JP3295430B2 - グルカゴンを含んでなる医薬製剤 - Google Patents

グルカゴンを含んでなる医薬製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、グルカゴンを含んでなる安定化医薬製剤に
関する。
発明の背景 ヒトグルカゴンは、膵臓のランゲルハンス島のα−細
胞により分泌されるポリペプチドホルモンである。この
ヒトグルカゴンは、29個のアミノ酸残基から成る一本鎖
ポリペプチドであり、その配列は、特にメルクインデッ
クス第10版（1983年）、モノグラフNo.4307において公
表されている。
グルカゴンは、肝臓におけるその糖原分解作用の故に
糖尿病による低血糖症の治療に使用される。グルカゴン
はまた、平滑筋に対する鎮けい作用を示しそしてこれは
幾つかの画像診断法、特に放射線医学等に関連して臨床
的に用いられる。
注射よる投与のためのグルカゴンは凍結乾燥製品の形
で今日市場に出されており、この製品は適当な希釈剤を
用いて再構成される。凍結乾燥品は、唯一の賦形剤とし
てラクトースを含有する。
グルカゴンを含んでなるこれらの従来の医薬製剤の製
造の際には、製造中、調剤中および凍結乾燥中、グルカ
ゴンの分解を避けるために最大の注意を払わなければな
らない。これは、特に従来の製剤の保存期間を著しく制
限する。
従って、室温で長期間その活性を維持する、より安定
なグルカゴン製剤に対する必要性が生じる。グルカゴン
を含んでなるそのような安定化製剤は、糖尿病患者がハ
ンドバックの中に１回分のグルカゴンを持てるように
し、かくして自分でまたは一緒にいる他の人が低血糖症
の発生を直ちに処置できるようにするので、急性低血糖
症の緊急処置に望ましい。
発明の簡単な記載 驚くべきことに、グルカゴンを含んでなる医薬組成物
におけるこのペプチドの安定性が、該組成物中に両性電
解質を含ませることによって著しく改善されることを発
見した。
従って、最も広い面において、本発明はグルカゴンお
よび両性電解質を含んでなる安定化医薬組成物に関す
る。
好ましい態様において、本発明は非経口用の医薬組成
物に関する。
別の好ましい態様において、本発明は注射による投与
のための医薬組成物に関する。
別の好ましい態様において、本発明は医薬組成物であ
って、注射により投与する前に処方量の溶剤中にそれを
溶解する必要がある凍結乾燥品である医薬組成物に関す
る。
別の好ましい態様において、本発明は経鼻投与用の医
薬組成物に関する。
発明の詳細な記載 本発明は、グルカゴンおよび医薬として許容され得る
安定化量の両性電解質、特にアミノ酸もしくはジペプチ
ドまたはそれらの混合物並びに所望により賦形剤を含ん
でなる、安定化された医薬製剤に関する。そのような製
剤は、室温で例えば25℃でグルカゴン活性を長期間保持
する。
米国特許第5,059,587号（山本他）は、生理学的に活
性なペプチドの経鼻投与用の粉末組成物を開示してい
る。種々の有機酸、すなわちＬ−グルタミン酸およびＬ
−アスパラギン酸が吸収促進剤として提案されている。
所望により希釈剤が組成物中に含まれ、そして提案され
た希釈剤の中にアミノ酸およびポリアミノ酸がある。し
かし、アミノ酸またはポリアミノ酸を含んでなる組成物
は開示されていない。
米国特許第5,023,088号（Wong他）は、薬理的に活性
なペプチド例えばグルカゴンを含んでなる種々の薬物の
投与に用いることのできるドラッグデリバリーシステム
を開示している。亜硫酸水素ナトリウムおよびヒスチジ
ン塩酸塩が安定剤の例として言及され、これは薬物のた
めに組成物中に安定剤を含めることが所望される場合に
用いることができる。
WO 93/12811は、成長ホルモンおよびアスパラギンを
含んでなる安定化医薬組成物を開示している。
本発明に従って用いることのできる医薬として許容さ
れ得る両性電解質は、アミノ酸（ヒスチジンを除く）ま
たはその誘導体、例えば、グリシン、Ｎ−メチルグリシ
ン（サルコシン）、トリメチルグリシンヒドロキシド内
部塩（ベタイン）、アラニン、β−アラニン、バリン、
ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、セリン、トレ
オニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒドロキシグ
ルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、オルニチン、
アルギニン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン；
ジペプチド、例えばグリシルグリシン；医薬として許容
され得るスルホン酸またはその誘導体、例えばタウレ
ン；クレアチン、およびエチレンジアミン四酢酸（EDT
A）から成る群より選ばれる。
本発明に従って用いることのできるアミノ酸は、好ま
しくは、ヒスチジンを除く天然α−アミノ酸である。そ
のようなアミノ酸は、Ｌ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ
酸、グリシンまたはこれらの混合物である。
好ましくは、グリシンもしくはグリシルグリシンまた
はそれらの混合物が用いられる。
発明に係る凍結乾燥形の医薬製剤は、好ましくは、一
方では凍結乾燥を促進しそして他方では製剤を注射によ
り投与する前に再構成する時にその迅速かつ完全な再溶
解を促進するために賦形剤を更に含んでなる。通常、凍
結乾燥品の再溶解のために用いられる溶剤は、滅菌水、
または防腐剤例えばｍ−クレゾールもしくはベンジルア
ルコールがすでに添加されている滅菌水である。
賦形剤は、二糖類例えばラクトース、トレハロースお
よびスクロース、糖アルコール例えばソルビトールまた
はマンニトール、多糖類例えばデキストラン（Dextra
n）（商標）製品、例えばデキストラン（商標）40、デ
キストラン（商標）70またはデキストラン（商標）75、
およびフィコール（Ficoll）（商標）、並びに多価アル
コール例えばポリエチレングリコールもしくはポリビニ
ルアルコールまたはこれらの２種以上の組合せから選択
することができる。
賦形剤は、好ましくは最適安定化を与える1mgのグル
カゴン当たり10〜600マイクロモルの量で存在する。本
発明に係る好ましい賦形剤はラクトースである。
本発明の別の面によれば、本発明の医薬製剤は、グル
カゴンの安定化溶液の形態である。
所望の安定性を得るため、安定化用アミノ酸またはジ
ペプチドは、1mgのグルカゴン当たり0.01〜50マイクロ
モルの量で存在してもよい。グルカゴンを含んでなる医
薬製剤の１回量当たり存在する安定化用アミノ酸または
ジペプチドの量は、本発明によれば、0.1〜50マイクロ
モルである。
本発明の好ましい製剤は、1mgのグルカゴン当たり、
約10マイクロモルの量のグリシンまたはグリシルグリシ
ンを含んでなる。グリシンまたはグリシルグリシンの量
は好ましくは１回量当たり約10マイクロモルである。
すぐ投与できる再構成溶液の形にある本発明の製剤の
pH値は、好ましくは１〜７の範囲内にある。好ましく
は、pH値は２〜４の範囲内にあり、そして最も好ましく
は約2.8である。
本発明はまた、グルカゴンおよび安定化量の医薬とし
て許容され得る両性電解質を含んでなる医薬製剤の製造
方法であって、グルカゴンを両性電解質および所望によ
り存在する賦形剤の溶液中に溶解し、次いで所望により
滅菌濾過後に、凍結乾燥することを含んでなる製造方法
にも関する。
グルカゴンの溶解は、４〜８℃の温度で好ましく行な
われる。
本発明に係る最も好ましい製剤は、グルカゴン、賦形
剤としてラクトースまたはマンニトール、および安定剤
としてグリシンもしくはグリシルグリシンまたはその混
合物を含んでなる。そのような製剤は、約2.8のpH値で
緩衝作用を有しそしてグルカゴンの分解速度が最少であ
る。従って、本発明はグルカゴンが室温で安定である製
剤の製造を可能にする。
ヒトグルカゴンのアミノ酸配列は、ブタおよびウシグ
ルカゴンのアミノ酸配列と同一である。従って、グルカ
ゴンはブタまたはウシの膵腺から通常の抽出により単離
できる。代わりに、グルカゴンは完全もしくは部分化学
合成によりまたは例えば米国特許第4,826,763号に開示
されるような組換え技術により製造することができる。
本発明の医薬製剤は、任意の適当な方法による投与の
ため、例えば溶液の注射による投与のため、経口投与の
ためまたは粘膜への投与のため、例えば粉末もしくは溶
液の経鼻投与のために製剤化できる。医薬製剤は、例え
ばバイアルまたはカートリッジまたは他の適当な容器中
に入れられる１回量の形態で提供することができる。
治療を必要とする患者に与えられるべき本発明に係る
安定化グルカゴン組成物の量は、公知技術のグルカゴン
組成物の同一条件下で与えられるべき量と同じである。
本発明を以下の実施例により更に詳しく説明する。こ
れらの実施例は添付された請求の範囲により規定される
本発明の範囲を制限するものではない。上記記載および
次の実施例で開示される特徴は、別個またはその組合せ
のいずれにせよ、本発明を多様な形で実行するために不
可欠である。
実施例 グルカゴンを含んでなる製剤の調製および凍結乾燥
を、次の手順を用いて行った： 使用したグルカゴンは、米国特許第4,826,763号に開
示されているようにサッカロミセス・セレビシェ（Sacc
haromyces cerevisiae）内で生産された組換えグルカゴ
ンであった。
10.7gのラクトースおよび適当量のアミノ酸またはジ
ペプチドを、約75mの蒸留水に溶解し、次いで、必要
に応じて1N塩酸または水酸化ナトリウムを用いてpH値を
2.6〜3.0に調整した。容量を100mに調整し次いで溶液
を冷蔵庫内で４〜８℃に冷却した。次いで、110mgのグ
ルカゴンをその溶液に溶解し、1N塩酸を用いてpH値を2.
6〜3.0に調整し、この操作中は溶液の温度を４〜８℃に
保った。
その溶液を、（50mの注射器を用いて）0.2μｍフィ
ルターを通して滅菌濾過し、そして各々1mずつ複数の
バイアルに分けた。
バイアル中の溶液を、以下の手順を用いて合計36時間
凍結乾燥した： １）−45℃で３〜５時間予備凍結し、次いで ２）−45℃〜20℃および0.1hPa（ヘクトパスカル）の圧
力で29時間一次乾燥し、次いで ３）20℃（および完全減圧）でHeto CD8装置を用いて４
時間二次乾燥する。
例 １ グルカゴン、ラクトースおよびアミノ酸またはジペプチ
ドを含んでなる製剤の調製およびそれらの安定性の研究 前記と同様の方法で、グルカゴン、ラクトースおよび
アミノ酸またはジペプチドから製剤を調製した。
対照として、前記の如く調製したグルカゴンおよびラ
クトースを含んでなる製剤を用いた。
バイアル当たり次の組成を有する製剤を調製した： 対 照： グルカゴン 1.1mg ラクトースUSP/Ph Eur 107mg 1N HClを加えてpH2.8に 試験製剤： グルカゴン 1.1mg ラクトースUSP/Ph Eur 107mg 両性電解質 5,10または20mM HCl/NaOHを加えてpH2.8に 次の両性電解質を試験し、表１〜３中の「AA濃度（m
M）」の表題下で与えるような各電解質は３段階の濃度
レベル、即ち5,10および20mMを有していた。
製 剤 A1 グリシン A2 グリシルグリシン A3 ヒスチジン A4 アスパラギン酸 A5 グルタミン酸 A6 ロイシン A7 アラニン A8 アスパラギン A9 バリン 試験製剤および対照製剤を含有するバイアルを、４週
間までの期間の間60℃でインキュベートした。インキュ
ベーションの開始前並びに１週間後および４週間後に各
ロットからの１個のバイアルの内容物と、２週間後およ
び３週間後にインキュベーター中の大部分のロットから
の１個のバイアルの内容物を分析した（表１〜３参
照）。
製剤内に配合されたグルカゴンの量に対する残存グル
カゴンの％として表わされるグルカゴンの分解度を、逆
相高速液体クロマトグラフィー（RPC）により分析し
た。
試験した両性電解質の各々について、表１〜３のカラ
ム（表題：“「両性電解質の名称」RPC％”）は、対照
を用いて達成された結果と比較することができる結果を
与える。
両性電解質を用いて達成された結果から、本発明に係
る安定剤を添加することにより非常に秀れたグルカゴン
の安定性が得られることが証明される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イェンセン，フレミング スティーン デンマーク国，デーコー−3450 アレロ ーズ，スキテモセン ８ (56)参考文献 特開 平５−194200（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−124814（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−331071（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−287540（ＪＰ，Ａ) 米国特許5023088（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/26 A61K 9/08 A61K 47/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】グルカゴン及び安定化量の両性電解質を含
    んでなる医薬製剤であって、前記両性電解質が、グリシ
    ン、グリシルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
    アスパラギン酸、グルタミン酸及びアスパラギンから成
    る群より選ばれる、医薬製剤。
  2. 【請求項２】前記両性電解質がグリシンもしくはグリシ
    ルグリシンまたはそれらの混合物である、請求の範囲第
    １項記載の医薬製剤。
  3. 【請求項３】医薬として許容され得る賦形剤を更に含ん
    でなる、請求の範囲第１又は２項に記載の医薬製剤。
  4. 【請求項４】前記更なる賦形剤が、二糖類である、請求
    の範囲第３項記載の医薬製剤。
  5. 【請求項５】前記更なる賦形剤がラクトースである、請
    求の範囲第４項記載の医薬製剤。
  6. 【請求項６】前記更なる賦形剤が糖アルコールである、
    請求の範囲第３項記載の医薬製剤。
  7. 【請求項７】前記更なる賦形剤が多糖類である、請求の
    範囲第３項記載の医薬製剤。
  8. 【請求項８】前記更なる賦形剤が多価アルコールであ
    る、請求の範囲第３項記載の医薬製剤。
  9. 【請求項９】前記賦形剤が、1mgのグルカゴン当たり、1
    0〜600マイクロモルの量で存在する、請求の範囲第３〜
    ８項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  10. 【請求項１０】グリシンまたはグリシルグリシンが、1m
    gのグルカゴン当たり0.01〜50マイクロモルの量で存在
    する、請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の医
    薬製剤。
  11. 【請求項１１】グリシンまたはグリシルグリシンが、1m
    gのグルカゴン当たり約10マイクロモルの量で存在す
    る、請求の範囲第10項記載の医薬製剤。
  12. 【請求項１２】２〜７の範囲内のpH値を有する溶液であ
    る、請求の範囲第１〜11項のいずれか一項に記載の医薬
    製剤。
  13. 【請求項１３】前記pH値が2.3〜3.8の範囲内にある、請
    求の範囲第12項記載の医薬製剤。
  14. 【請求項１４】前記pH値が2.8である、請求の範囲第13
    項記載の医薬製剤。
  15. 【請求項１５】注射により投与するために処方された量
    の溶剤に溶解すると、２〜７の範囲内のpH値を有する凍
    結乾燥品である、請求の範囲第１〜11項のいずれか一項
    に記載の医薬製剤。
  16. 【請求項１６】前記pH値が2.3〜3.8の範囲内にある、請
    求の範囲第15項記載の医薬製剤。
  17. 【請求項１７】前記pH値が2.8である、請求の範囲第16
    項記載の医薬製剤。
  18. 【請求項１８】グルカゴン並びにグリシン、グリシルグ
    リシン、アラニン、バリン、ロイシン、アスパラギン
    酸、グルタミン酸及びアスパラギンから成る群より選ば
    れる安定化量の両性電解質を含んでなる医薬製剤の製造
    方法であって、グルカゴンを前記両性電解質および任意
    に賦形剤の溶液中に溶解し、次いで所望により滅菌濾過
    後に、凍結乾燥することを含んでなる方法。
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