JP3260765B2 - 経皮吸収型ツロブテロール製剤の製造法 - Google Patents
経皮吸収型ツロブテロール製剤の製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、皮膚面に貼付してツロブテロールを皮膚か
ら生体内へ持続的、連続的に投与するための経皮吸収型
ツロブテロール製剤とその製造法に関し、詳しくは、皮
膚面に貼付した場合に、ツロブテロールの有効血中濃度
が長時間にわたって持続する経皮吸収型ツロブテロール
製剤とその効率的な製造法に関する。
ら生体内へ持続的、連続的に投与するための経皮吸収型
ツロブテロール製剤とその製造法に関し、詳しくは、皮
膚面に貼付した場合に、ツロブテロールの有効血中濃度
が長時間にわたって持続する経皮吸収型ツロブテロール
製剤とその効率的な製造法に関する。
背景技術 ツロブテロールは交感神経のβ２受容体に選択的に作
用し、気管支平滑筋を弛緩させることから、気道狭窄を
起こした患者の呼吸困難の軽減を目的として、慢性気管
支炎、気管支喘息などの治療に広く使用されている。ツ
ロブテロールを生体内に投与する方法としては、一般に
は錠剤、ドライシロップなどの経口投与およびエアゾー
ルなどの吸入投与があるが、小児などに対する投与の困
難性、急激な薬物の血中濃度の上昇に伴う心悸亢進・振
戦等の副作用の発現、および薬効の持続性の欠如などの
問題がある。
用し、気管支平滑筋を弛緩させることから、気道狭窄を
起こした患者の呼吸困難の軽減を目的として、慢性気管
支炎、気管支喘息などの治療に広く使用されている。ツ
ロブテロールを生体内に投与する方法としては、一般に
は錠剤、ドライシロップなどの経口投与およびエアゾー
ルなどの吸入投与があるが、小児などに対する投与の困
難性、急激な薬物の血中濃度の上昇に伴う心悸亢進・振
戦等の副作用の発現、および薬効の持続性の欠如などの
問題がある。
そこで、本願出願人は、これらの問題を解決するため
に、ツロブテロールの貼付剤を既に提案している（特開
平４−99720号公報など参照）。貼付剤においては、薬
効が経皮的に投与されるので、小児などに対しても投与
が容易であり、速やかに皮膚から吸収される。また、薬
効持続性の付与および副作用発現の軽減を図ることがで
きる。
に、ツロブテロールの貼付剤を既に提案している（特開
平４−99720号公報など参照）。貼付剤においては、薬
効が経皮的に投与されるので、小児などに対しても投与
が容易であり、速やかに皮膚から吸収される。また、薬
効持続性の付与および副作用発現の軽減を図ることがで
きる。
ツロブテロールの貼付剤は、上記の利点を有するが、
さらなる薬効の持続性が期待される。
さらなる薬効の持続性が期待される。
発明の開示 本発明の課題は、ツロブテロールの薬効持続性により
優れた経皮吸収型ツロブテロール製剤およびその効率的
な製造法を提供することである。
優れた経皮吸収型ツロブテロール製剤およびその効率的
な製造法を提供することである。
ツロブテロールを持続的に経皮吸収させるためには、
粘着剤中にツロブテロールの全てが完全に溶解するので
はなく、結晶状態で含有されているものをも含むことが
よい。しかしながらツロブテロールの結晶粒径と薬効持
続性との関係については、いまだ充分に検討されていな
いのが実情である。
粘着剤中にツロブテロールの全てが完全に溶解するので
はなく、結晶状態で含有されているものをも含むことが
よい。しかしながらツロブテロールの結晶粒径と薬効持
続性との関係については、いまだ充分に検討されていな
いのが実情である。
本発明者らは、この点に着目して鋭意検討を重ねた結
果、ツロブテロールの再結晶粒子の粒径と薬効持続性と
の間に最適な範囲が存在することを見出し、本発明を完
成するに至った。
果、ツロブテロールの再結晶粒子の粒径と薬効持続性と
の間に最適な範囲が存在することを見出し、本発明を完
成するに至った。
すなわち、本発明は下記のとおりである。
合成ゴムを主成分とする粘着剤とツロブテロールとを
良溶媒中で均一に溶解した後、この粘着剤溶液を剥離性
フィルムの一方面に塗布乾燥して粘着剤層を形成後、粘
着剤層を支持体に貼り合わせ、10〜30℃の温度域の一定
温度で熟成することで再結晶させて平均粒径２〜20μｍ
の範囲のツロブテロール微細結晶が均一に分散されてな
る粘着剤層を形成する経皮吸収型ツロブテロール製剤の
製造法。
良溶媒中で均一に溶解した後、この粘着剤溶液を剥離性
フィルムの一方面に塗布乾燥して粘着剤層を形成後、粘
着剤層を支持体に貼り合わせ、10〜30℃の温度域の一定
温度で熟成することで再結晶させて平均粒径２〜20μｍ
の範囲のツロブテロール微細結晶が均一に分散されてな
る粘着剤層を形成する経皮吸収型ツロブテロール製剤の
製造法。
ツロブテロール微細結晶の平均粒径が５〜20μｍの範
囲である前記記載の経皮吸収型ツロブテロール製剤の
製造法。
囲である前記記載の経皮吸収型ツロブテロール製剤の
製造法。
図面の簡単な説明 図１は実験例１の結果を示すグラフである。
図２は実験例２の結果を示すグラフである。
発明の詳細な説明 本発明において粘着剤層は、合成ゴムを主成分とする
粘着剤とツロブテロールとを主成分として構成される
が、粘着力の調整などの目的で低分子量のポリマーや熱
可塑性樹脂などが含有されていてもよい。
粘着剤とツロブテロールとを主成分として構成される
が、粘着力の調整などの目的で低分子量のポリマーや熱
可塑性樹脂などが含有されていてもよい。
本発明に用いられる合成ゴムとしては、ポリイソブチ
レン、ポリイソプレン、スチレン−ブタジエンブロック
コポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック
コポリマー（SBS）、スチレン−イソプレン−スチレン
ブロックコポリマー（SIS）やこれらの混合物が挙げら
れる。
レン、ポリイソプレン、スチレン−ブタジエンブロック
コポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック
コポリマー（SBS）、スチレン−イソプレン−スチレン
ブロックコポリマー（SIS）やこれらの混合物が挙げら
れる。
粘着力調整の目的で添加される低分子量のポリマーと
しては、ポリブテンやアクリル系粘着剤、エチレン／酢
酸ビニル共重合体（EVA）などが挙げられる。粘着剤中
に合成ゴムを主成分とする粘着剤とともに熱可塑性樹脂
を含有させることによって、粘着剤中でツロブテロール
が拡散移動する際に適度な拡散障害として作用し、持続
的にかつ効率的にツロブテロールが皮膚面へ放出され、
生体内へ長時間にわたって経皮吸収され、薬効の持続化
が達成できるものである。したがって、有効血中濃度の
維持、すなわち薬効の持続性により優れるようになり、
投与回数（単位時間当たりの貼付回数）を減少できるの
で、皮膚刺激性が低減されるものである。このような熱
可塑性樹脂としては、例えば常温にて結晶状態であり、
軟化点が50〜250℃、好ましくは50〜150℃のものが使用
され、具体的にはロジンまたはその誘導体、テルペン樹
脂、テルペン・フェノール樹脂などの天然樹脂系や石油
樹脂、アルキル・フェノール樹脂、キシレン樹脂などの
合成樹脂系が挙げられる。これらの樹脂は、一種または
二種以上を合成ゴム成分に対して50重量％以下、好まし
くは５〜40重量％の範囲で配合する。
しては、ポリブテンやアクリル系粘着剤、エチレン／酢
酸ビニル共重合体（EVA）などが挙げられる。粘着剤中
に合成ゴムを主成分とする粘着剤とともに熱可塑性樹脂
を含有させることによって、粘着剤中でツロブテロール
が拡散移動する際に適度な拡散障害として作用し、持続
的にかつ効率的にツロブテロールが皮膚面へ放出され、
生体内へ長時間にわたって経皮吸収され、薬効の持続化
が達成できるものである。したがって、有効血中濃度の
維持、すなわち薬効の持続性により優れるようになり、
投与回数（単位時間当たりの貼付回数）を減少できるの
で、皮膚刺激性が低減されるものである。このような熱
可塑性樹脂としては、例えば常温にて結晶状態であり、
軟化点が50〜250℃、好ましくは50〜150℃のものが使用
され、具体的にはロジンまたはその誘導体、テルペン樹
脂、テルペン・フェノール樹脂などの天然樹脂系や石油
樹脂、アルキル・フェノール樹脂、キシレン樹脂などの
合成樹脂系が挙げられる。これらの樹脂は、一種または
二種以上を合成ゴム成分に対して50重量％以下、好まし
くは５〜40重量％の範囲で配合する。
本発明においては、従来の貼付剤のように、薬物の溶
解用または放出用の担体（キャリヤー）としての鉱油を
粘着剤層に含有させることは好ましくない。その理由
は、薬物と鉱油もしくは鉱油中の不純物成分との相互作
用により製剤中の薬物の経時的な安定性の低下が懸念さ
れ、また、液状物質である鉱油を薬物用の担体として使
用すると、粘着剤中からの薬物の放出が極めて速くなる
恐れがあり、急激な血中濃度の上昇に伴う副作用が発現
したり、貼付剤の利点である薬効の持続性が欠如すると
いう問題を生じることがあるからである。
解用または放出用の担体（キャリヤー）としての鉱油を
粘着剤層に含有させることは好ましくない。その理由
は、薬物と鉱油もしくは鉱油中の不純物成分との相互作
用により製剤中の薬物の経時的な安定性の低下が懸念さ
れ、また、液状物質である鉱油を薬物用の担体として使
用すると、粘着剤中からの薬物の放出が極めて速くなる
恐れがあり、急激な血中濃度の上昇に伴う副作用が発現
したり、貼付剤の利点である薬効の持続性が欠如すると
いう問題を生じることがあるからである。
粘着剤層の厚さは、皮膚面への長時間の粘着に耐えら
れるように、20〜100μｍ、好ましくは20〜50μｍとす
るのが望ましい。
れるように、20〜100μｍ、好ましくは20〜50μｍとす
るのが望ましい。
本発明において上記粘着剤層中に含有されるツロブテ
ロールは、薬理効果を発揮するための薬物であり、粘着
剤層中に溶解したものと、結晶として存在するものがあ
る。粘着剤層中に溶解しているツロブテロールの濃度
は、経皮吸収速度に直接的に影響を与え、皮膚へ吸収さ
れることにより減少する。使用する粘着剤に対する飽和
溶解度を越える過剰なツロブテロールは、結晶として粘
着剤中に分散されるので、粘着剤中に含有させ得るツロ
ブテロールの量は、使用する粘着剤により適宜決定され
る。一方、結晶状態のツロブテロールは、貼付中に溶解
することによって、皮膚に吸収されて減少した溶解して
いるツロブテロールを粘着剤中に供給し、補う機能を持
つ。その結果、長時間にわたりツロブテロールの高い経
皮吸収性が保持され、有効血中濃度が長時間維持され
る。
ロールは、薬理効果を発揮するための薬物であり、粘着
剤層中に溶解したものと、結晶として存在するものがあ
る。粘着剤層中に溶解しているツロブテロールの濃度
は、経皮吸収速度に直接的に影響を与え、皮膚へ吸収さ
れることにより減少する。使用する粘着剤に対する飽和
溶解度を越える過剰なツロブテロールは、結晶として粘
着剤中に分散されるので、粘着剤中に含有させ得るツロ
ブテロールの量は、使用する粘着剤により適宜決定され
る。一方、結晶状態のツロブテロールは、貼付中に溶解
することによって、皮膚に吸収されて減少した溶解して
いるツロブテロールを粘着剤中に供給し、補う機能を持
つ。その結果、長時間にわたりツロブテロールの高い経
皮吸収性が保持され、有効血中濃度が長時間維持され
る。
しかして、本発明においては特定平均粒径の微細結晶
状のツロブテロールを使用しているので、より優れた薬
効の持続性が得られる。
状のツロブテロールを使用しているので、より優れた薬
効の持続性が得られる。
本発明においては、ツロブテロールの結晶として、平
均粒径２〜20μｍ、好ましくは５〜20μｍの微細結晶の
ものを含有する。
均粒径２〜20μｍ、好ましくは５〜20μｍの微細結晶の
ものを含有する。
粒径２μｍ未満のものは、製剤中に同量含有させた粒
径の大きいものよりも総表面積が大きいので、粘着剤層
への薬物溶解速度が上がり初期放出上昇、それに伴う急
激な血中濃度上昇による副作用の懸念があり、充分に薬
効が持続しない。
径の大きいものよりも総表面積が大きいので、粘着剤層
への薬物溶解速度が上がり初期放出上昇、それに伴う急
激な血中濃度上昇による副作用の懸念があり、充分に薬
効が持続しない。
粒径20μｍを越える場合は、一般的には２μｍ未満の
逆になると考えられる。しかしこの場合、粒径が大きく
なることにより粘着剤層の皮膚に接する側の表面に多数
の結晶が露出し、結果として露出した薬物粒子が粘着剤
中を拡散せずに貼付部位に存在する水分に溶解されて直
接皮膚表面に放出されることにより初期放出上昇、それ
に伴う急激な血中濃度上昇による副作用の懸念があり、
また充分な薬効の持続が期待できない。
逆になると考えられる。しかしこの場合、粒径が大きく
なることにより粘着剤層の皮膚に接する側の表面に多数
の結晶が露出し、結果として露出した薬物粒子が粘着剤
中を拡散せずに貼付部位に存在する水分に溶解されて直
接皮膚表面に放出されることにより初期放出上昇、それ
に伴う急激な血中濃度上昇による副作用の懸念があり、
また充分な薬効の持続が期待できない。
本発明において、微細結晶の形状は粘着剤の種類、ツ
ロブテロールの配合量などによって多様であり、粒状、
球状、立方体状、板状、片状、柱状、棒状、針状、繊維
状などとして存在する。当該結晶は凝集したものではな
く、均一に分散した結晶であることが好ましい。
ロブテロールの配合量などによって多様であり、粒状、
球状、立方体状、板状、片状、柱状、棒状、針状、繊維
状などとして存在する。当該結晶は凝集したものではな
く、均一に分散した結晶であることが好ましい。
本発明において、微細結晶の粒子径測定は顕微鏡によ
るフェレー（Feret）径が使用される。フェレー径は、
既知の手法であり、例えば粉体工学便覧、第１〜２頁、
粉体工学会編、昭和61年日刊工業新聞社発行に記載され
ている。
るフェレー（Feret）径が使用される。フェレー径は、
既知の手法であり、例えば粉体工学便覧、第１〜２頁、
粉体工学会編、昭和61年日刊工業新聞社発行に記載され
ている。
本発明において、ツロブテロールの微細結晶は、合成
ゴムを主成分とする粘着剤とツロブテロールを良溶媒中
に溶解後、再結晶させて調製されたものである。
ゴムを主成分とする粘着剤とツロブテロールを良溶媒中
に溶解後、再結晶させて調製されたものである。
より具体的には次の通りである。即ち、上記粘着剤と
ツロブテロールとを良溶媒である一種または二種以上の
液体に均一に溶解して、粘着剤液を得、これを製膜化す
る。これにより、上記粘着剤に対する飽和溶解度以上の
含有薬物が上記粘着剤中に結晶として析出する。かくし
て生成した再結晶による微細結晶は再溶解可能なほぼ均
一な大きさの微細結晶である。
ツロブテロールとを良溶媒である一種または二種以上の
液体に均一に溶解して、粘着剤液を得、これを製膜化す
る。これにより、上記粘着剤に対する飽和溶解度以上の
含有薬物が上記粘着剤中に結晶として析出する。かくし
て生成した再結晶による微細結晶は再溶解可能なほぼ均
一な大きさの微細結晶である。
良溶媒としては、ヘキサン、トルエン、シクロヘキサ
ン、ヘプタンなどの非極性溶媒が好ましい。
ン、ヘプタンなどの非極性溶媒が好ましい。
再結晶時の温度は、通常10〜30℃、好ましくは20〜30
℃である。再結晶温度が10℃未満の場合には、結晶粒子
が２μｍ未満となり、また30℃を越える場合には、結晶
粒子が20μｍを越えることになる。
℃である。再結晶温度が10℃未満の場合には、結晶粒子
が２μｍ未満となり、また30℃を越える場合には、結晶
粒子が20μｍを越えることになる。
本発明にて粘着剤層が積層される支持体としては、そ
の一方面にツロブテロールを含有する粘着剤層を形成、
支持できるもので皮膚追従性を有するものであれば特に
限定されないが、通常は実質的にツロブテロールに対し
て非移行性のものが用いられ、特に皮膚面に貼着した際
に、著しい違和感を生じない程度に皮膚面の湾曲や動き
に追従できる柔軟性を有するものが好ましい。具体的に
は、ポリエチレン系、ポリプロピレン系、ポリエステル
系、ポリ酢酸ビニル系、エチレン／酢酸ビニル共重合
体、ポリ塩化ビニル系、ポリウレタン系などのプラスチ
ックフィルム、アルミニウム箔、スズ箔などの金属箔、
不織布、布、紙などからなる単層フィルム、またはこれ
らの積層フィルムなどを用いることができる。このよう
な支持体の厚さは、通常５〜500μｍ、好ましくは５〜2
00μｍの範囲である。また、これらの支持体は、粘着剤
層との密着性、投錨性を向上させるために、粘着剤層が
積層される面にコロナ放電処理、プラズマ処理、酸化処
理などを施すことが好ましい。
の一方面にツロブテロールを含有する粘着剤層を形成、
支持できるもので皮膚追従性を有するものであれば特に
限定されないが、通常は実質的にツロブテロールに対し
て非移行性のものが用いられ、特に皮膚面に貼着した際
に、著しい違和感を生じない程度に皮膚面の湾曲や動き
に追従できる柔軟性を有するものが好ましい。具体的に
は、ポリエチレン系、ポリプロピレン系、ポリエステル
系、ポリ酢酸ビニル系、エチレン／酢酸ビニル共重合
体、ポリ塩化ビニル系、ポリウレタン系などのプラスチ
ックフィルム、アルミニウム箔、スズ箔などの金属箔、
不織布、布、紙などからなる単層フィルム、またはこれ
らの積層フィルムなどを用いることができる。このよう
な支持体の厚さは、通常５〜500μｍ、好ましくは５〜2
00μｍの範囲である。また、これらの支持体は、粘着剤
層との密着性、投錨性を向上させるために、粘着剤層が
積層される面にコロナ放電処理、プラズマ処理、酸化処
理などを施すことが好ましい。
本発明の製剤は、例えば次のようにして得られる。即
ち、合成ゴムを主成分とする粘着剤とツロブテロールと
を良溶媒中で均一に溶解した後、この粘着剤溶液を剥離
性フィルムの一方面に塗布乾燥して粘着剤層を形成後、
粘着剤層と支持体とを貼り合わせ、10〜30℃で再結晶さ
せて平均粒径２〜20μｍの範囲のツロブテロール微細結
晶が均一に分散されてなる粘着剤層を形成することによ
って本発明の製剤は製造される。
ち、合成ゴムを主成分とする粘着剤とツロブテロールと
を良溶媒中で均一に溶解した後、この粘着剤溶液を剥離
性フィルムの一方面に塗布乾燥して粘着剤層を形成後、
粘着剤層と支持体とを貼り合わせ、10〜30℃で再結晶さ
せて平均粒径２〜20μｍの範囲のツロブテロール微細結
晶が均一に分散されてなる粘着剤層を形成することによ
って本発明の製剤は製造される。
剥離性フィルムとしては、紙やプラスチックフィルム
などが挙げられる。剥離性フィルムは、シリコーン樹脂
やフッ素樹脂などの塗布によって剥離処理を施しておく
ことが好ましい。
などが挙げられる。剥離性フィルムは、シリコーン樹脂
やフッ素樹脂などの塗布によって剥離処理を施しておく
ことが好ましい。
本発明の経皮吸収型ツロブテロール製剤は、皮膚に貼
付することによって投与される。投与は通常0.5〜2mg/
枚の製剤を１日１回貼付することによって行われる。
付することによって投与される。投与は通常0.5〜2mg/
枚の製剤を１日１回貼付することによって行われる。
実施例 下記の実施例比較例において「部」とあるは、「重量
部」を意味する。
部」を意味する。
実施例１ 高分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量990000、
VISTANEX MML−80、エクソン化学社製）28.5部、低分子
量ポリイソブチレン（粘度平均分子量60000、HIMOL 6
H、日本石油化学社製）43部、ポリブテン（粘度平均分
子量1260、HV−300、日本石油化学社製）8.5部、および
脂環族系石油樹脂（軟化点100℃、アルコンＰ−100、荒
川化学社製）20部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチ
レン系粘着剤溶液（固形分濃度25％）を調製した。この
溶液に粘着剤層中（膏体層中）のツロブテロール含有率
が10％になるようにツロブテロールを添加、混合して充
分に攪拌した後、剥離性フィルム（即ち、離型ライナ
ー）上に乾燥後の厚さが20μｍとなるように塗布乾燥さ
せ、粘着剤層を形成した。次に支持体としてのポリエス
テルフィルム（厚さ６μｍ）とポリエステル不織布（20
g・m-2）の積層フィルムのポリエステルフィルム側に粘
着剤層を貼り合わせた後、25℃で７日間熟成（エージン
グ）することにより、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
得られた経皮吸収型製剤において、粘着剤層中には平均
粒径10μｍのツロブテロール結晶が均一に分散し、存在
していた。
VISTANEX MML−80、エクソン化学社製）28.5部、低分子
量ポリイソブチレン（粘度平均分子量60000、HIMOL 6
H、日本石油化学社製）43部、ポリブテン（粘度平均分
子量1260、HV−300、日本石油化学社製）8.5部、および
脂環族系石油樹脂（軟化点100℃、アルコンＰ−100、荒
川化学社製）20部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチ
レン系粘着剤溶液（固形分濃度25％）を調製した。この
溶液に粘着剤層中（膏体層中）のツロブテロール含有率
が10％になるようにツロブテロールを添加、混合して充
分に攪拌した後、剥離性フィルム（即ち、離型ライナ
ー）上に乾燥後の厚さが20μｍとなるように塗布乾燥さ
せ、粘着剤層を形成した。次に支持体としてのポリエス
テルフィルム（厚さ６μｍ）とポリエステル不織布（20
g・m-2）の積層フィルムのポリエステルフィルム側に粘
着剤層を貼り合わせた後、25℃で７日間熟成（エージン
グ）することにより、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
得られた経皮吸収型製剤において、粘着剤層中には平均
粒径10μｍのツロブテロール結晶が均一に分散し、存在
していた。
比較例１ 実施例１において、熟成を５℃で７日とすること以外
は実施例１と同様に処理して経皮吸収型製剤を得た。得
られた経皮吸収型製剤において、粘着剤層中には平均粒
径約１μｍのツロブテロール結晶が均一に分散し、存在
していた。
は実施例１と同様に処理して経皮吸収型製剤を得た。得
られた経皮吸収型製剤において、粘着剤層中には平均粒
径約１μｍのツロブテロール結晶が均一に分散し、存在
していた。
比較例２ 実施例１において、熟成を40℃で７日とすること以外
は実施例１と同様に処理して経皮吸収型製剤を得た。得
られた経皮吸収型製剤において、粘着剤層中には平均粒
径約30μｍのツロブテロール結晶が均一に分散し、存在
していた。
は実施例１と同様に処理して経皮吸収型製剤を得た。得
られた経皮吸収型製剤において、粘着剤層中には平均粒
径約30μｍのツロブテロール結晶が均一に分散し、存在
していた。
実施例２ スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー
（カリフレックスTR 1107、シェル化学社製）33.3部、
ポリブテン（HV−300）25部および脂環族系石油樹脂
（軟化点100℃、アルコンＰ−100）41.7部をトルエンに
溶解して、固形分濃度25％の溶液を調製した。この溶液
に粘着剤層中（膏体層中）のツロブテロール含有率が10
％になるようにツロブテロールを添加、混合して充分に
攪拌した後、剥離性フィルム（即ち、離型ライナー）上
に乾燥後の厚さが20μｍとなるように塗布乾燥させ、粘
着剤層を形成した。次に支持体としてのポリエステルフ
ィルム（厚さ６μｍ）とポリエステル不織布（20g・
m-2）の積層フィルムのポリエステルフィルム側に粘着
剤層を貼り合わせた後、10℃で７日間熟成することによ
り、本発明の経皮吸収型製剤を得た。得られた経皮吸収
型製剤において、粘着剤層中には平均粒径約５μｍのツ
ロブテロール結晶が均一に分散し、存在していた。
（カリフレックスTR 1107、シェル化学社製）33.3部、
ポリブテン（HV−300）25部および脂環族系石油樹脂
（軟化点100℃、アルコンＰ−100）41.7部をトルエンに
溶解して、固形分濃度25％の溶液を調製した。この溶液
に粘着剤層中（膏体層中）のツロブテロール含有率が10
％になるようにツロブテロールを添加、混合して充分に
攪拌した後、剥離性フィルム（即ち、離型ライナー）上
に乾燥後の厚さが20μｍとなるように塗布乾燥させ、粘
着剤層を形成した。次に支持体としてのポリエステルフ
ィルム（厚さ６μｍ）とポリエステル不織布（20g・
m-2）の積層フィルムのポリエステルフィルム側に粘着
剤層を貼り合わせた後、10℃で７日間熟成することによ
り、本発明の経皮吸収型製剤を得た。得られた経皮吸収
型製剤において、粘着剤層中には平均粒径約５μｍのツ
ロブテロール結晶が均一に分散し、存在していた。
実施例３ スチレン−ブタジエンブロックコポリマー（ソルブレ
ン411、旭化成社製）50部および脂環族系石油樹脂（軟
化点105℃、エスコレッツ5300、エクソン化学社製）50
部をトルエンに溶解して、固形分濃度25％の溶液を調製
した。この溶液に粘着剤層中（膏体層中）のツロブテロ
ール含有率が20％になるようにツロブテロールを添加、
混合して充分に攪拌した後、剥離性フィルム（即ち、離
型ライナー）上に乾燥後の厚さが40μｍとなるように塗
布乾燥させ、粘着剤層を形成した。次に支持体としての
ポリエステルフィルム（厚さ12μｍ）に粘着剤層を貼り
合わせた後、30℃で７日間熟成することにより、本発明
の経皮吸収型製剤を得た。得られた経皮吸収型製剤にお
いて、粘着剤層中には平均粒径約15μｍのツロブテロー
ル結晶が均一に分散し、存在していた。
ン411、旭化成社製）50部および脂環族系石油樹脂（軟
化点105℃、エスコレッツ5300、エクソン化学社製）50
部をトルエンに溶解して、固形分濃度25％の溶液を調製
した。この溶液に粘着剤層中（膏体層中）のツロブテロ
ール含有率が20％になるようにツロブテロールを添加、
混合して充分に攪拌した後、剥離性フィルム（即ち、離
型ライナー）上に乾燥後の厚さが40μｍとなるように塗
布乾燥させ、粘着剤層を形成した。次に支持体としての
ポリエステルフィルム（厚さ12μｍ）に粘着剤層を貼り
合わせた後、30℃で７日間熟成することにより、本発明
の経皮吸収型製剤を得た。得られた経皮吸収型製剤にお
いて、粘着剤層中には平均粒径約15μｍのツロブテロー
ル結晶が均一に分散し、存在していた。
実施例４ イソプレンゴム（クラプレンIR−10、クラレ社製）60
部および水添ロジン誘導体樹脂（軟化点97℃、ペンタリ
ンＨ、理化ハーキュレス社製）40部をトルエンに溶解し
て、固形分濃度25％の溶液を調製した。この溶液に粘着
剤層中（膏体層中）のツロブテロール含有率が10％にな
るようにツロブテロールを添加、混合して充分に攪拌し
た後、剥離性フィルム（即ち、離型ライナー）上に乾燥
後の厚さが20μｍとなるように塗布乾燥させ、粘着剤層
を形成した。次に支持体としてのポリエステルフィルム
（厚さ12μｍ）に粘着剤層を貼り合わせた後、25℃で７
日間熟成することにより、本発明の経皮吸収型製剤を得
た。得られた経皮吸収型製剤において、粘着剤層中には
平均粒径約10μｍのツロブテロール結晶が均一に分散
し、存在していた。なお、７日間の熟成によってツロブ
テロール結晶の析出量が一定化し、該製剤よりのツロブ
テロール放出性がほぼ安定化する。
部および水添ロジン誘導体樹脂（軟化点97℃、ペンタリ
ンＨ、理化ハーキュレス社製）40部をトルエンに溶解し
て、固形分濃度25％の溶液を調製した。この溶液に粘着
剤層中（膏体層中）のツロブテロール含有率が10％にな
るようにツロブテロールを添加、混合して充分に攪拌し
た後、剥離性フィルム（即ち、離型ライナー）上に乾燥
後の厚さが20μｍとなるように塗布乾燥させ、粘着剤層
を形成した。次に支持体としてのポリエステルフィルム
（厚さ12μｍ）に粘着剤層を貼り合わせた後、25℃で７
日間熟成することにより、本発明の経皮吸収型製剤を得
た。得られた経皮吸収型製剤において、粘着剤層中には
平均粒径約10μｍのツロブテロール結晶が均一に分散
し、存在していた。なお、７日間の熟成によってツロブ
テロール結晶の析出量が一定化し、該製剤よりのツロブ
テロール放出性がほぼ安定化する。
実施例５ 実施例１において、熟成を30℃で７日とすること以外
は実施例１と同様に処理して経皮吸収型製剤を得た。得
られた経皮吸収型製剤において、粘着剤層中には平均粒
径約20μｍのツロブテロール結晶が均一に分散し、存在
していた。
は実施例１と同様に処理して経皮吸収型製剤を得た。得
られた経皮吸収型製剤において、粘着剤層中には平均粒
径約20μｍのツロブテロール結晶が均一に分散し、存在
していた。
実験例１ （試験方法） 実施例及び比較例で得られた経皮吸収型製剤を用い日
本薬局方の一般試験法における溶出試験法第２法にて製
剤中からの薬剤放出性について検討を行った。操作条件
は以下の通りである。
本薬局方の一般試験法における溶出試験法第２法にて製
剤中からの薬剤放出性について検討を行った。操作条件
は以下の通りである。
溶出試験器 ：（富山産業株式会社 NTR−VS6） サンプルサイズ:10cm2 蒸留水 :32℃、500ml パドル回転数 :50r.p.m. 吸光度測定 :211nm（島津製作所 UV−160A） （試験結果） 試験結果を、図１に示す。ツロブテロールの粒径が２
μｍ未満の製剤（比較例１）及び20μｍを越える製剤
（比較例２）は、初期から高い放出性を示し、実際に貼
付した時に急激な血中濃度上昇による副作用発現が懸念
された。
μｍ未満の製剤（比較例１）及び20μｍを越える製剤
（比較例２）は、初期から高い放出性を示し、実際に貼
付した時に急激な血中濃度上昇による副作用発現が懸念
された。
実験例２ （試験方法） 実施例１及び比較例１で得られた経皮吸収型製剤を除
毛したウサキ背部に適用し、適用後におけるツロブテロ
ールの血中濃度の経時的変化について検討を行った。試
験方法の詳細は以下の通りである。
毛したウサキ背部に適用し、適用後におけるツロブテロ
ールの血中濃度の経時的変化について検討を行った。試
験方法の詳細は以下の通りである。
サンプルサイズ:50cm2 貼付部位 ：除毛したウサギ背部 貼付時間 :24時間 血中濃度測定法：ガスクロマトグラフ法（機種名、HP
−5890） （試験結果） 試験結果を図２に示す。
−5890） （試験結果） 試験結果を図２に示す。
実施例１において初期から高い放出性を示した製剤
（比較例１）は、ウサギ血中濃度においても初期に急激
な血中濃度の上昇が見られたのに対し、本発明の製剤
（実施例１）は、持続性のある良好な血中濃度推移を示
した。
（比較例１）は、ウサギ血中濃度においても初期に急激
な血中濃度の上昇が見られたのに対し、本発明の製剤
（実施例１）は、持続性のある良好な血中濃度推移を示
した。
発明の効果 本発明の製剤においては、粘着剤層中の溶解ツロブテ
ロールが経皮吸収されて減少して行くにつれて、再結晶
による微細結晶状のツロブテロールが順次粘着剤層に再
溶解して経皮吸収されて行くので、ツロブテロールの薬
効の持続性に優れる。従って、製剤の貼付回数が減少
し、また皮膚刺激が低減する。
ロールが経皮吸収されて減少して行くにつれて、再結晶
による微細結晶状のツロブテロールが順次粘着剤層に再
溶解して経皮吸収されて行くので、ツロブテロールの薬
効の持続性に優れる。従って、製剤の貼付回数が減少
し、また皮膚刺激が低減する。
本発明の製造法においては、上記の製剤が効率よく製
造される。
造される。
フロントページの続き (72)発明者 大塚 三郎 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日 東電工株式会社内 (56)参考文献 カナダ国特許第2146723号（1995) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/137 A61K 9/70 A61P 11/06 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】合成ゴムを主成分とする粘着剤とツロブテ
ロールとを良溶媒中で均一に溶解した後、この粘着剤溶
液を剥離性フィルムの一方面に塗布乾燥して粘着剤層を
形成後、粘着剤層を支持体に貼り合わせ、10〜30℃の温
度域の一定温度で熟成することで再結晶させて平均粒径
２〜20μｍの範囲のツロブテロール微細結晶が均一に分
散されてなる粘着剤層を形成する経皮吸収型ツロブテロ
ール製剤の製造法。 - 【請求項２】ツロブテロール微細結晶の平均粒径が５〜
20μｍの範囲である請求の範囲第１項記載の経皮吸収型
ツロブテロール製剤の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26846595 | 1995-10-17 | ||
| JP7-268465 | 1995-10-17 | ||
| PCT/JP1996/002422 WO1997014411A1 (fr) | 1995-10-17 | 1996-08-28 | Preparation a base de tulobuterol administrable par voie transcutanee et son procede de production |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3260765B2 true JP3260765B2 (ja) | 2002-02-25 |
Family
ID=17458884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51567897A Expired - Lifetime JP3260765B2 (ja) | 1995-10-17 | 1996-08-28 | 経皮吸収型ツロブテロール製剤の製造法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3260765B2 (ja) |
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| CN (1) | CN1104893C (ja) |
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| BR (1) | BR9610943A (ja) |
| HK (1) | HK1017997A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0000403A3 (ja) |
| PL (1) | PL185797B1 (ja) |
| WO (1) | WO1997014411A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005350373A (ja) * | 2004-06-08 | 2005-12-22 | Nitto Denko Corp | 結晶混在型経皮吸収製剤およびその製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| JP2004284953A (ja) * | 2000-07-13 | 2004-10-14 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 貼付剤 |
| KR100535302B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2005-12-08 | 주식회사 태평양 | 툴로부테롤 함유 경피흡수형 제제 |
| JP5512910B2 (ja) * | 2003-04-10 | 2014-06-04 | テイカ製薬株式会社 | ツロブテロール含有経皮吸収製剤およびこれを使用する貼付剤 |
| MXPA05001951A (es) | 2003-06-20 | 2005-04-28 | Teikoku Seiyaku Kk | Parche adhesivo que contiene tulobuterol. |
| CN1297257C (zh) * | 2004-01-02 | 2007-01-31 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 含有妥洛特罗的压敏胶，透皮贴剂及制备方法和应用 |
| CA2552679C (en) | 2004-01-20 | 2012-12-11 | Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tulobuterol adhesive patch |
| JP2006248996A (ja) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Nitto Denko Corp | 経皮吸収型貼付剤 |
| JP4722628B2 (ja) * | 2005-09-05 | 2011-07-13 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| JP5243254B2 (ja) * | 2006-10-11 | 2013-07-24 | 久光製薬株式会社 | 結晶含有貼付剤 |
| JPWO2011059037A1 (ja) | 2009-11-12 | 2013-04-04 | 学校法人日本大学 | 外用医薬組成物 |
| KR101365321B1 (ko) | 2012-05-22 | 2014-02-20 | 제일약품주식회사 | 매트릭스내 비스테로이드성 소염진통제의 농도구배를 이용하여 경피투과도를 향상시킨 패취제 |
| CN105439875B (zh) * | 2016-01-29 | 2017-12-29 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种化合物妥洛特罗的合成方法 |
| CN108236606B (zh) * | 2016-12-23 | 2022-01-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 经皮吸收的妥洛特罗控释贴剂及其制备方法 |
| CN108853065B (zh) * | 2018-07-19 | 2019-06-28 | 山东大学 | 一种妥洛特罗透皮贴剂及其制备方法 |
| CN112707829B (zh) * | 2020-12-25 | 2023-07-21 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种妥洛特罗晶型及制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| ATE42901T1 (de) * | 1984-03-05 | 1989-05-15 | Nitto Denko Corp | Haftendes arzneimittelpraeparat fuer perkutane absorption. |
| JPS60185713A (ja) * | 1984-03-05 | 1985-09-21 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 経皮吸収性製剤及びその製法 |
| JPS6310716A (ja) * | 1986-07-02 | 1988-01-18 | Teijin Ltd | β−刺激薬外用剤 |
| DE4002281A1 (de) * | 1990-01-26 | 1991-08-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol |
| IT1251469B (it) * | 1991-07-15 | 1995-05-15 | Zambon Spa | Sistema terapeutico transdermale per la somministrazione di farmaci ad attivita' broncodilatante. |
| JP2753800B2 (ja) * | 1994-04-14 | 1998-05-20 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| JPH0985854A (ja) * | 1995-09-26 | 1997-03-31 | Isowa Corp | 段ボールシート製函機のスロッタ角切り装置 |
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1996
- 1996-08-28 BR BR9610943-2A patent/BR9610943A/pt not_active Application Discontinuation
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- 1996-08-28 PL PL96326249A patent/PL185797B1/pl not_active IP Right Cessation
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- 1996-08-28 CN CN96198929A patent/CN1104893C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-27 HK HK99102386A patent/HK1017997A1/xx not_active IP Right Cessation
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|---|
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| KR19990064272A (ko) | 1999-07-26 |
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