< -\ ν ,CH9OH
CH, (I)
H0 HO
haben. In I sind m und η ganze Zahlen von O bis 2 und 2 bis
Pike beschreibt insbesondere 1 5 (S)-1 ,1 l"v,1 5v-Trihydroxy-9-oxo-13-trans-prosten
(1-Decarboxy-1-hydroxymethy1-PGE1),
,CH0OH
und ein Verfahren für dessen Herstellung.
Die Herstellung II erfolgt nach der folgenden Reaktionsfolge:
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/ C02G
HO
(in)
HO ϊ
HO
HO ι N
HO
HO
(IV)
.CH2OH
(V)
CH2OH
(ID H2NOH-HCl
LiAlH.
HNO.
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< Λ'
In dem vorstehend beschriebenen Reaktionsschema ergibt die Umsetzung von PGE., III, mit Hydroxylaminhydrochlorid und
Natriumacetat in wässrigem Methanol bei Raumtemperatur während 18 Stunden das 9-Oxim von 9-Dihydro-PGE.. , IV. Die Reduktion
von IV (gelöst in Tetrahydrofuran) mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther während 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur, ergibt das 1-Hydroxymethyl-9-oxim
von PGE., V. Behandelt man V mit salpetriger Säure in Äther zunächst bei 1O°C während 1 Stunde und dann 0,5 Stunden
bei Raumtemperatur, so wird V in 1-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE1,
II überführt.
Pike beschreibt, dass II der Mobilisierung der freien Fettsäuren, die durch Epinephrin bewirkt wird, entgegenwirkt
und schlägt vor, II für Studien heranzuziehen, von Krankheiten, bei denen eine abnormale Mobilisierung von Fetten vorliegt
(beispielsweise Gefässtörungen, Diabetes mellitus oder Hyperthyreose). Pike beschreibt weiterhin, dass II die Plättchenaggregat
ion inhibiert und ist der Auffassung, dass diese Verbindung geeignet sein sollte, um Studien bei Thrombogenese
zu betreiben, wobei diese Studien zu einem Verständnis der pathologischen Befunde, wie Athereosklerose, postoperative
venöse Thrombenembolien und Herzinfarkte führen können. Die gesamte Lehre von Pike in dieser Hinsicht besteht darin, dass
diese Verbindung ein ausgezeichnetes Werkzeug für experimentelle Physiologie darstellt.
Die einzige therapeutische Wirksamkeit von 1-Decarboxy-ihydroxymethy1-PGE1,
die von Pike beschrieben wird, besteht darin, dass diese Verbindung ein Nasendekongestionsmittel
ist. Dabei beträgt die vorgeschlagene Dosierung beim Menschen
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• C
zwischen 1O.ug ml bis 10-ug ml in einem pharmakologisch
geeigneten topischen Trägermaterial.
Pike beschreibt weder, noch bezieht er sich auf die Verwendung von 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE1 als bronchenerweiterndes
Arzneimittel für die Anwendung bei Menschen oder bei Versuchstieren.
B Prostaglandin E 1
Prostaglandin E1 (PGE1; 11 ν, 15^-Dihydroxy-9-oxo-13-transprostensäure)
entspannt den trachealen glatten Muskel, der beim Meerschweinchen oder beim Menschen isoliert worden
ist (Main, Brit. J. Pharmacol. Chemother., 22: 511 (1964); Sweatman und Collier, Nature, 217: (1968)).
PGE1 entspannt auch den bronchealen glatten Muskel in vivo
beim Inhalieren oder bei intravenöser Verabreichung. Die intravenöse Injektion von PGE1 beim Menschen verursacht ein
Ansteigen der gesamten und der alveolaren Ventilation, aber bewirkt auch unerwünschte Nebenwirkungen, wie allgemeines
Unwohlsein, Kopfschmerzen und Ohnmacht (Carlson, et al.,
Acta Physiol. Scand. 75: 161 (1969)). Die Verabreichung durch Inhalieren von PGE1 bei Meerschweinchen verursacht
eine Bronchenerweiterung, die grosser ist als die, die durch Isoprenalin bewirkt wird (Large, et al., Nature, 224: 78
(1969)); jedoch verursacht PGE1 sowohl als freie Säure als
auch in Salzform Husten bei Personen, denen es durch Inhalieren verabreicht wurde (Cuthbert, Brit. Med. J., 4: 723 (1969));
Herxheimer und Roetscher, Europ. J. Clin. Pharmacol., 3: 123 (1971); und Cuthbert, Proc. Roy. Soc. Med., 64: 15 (1971)).
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Die gesamte Lehre des Standes der Technik führt von der vorliegenden
Erfindung fort. Pike enthält keine Offenbarung, weder ausdrücklich noch indirekt, welche einen Fachmann
zu der neu gefundenen Wirkung von 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE..
führen würde; ausserdem haben die früheren Versuche über die bronchenerweiternden Eigenschaften von PGE-Versuche
mit 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE.. auf diesem Gebiet
nicht ermutigt. Die unerwartete Feststellung, dass die letztgenannte Verbindung 24 mal wirksamer ist als PGE1
bei 0,001 ,ug/ml hinsichtlich der Entspannung des Trachealgewebes
beim Meerschweinchen,dass 1-Decarboxy-1-methylhydroxy-PGE1
der Wirkung von PGE1 beim Meerschweinchenileum entgegenwirkt
und dass 1-Decarboxy-1-methylhydroxy-PGE1 weniger
Störungen verursacht als PGE1/demonstrieren das Nichtnaheliegen
der Verwendung von 1 -Decarboxy-1 -hydroxymethyl-PGE..
als bronchenerweiterndes Mittel.
Die Erfindung betrifft 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE1 enthaltende
Arzneimittel als Bronchodilatoren. Diese Verbindung ist wirksam, wenn man eine therapeutisch wirksame Menge
einer Person verabreicht, bei der diese Therapie angezeigt ist. Der Begriff "Person" schliesst Menschen ein, aber auch
Versuchstiere, mit denen entsprechende Experimente vorgenommen wurden. "Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine
Dosierung oder eine Anzahl von Dosierungen, die bei einem Individuum, bei dem es angezeigt ist, eine Bronchenerweiterung
bewirkt. Die benötigte therapeutische Menge variiert von Individuum zu Individuum und von Indikation zu Indikation
aber kann leicht von einem Fachmann auf diesem Gebiet ohne grössere Versuche festgestellt werden. Eine Indikation
für eine Bronchenerweiterung schliesst eine Vielzahl von
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Erkrankungen des Atmungsbereiches ein, bei dem der Bronchialbereich
eingeengt ist und die auf eine Bronchenerweiterung ansprechen, insbesonderes konstitutionelles oder durch äussere
Einflüsse bedingtes Asthma und Emphyseme.
Mittel für die Verabreichung von 1 -Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE1
schliessen ein, parenterale Inhalation und andere übliche Verabreichungsmittel. Die bevorzugte Methode ist
aber die Inhalation der Verbindung.
Die Arzneimittel, welche 1-Decarboxy-1-hydroxymethy1-PGE1
enthalten und für eine Verabreichung durch Inhalation bestimmt sind, enthalten die Verbindung und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger. Der letztere hängt ab von der Verabreichungsvorrichtung, wie einem üblichen Zerstäuber oder einem,
unter Druck befindlichen Behälter. Bei einem Zerstäuber besteht das Arzneimittel aus 1 -Decarboxy-1 -hydroxymethyl-PGE..
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, einer wässrigen alkoholischen Lösung oder Alkohol. Wird die Zusammensetzung
aus einem unter Druck befindlichen Behälter ausgegeben, so schliesst die Zusammensetzung ein eine Lösung oder eine Suspension
von 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE1 in einem üblichen
verflüssigten Treibmittel. Die Zusammensetzung schliesst auch ein die Verbindung und ein festes Verdünnungsmittel für
eine Verabreichung,bei der das Arzneimittel als Pulver inhaliert wird. Solche Zusammensetzungen können vom Fachmann in
einfacher Weise nach üblichen Verfahren hergestellt werden, entsprechend dem auf dem pharmazeutischen Gebiet vorhandenem
Wissen.
Ausser 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE. können die Zusammensetzungen
auch noch andere aktive bronchenerweiternde Mittel
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enthalten, wie Isoprenalin, Orciprenalin oder Salbutannol.
Die Verwendung von 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE.. zur
Bewirkung einer Bronchenerweiterung hat gegenüber der Verwendung von PGE1 Vorteile. Im Gegensatz zu PGE.. verursacht
1-Decarboxy-1-hydroxymethy1-PGE1 keine tracheale-bronchiale
Irritation bei äquivalenten Dosierungen. Darüberhinaus ist, wie die folgenden Beispiele zeigen, 1-Decarboxy-1-hydroxymethl-PGE..
24 mal aktiver als PGE1 hinsichtlich der Entspannung des Trachealgewebes in vitro beim Meerschweinchen,
4 mal wirksamer als PGE1 bei 0,001 ,ug/ml hinsichtlich der
Inhibierung vonHistamin-bewirkter Bronchokonstriktion beim Meerschweinchen in vivo und es inhibiert die Wirkung von
PGE1 beim Meerschweinchenileumgewebe in vitro.
Vergleich der Entspannung beim Trachealgewebe in vitro durch 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE
1
und PGE
1
beim Meerschweinchen.
Männliche Meerschweinchen, mit einem Gewicht von 200 bis 500 g wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Ein 20 mm
langes Stück der Luftröhre wurde von jedem der Tiere entnommen und in einePetri-Schale überführt, die Krebs'-Lösung
enthielt, die mit 95 % O2 und 5 % CO2 bei 37°C belüftet wurde
und die Luftröhre wurde in der Länge gegenüber dem Trachealmuskel abgeschnitten. Das Gewebe wurde dann transversial
3/4 von der gegenüberliegenden Seite geschnitten und ein zweiter Schnitt wurde in entgegengesetzter Richtung wiederum
3/4 von der gegenüberliegenden Seite des Gewebes vorgenommen
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• 40-
und diese Verfahrensweise wurde auf das ganze Gewebe erstreckt. Die Enden der Luftröhre wurden gezogen, so dass sie einen
zick-zack-förmigen Streifen bildeten. Die Tracheaistreifen
für dieses Experiment waren annähernd 30 nun lang, wenn man sie mit einer Last von 0,25 bis 0,5 g in einem Gewebebad belastete.
Ein Baumwollfaden wurde an das eine Ende des Gewebes gebunden und ein Leinenfaden an das andere. Das Gewebe wurde
mittels des Leinenfadens an einen Glashaken in einem 5 ml isolierten Gewebebad, enthaltend Krebs'-Lösung bei 37°C,
die mit einerMischung von 95 % O2 und 5 % CO2 belüftet wurde,
befestigt. Das gegenüberliegende Ende wurde mittels des Baumwollfadens an einem isotonischen übermittler befestigt.
Die Belastung an dem Übermittlungshebel war gering und betrug im allgemeinen 0,3 g mit einem Bereich von 0,25 bis 0,5 g und
die Vergrösserung war hoch, nämlich 80-fach, unter Anwendung eines geeigneten 2-kanäligen SchreibaufZeichners. Vor Verabreichung
der Droge auf das Gewebe wurde jeweils 30 Minuten gewartet. Die Drogen wurde (in Volumen von jeweils 0,5 ml)
in Zeitintervallen von 30 Minuten eingesetzt, waren jeweils 5 Minuten mit dem Gewebe in Berührung und anschliessend folgte
eine durch Überfliessen bewirkte Auswaschzeit von 20 Sekunden.
Tabelle A gibt die Daten für die Entspannung des Trachealgewebes durch 1 -Decarboxy-1 -hydroxymethyl-PGE.. an.
Tabelle B enthält Vergleichsdaten für 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE1
und PGE1, die unter Verwendung der vorgenannten Anordnung
gewonnen wurden, und es ist ersichtlich, dass die erstgenannte Verbindung wesentlich wirksamer bei äquivalenten Konzentrationen
ist.
- 10 -
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- KT-
Entspannung des Trachealgewebes beim Meerschweinchen durch 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE. in vitro
| Konzentration in /ug/ml |
Entspannung (x 80) | 2. Gewebe | in mm |
| 0,01 | 1. Gewebe | 30 | Mittlere Reaktion |
| 0,10 | 30 | 93 | 30 |
| 1,00 | 113 | 173 | 104 |
| 10,00 | 153 | 199 | 163 |
| 146 | 172 |
Vergleich der Entspannung beim Meerschweinchen-Trachealgewebe von PGE. und 1-Decarboxy-1-hydroxy methy1-PGE1
| Konzentration der Versuchsver bindung in ,ug/ml |
Entspannung (x80) mm (+S.E.)* | 1-Decarboxy-1- hydroxymethy1-PGE1 |
| 0,001 0,010 |
PGE1 | 24 (18) 59 (30) |
| 0 24 (1) |
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• η..
Fortsetzung Tabelle B
| 0,100 | 46 | (19) | 79 | (21) |
| 1 ,000 | 75 | (17) | 104 | (14) |
| 10,000 | 75 | (65) | 105 | (35) |
* + S.E. = Standardfehler
Inhibierung der Histamin-bewirkten Bronchokonstriktion beim anästhetisierten Meerschweinchen in vivo durch intravenöse
Verabreichung von PGE
1
oder 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE
Männliche Albino-Meerschweinchen (400 bis 600 g, Dunkin-Hartley
Stamm) wurden mit Natriumpentobarbiton (60 mg/kg intraperitoneal) anästesiert.
Die Luftröhre, die externe jugulare Vene und Halsschlagader wurden mit einer Kanüle versehen, um die Ventilation aufzuzeichnen,
das Arzneimittel intravenös zu verabreichen, bzw. um den Blutdruck zu messen. Die Tiere wurden während des ganzen
Experimentes künstlich beatmet. Die Elektrokardiogramme wurden aufgezeichnet. Der respiratorische Fluss wurde auf einem
Zweikanal-Aufzeichnungsgerät, das an einem SE-Differentialdruckumwandler
befestigt war, aufgezeichnet.
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• η.
Histamin wurde in 5-minütigen Intervallen intravenös verabreicht. Die Versuchssubstanz wurde intravenös 15 Sekunden
vor dem Histamin verabreicht, um eine Bronchokonstriktion zu inhibieren.
Vergleichsdaten für PGE1 und für 1-Decarboxy-i-hydroxymethyl-PGE1,
die aus diesem Experiment gewonnen wurden, sind in Tabelle C angegeben.
Inhibierung der Histamin-induzierten Broncheokonstriktion bei anästhetisierten Meerschweinchen in vivo durch
intravenöse Verabreichung von PGE.. bzw. 1-Decarboxy-ihydroxymethyl-PGE..
| Versuch-Nr. | Dosis in ng/kg i.v., Inhibierung der Bron- chokonstriktion um 50 % (ID50) |
B. ID50 für 1-Decarboxy- 1-hydroxyme- |
Verhältnis der IDso" Werte (A/B) |
| 1 | A. IDcn für PGE^ |
529 | 1,14 |
| 2 | 603 | 733 | 1,25 |
| 3 | 966 | 225 | 1,17 |
| 4 | 263 | 756 | 1,14 |
| 5 | 864 | 193 | 1 ,05 |
| mittel | 202 | 495 | 1,17 |
| 579 |
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Inhibierung der intravenösen Histamin-bewirkten Bronchokonstriktion bei anästhetisierten Meerschweinchen durch Inhalationsverabreichung von PGE.
und 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-
Die Details in der Verfahrensweise für dieses Beispiel sind die gleichen wie im vorhergehenden Beispiel 2, mit der Ausnahme,
dass die Versuchsverbindungen in Aerosolform in die Luftröhre der Versuchstiere verabreicht wurden.
Tabelle D gibt die Vergleichsdaten für die jeweils geprüften Verbindungen an.
Inhibierung der intravenös-Histamin-bewirkten Bronchokonstriktion bei anästhetisierten Meerschweinchen
in vivo durch Inhalationsverabreichung von PGE- oder von 1-Decarboxy-1 -hydroxymethyl-PGE..
| Konzentration in ,ug/ml der Ver suchsverbindung der versprühten Vorrats lösung |
Prozent Inhibierung der Hista min-bewirkten Bronchokonstrik- tion |
1-Decarboxy-1- hydroxymethyl-PGE1 |
| 0,001 | PGE1 | 24 |
| 6 |
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Verzögerung von Konvulsionen, die durch inhaliertes Histamin bei bewussten Meerschweinchen bewirkt wurde, durch inhaliertes 1-Decarboxy-1-hydroxymethy1-PGE.
oder PGE 1
Bewusste männliche Albino-Meerschweinchen (Dunkin-Hartley-Stamm)
mit einem Gewicht von 200 bis 300 g wurden einzeln in 5 1 transparente Käfige während 1 Minute gehalten und
einem Aerosol eines Trägermaterials oder einer Testverbindung in Lösung plus Histamin (1 % w/v) ausgesetzt.
Die Zeit, die vom Anfang der Verabreichung des Aerosols bis zum Beginn der ersten Konvulsion verging (dann wurde das
Meerschweinchen sofort aus dem Aerosol entfernt) ist die Vorkonvulsionszeit. 24 Stunden später wurde die gleiche Prozedur
wiederholt. Meerschweinchen, die am ersten Tag mit der Versuchsverbindung behandelt worden waren, wurden mit
dem Trägermaterial am zweiten Tag behandelt und umgekehrt. Die maximale Zeit, die die Meerschweinchen in dem Aerosol
verblieben, betrug 10 Minuten. Ein ültraschallbefeuchter wurde zur Bildung des Aerosols verwendet.
In Tabelle E sind die Daten für zwei Experimente angegeben,
aus denen die Fähigkeit von 1 -Decarboxy-1 -hydroxymethyl-PGE..
oder von PGE1 Konvulsionen zu verhindern, die durch inhaliertes
Histamin bei Meerschweinchen bewirkt werden, hervorgeht.
Eine erhebliche Verlängerung der Vorkonvulsionszeit wurde bei Konzentrationen von 1-Decarboxy-1-hydroxymethy1-PGE1
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im Bereich von 0,01 bis 25 ,ug/ml der Vorratslösung bewirkt,
wogegen vergleichbare Versuche eine beachtliche Verlängerung nur im Konzentrationsbereich zwischen 0,5 bis 2,5,UgZmI
ergaben.
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Verzögerung von Konvulsionen, die durch inhaliertes Histamin bei bewussten Meerschweinchen bewirkt wurde,
durch inhaliertes l-Decarboxy-i-hydroxyraethyl-PGE oder PGE
| Ver | Konzentration in | Verlängerung | P-Wert | Ver | Konzentration in | Verlängerung | P-Wert ; | ro,i |
| such | .ug/ml von 1-Decarb- | der Vorkonvul | such | .ug/ml von PGEj | der Vorkonvul | I | ^0,001 | |
| Nr. | oxy-1-hydroxy-PGE ^ | sionszeit (Se | Nr. | In der versprüh | sionszeit (Se | N.S. | ||
| in der versprühten | kunden) | ten Vorratslösung | kunden) | N.S. : | ||||
| Vorratslösung | N.S. | |||||||
| IA | 0,10 | 99 | <.0,02 | IB | 0,50 | 77 | *Ό,01 | |
| 0,50 | 140 | <0,001 | 2,50 | 225 | CO,01 | |||
| 2,50 | 141 | <0,01 | 5,00 | 139 | ||||
| 10,00 | 181 | <0,02 | 10,00 | 267 | N.S. | |||
| 2A | 0,01 | 54 | <0,01 | 2B | 0,10 | 495 | ||
| 0,10 | 41 | <0,05 | 0,50 | 274 | ||||
| 1,00 | 108 | <0,02 | 1,00 | 294 | ||||
| 10,00 | 198 | <0,02 | ||||||
| 25,00 | 302 | <0,001 | 5,00 | 664 |
0,05
Antagonismus von i-Decarboxy-i-hydroxymethyl-PGE.. gegenüber
PGE 1 beim Meerschweinchenileum in vitro
Der Grad und die Spezifität des Antagonismus von 1-Decarboxy-1-hydroxymethy1-PGE1
auf den stimulierenden E fekt von PGE1 auf den glatten Muskel wurde an Segmenten von endständigen
Meerschweinchenileum bestimmt. Die Preparationen wurden in eine Gewebekammer gelegt, die mit Ringer-Tyrode-Lösung von
37°C gefüllt war, durch welche eine Mischung aus 95 % 0- und 5 % CO2 perlte, und die Zubereitungen waren für eine isometrische
Aufzeichnung mit einem Kraftverdrängungsübertragungsgerät verbunden. Die Segmente wurden auf eine Anfangsspannung
von 1 g ausgestreckt und die Empfindlichkeiten auf eine Versuchskonzentration
von Acetylcholin (O,1 mcg/ml) wurde alle 5 Minuten gemessen bis zwei gleiche Empfindlichkeiten beobachtet
wurden (gewöhnlich nach 4 Verabreichungen). Die Empfindlichkeiten von PGE1 (0,1 mcg/ml) wurde gemessen und aufgezeichnet
in 5-Minuten-Intervallen vor und nach 1OO Sekunden der
Inkubation mit 0,1 und 1,0 mcg/ml 1-Decarboxy-i-hydroxymethyl-PGE1.
Jede direkte kontraktive Wirkung der Versuchsverbindung wurde aufgezeichnet und bewertet in Form von Mittelwerten in
Gramm der entwickelten Spannung bei jeder Konzentration. Die beobachtete Empfindlichkeit auf den Agonisten nach der Inkubation
mit der Versuchsverbindung wurde als Prozent der Kontrollempfindlichkeiten ausgedrückt. Alle Arzneimittel wurden
in einem Volumen von 0,1 ml verabreicht.
In Tabelle F sind die Daten enthalten, die bei diesem Verfahren gemessen wurden, unter Verwendung von PGE1 und 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE...
Bei einer Konzentration von O,1 mvg/ml
- 18 -
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• /f.
blockierte 1-Decarboxy-i-hydroxymethyl-PGE1 38 % der Wirkung
von PGE1 und bei einer Konzentration von 1,0 mcg/ml
1OO % der Wirkung von PGE.. 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE..
hat keine Wirkung auf das Gewebe bei den geprüften Konzentrationen. Daraus kann man schliessen, dass 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE
.j weniger dazu neigt, gastrointestinale Nebenwirkungen
zu zeigen als PGE1.
Antagonismus von 1 -Decarboxy-1 -hydroxymethyl-PGE..
gegenüber PGE1 beim Meerschweinchenileum in vitro
| Konzentration von 1-Decarboxy-1- hydroxymethyl-PGE1 in mcg/ml |
Direkte Wir kung g Span nung |
%-Blockade der Ge webeempfindlichkeit auf 0,1 mcg/ml PGE1 |
| 1,0 | 0,0 0,0 |
38 100 |
Niedriges Vorkommen von tracheobronchialer Störung (Husten) bei Katzen nach Inhalation von 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE
1
im Vergleich zu PGE
1
in vivo
Eine männliche und eine weibliche erwachsene bewusste Katze
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ΛΟ.
wurde in 2- bis 3-tägigen Intervallen mit Aerosollösungen, die entweder 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE. oder PGE1,
gelöst in Äthanol (0,001 bis 10 % v/v) in 0,9 % w/v Natriumchlorid-Lösung enthielten, ausgesetzt. Eine Lösung, die
10 % v/v in 0,9 % w/v Natriumchlorid enthielt, verursachte keinen Husten bei allen 14 durchgeführten Versuchen. Eine
Versuchsverbindung wurde in einer Konzentration von 0,01 .um/ml (bis zu 100,ug/ml) in 2-stündigen Intervallen verabreicht,
wobei jede Katze jeweils 10 Minuten der Versuchsverbindung ausgesetzt war. Sobald ein Husten bemerkt wurde,
wurde kein weiterer Versuch an diesem Tage durchgeführt. 2 oder 3 Tage später wurde die andere Versuchssubstanz gegeben.
Das Aerosol wurde verabreicht aus einem Ultraschnellvernebler durch eine Gummileitung, die mit einer für die
Katzen ausgestatteten Gesichtsmaske verbunden war. Die Tiere waren geringfügig gehemmt. Das Husten wurde von einem Beobachter
festgestellt und auch durch ein Mikrofon, das mit einem Magnetbandaufzeichnungsgerät verbunden war, aufgezeichnet..
Tabelle G zeigt deutlich, dass 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE-viel
weniger eine tracheobronchiale Reizung verursacht als PGE1 bei äquivalenten Konzentrationen bei den Katzen. Daraus
kann man schliessen, dass eine äquivalente therapeutische Dosierung von 1 -Decarboxy-1 -hydroxymethyl-PGE.. gegenüber
PGE1 überlegen ist.
- 20 -
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- 1HfT-
Wirkung von PGE1 oder 1-Decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE1
bei Inhalationsverabreichung auf bewusste Katzen
| Versuchs verbindung |
Konzentration der Versuchsverbindung in ,ug/ml der aero- solierten Vorrats lösung |
Vorkommen von Husten bei der männlichen (M) und weiblichen (F) Katze |
W |
| 1-Decarboxy- 1-hydroxyme- thy1-PGE1 |
0,10 0,10 1 ,00 10,00 100,00 |
M | 0/3 0/3 1/3 |
| PGE1 | 0,01 0,10 1 ,00 10,00 |
0/3 0/3 0/3 0/3 0/2 |
0/4 3/4 |
| 0/4 0/4 0/4 3/4 |
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Claims (2)
1. Bronchenerweiterndes Arzneimittel, gekennzeich net durch einen Gehalt an 1 5 (S) -1 ,11ο«., 1 5v-Trihydroxy-9-ΟΧΟ-13-trans-prosten
neben üblichen Träger- und Verdünnungsmater ialien-
2. Arzneimittel gemäss Anspruch 1 in Form einer für eine
Inhalierung geeigneten Zubereitung.
Inhalierung geeigneten Zubereitung.
^. Arzneimittel gemäss Anspruch 1 in Form einer intravenös
zu verabreichenden Zubereitung
zu verabreichenden Zubereitung
709832/0918
ORIGINAL INSPECTED
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/656,159 US4022912A (en) | 1976-02-09 | 1976-02-09 | Use of 1-decarboxy-1-hydroxymethyl-PGE1 in therapeutic bronchodilation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2704774A1 true DE2704774A1 (de) | 1977-08-11 |
| DE2704774B2 DE2704774B2 (de) | 1981-06-04 |
| DE2704774C3 DE2704774C3 (de) | 1984-09-20 |
Family
ID=24631891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2704774A Expired DE2704774C3 (de) | 1976-02-09 | 1977-02-04 | Bronchodilatator |
Country Status (5)
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Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
| US3636120A (en) * | 1967-10-09 | 1972-01-18 | Upjohn Co | Prostaglandin e primary alcohols |
| DE2513222A1 (de) * | 1974-03-26 | 1975-10-02 | Gist Brocades Nv | 18 xi-, 19 xi- und 20 xi-hydroxy- prostaglandinverbindungen |
| DE2515770A1 (de) * | 1974-04-11 | 1975-10-23 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandinanaloge |
| DE2524619A1 (de) * | 1974-06-05 | 1976-01-02 | Syntex Inc | (dl)-13-substituierte sulfinyl- prostaglandinartige verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2526355A1 (de) * | 1974-06-21 | 1976-01-08 | Roussel Uclaf | Verfahren zur herstellung von substituierten derivaten der prostansaeure und die dabei erhaltenen verbindungen |
-
1976
- 1976-02-09 US US05/656,159 patent/US4022912A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-01-31 ZA ZA770523A patent/ZA77523B/xx unknown
- 1977-01-31 NZ NZ183223A patent/NZ183223A/xx unknown
- 1977-02-04 DE DE2704774A patent/DE2704774C3/de not_active Expired
- 1977-04-12 BE BE176638A patent/BE853509A/xx unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Also Published As
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| DE2704774C3 (de) | 1984-09-20 |
| NZ183223A (en) | 1979-11-01 |
| DE2704774B2 (de) | 1981-06-04 |
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| US4022912A (en) | 1977-05-10 |
| AU2191077A (en) | 1978-06-01 |
| BE853509A (fr) | 1977-08-01 |
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