JP4481732B2 - 結晶混在型経皮吸収製剤およびその製造方法 - Google Patents
結晶混在型経皮吸収製剤およびその製造方法 Download PDFInfo
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(1)粘着剤中に溶解状態および結晶状態の経皮吸収性薬物が混在する膏体層を有する結晶混在型経皮吸収製剤の製造方法であって、
膏体層を一定温度下に保持して経皮吸収性薬物を再結晶させるエージング処理工程、および、
上記エージング処理工程の前に、上記エージング処理工程の保持温度よりも低い温度下で膏体層を保持する低温処理工程を含む結晶混在型経皮吸収製剤の製造方法。
(2)低温処理工程の保持温度が、エージング処理工程の保持温度よりも5〜25℃低い温度である上記(1)記載の方法。
(3)エージング処理工程の保持温度が10〜30℃の温度域から選ばれる一定温度であり、かつ低温処理工程の保持温度が0〜18℃の温度域から選ばれる一定温度である上記(1)または(2)に記載の方法。
(4)低温処理工程の保持時間が1秒間〜3時間である上記(1)〜(3)のいずれかに記載の方法。
(5)低温処理工程の保持時間が1分間〜3時間である上記(4)記載の方法。
(6)上記(1)〜(5)のいずれかに記載の方法により製造された結晶混在型経皮吸収製剤であって、
結晶状態の経皮吸収性薬物が膏体層中に400〜2000個/5×10−3cm2の密度で均一に分散されてなる結晶混在型経皮吸収製剤。
(7)結晶状態の経皮吸収性薬物の平均粒子径が2〜20μmである上記(6)記載の経皮吸収製剤。
本発明は、粘着剤中に溶解状態および結晶状態の経皮吸収性薬物が混在する膏体層を有する結晶混在型経皮吸収製剤を製造する方法である。本発明の製造方法は、膏体層を一定温度下に保持して経皮吸収性薬物を再結晶させるエージング処理工程、および、上記エージング処理工程の前に、上記エージング処理工程の保持温度よりも低い温度下で膏体層を保持する低温処理工程を含むことを特徴とする。かかる本発明の製造方法によれば、結晶混在型経皮吸収製剤の製造にあたり上記低温処理工程を行うことで、膏体層中に含まれる経皮吸収性薬物の粘着剤に対する過飽和度を向上させて結晶核の生成を促すことができ、これにより比較的小さな結晶が比較的高い密度で均一に分散してなる膏体層を有する結晶混在型経皮吸収製剤を従来よりも格段に効率的に製造することができる。なお、本発明の製造方法においても、上記低温処理工程の後、結晶の安定化のためにエージング処理工程を行うが、本発明においては従来とは異なり低温処理工程によって結晶核が十分近くに存在するため、エージング処理工程中における経皮吸収性薬物の拡散(移動)距離が短くてすみ、細かい結晶が多数形成され、従来よりも短い時間でのエージング処理工程によって結晶を安定化することができる。これにより本発明の製造方法では、エージング処理工程に要する時間を従来よりも短縮でき、かかる観点からも結晶混在型経皮吸収製剤の生産効率を向上することができる。さらに、本発明の製造方法では、低温処理工程の際の保持温度および保持時間の組み合わせにより、得られる結晶混在型経皮吸収製剤の膏体層中における結晶状態の経皮吸収性薬物の密度、大きさを自在にコントロールすることができるという利点もある。これにより、所望する経皮吸収性薬物の放出性を有する種々の結晶混在型経皮吸収製剤を容易に製造できる。
実施例1
低分子量ポリイソブチレン(粘度平均分子量:60000、HIMOL 6H、日本石油化学社製)28部、高分子量ポリイソブチレン(粘度平均分子量:990000、VISTANEX MML−80、エクソン化学社製)22部をヘキサンに溶解して、ポリイソブチレン系粘着剤溶液(固形分濃度:30%)を調製した。この粘着剤溶液にポリブテン(粘度平均分子量:1260、HV−300F、日本石油化学社製)7部、および脂環族系石油樹脂(軟化点:100℃、アルコンP−100、荒川化学社製)15部を添加し、攪拌溶解した後、膏体層を形成した際にツロブテロールの含有率が10%となるようにツロブテロール−ヘキサン溶液を添加して充分に攪拌し、ツロブテロール膏体溶液を調製した。ツロブテロール膏体溶液を剥離性フィルム上に、乾燥後の厚さが20μmとなるように塗布し、70℃で乾燥してヘキサンを除去し、膏体層を形成した。
得られた膏体層を、支持体としてのポリエステルフィルム(厚さ:6μm)に貼り合わせ、積層体を形成した。
得られた積層体を、5℃に調整した氷水に30分間浸した(低温処理工程)後、充分に水分を切ってから25℃で7日間熟成して(エージング処理工程)、結晶混在型経皮吸収製剤を作製した。
低温処理工程を0℃で1分間の条件で行ったこと以外は実施例1と同様にして、結晶混在型経皮吸収製剤を作製した。
低温処理工程を15℃で30分間の条件で行ったこと以外は実施例1と同様にして、結晶混在型経皮吸収製剤を作製した。
積層体を形成後、低温処理工程を経ることなくエージング処理工程を行ったこと以外は実施例1と同様にして、結晶混在型経皮吸収製剤を作製した。
実験例1:結晶観察
実施例および比較例で得られた結晶混在型経皮吸収製剤について、デジタルマイクロスコープで、膏体層中の経皮吸収性薬物の結晶観察を行った。結晶観察は、光が透過するように透明なフィルムと膏体層だけの状態にして行った。偏光板を利用して、下方からの透過光にて、下記観察条件にて観察および写真撮影を行った。
〔観察条件〕
デジタルマイクロスコープ:KEYENCE VH−6200
測定方法:下方からの透過光において、偏光板を用いて、光の透過を完全に遮断する。その偏光板の間に観察サンプルを挟み、結晶が最も鮮明に観察できる角度で観察する。
倍率:250倍
GAIN:±0
SHUTTER:OFF
WHITE BAL:LOCK
上記条件で得られた結晶観察写真について、画像処理ソフト(popimage)を用いて2値化処理後、各サンプルの一定面積内の結晶個数を画像処理ソフトにより、カウントした。
このようにして、膏体層中における結晶状態の経皮吸収性薬物の5×10−3cm2あたりの個数(密度)を測定した。
また、顕微鏡にて観察したフィレー径で、実施例、比較例で得た各結晶混在型経皮吸収製剤について、膏体層中における結晶状態の経皮吸収性薬物の平均粒子径を測定した。
結果を表1に示す。
実施例および比較例で得られた結晶混在型経皮吸収製剤を用い、日本薬局方の一般試験法における溶出試験法第2法にて製剤中からの薬剤放出性について検討を行った。操作条件は以下のとおりである。
溶出試験機:(富山産業株式会社 NTR−VS6)
サンプルサイズ:10cm2
パドル回転数:50rpm
放出された薬剤量は高速液体クロマトグラフィーにて定量した。
この試験結果も表1に示す。全ての実施例について、3時間放出率が30%以下を示していた。
低温処理条件(温度、時間)を種々変化させてエージング処理を経て製造した結晶混在型経皮吸収製剤20例と、低温処理を行なわずにエージング処理のみで製造した結晶混在型経皮吸収製剤3例について、結晶混在型経皮吸収製剤の膏体層中における結晶状態の経皮吸収性薬物の密度と3時間放出率との関係を調べた。結晶混在型経皮吸収製剤の膏体層中における結晶状態の経皮吸収性薬物の密度は、顕微鏡を用いて同倍率で観察範囲を決め、その範囲内に存在する結晶の個数を画像処理ソフトを用いてカウントして測定した。3時間放出率は実験例2と同様の方法で調べた。
結果を図1に示す。図1のように結晶混在型経皮吸収製剤の膏体層中における結晶状態の経皮吸収性薬物の密度と3時間放出率とに相関が認められた。この結果より、およそ400個/5×10−3cm2以上の密度にて結晶が生成すれば、3時間放出率が30%以下になり、また、初期の放出率をより安定にするためには、結晶個数を1000個/5×10−3cm2以上にすることが望ましいという知見を得た。さらに、そのための低温処理条件としては、10℃以下、5分以上の低温処理が最も望ましく、均一で微細な結晶を生成できることが判った。
Claims (4)
- 粘着剤中に溶解状態および結晶状態の経皮吸収性薬物が混在する膏体層を有する結晶混在型経皮吸収製剤の製造方法であって、
膏体層を一定温度下に保持して経皮吸収性薬物を再結晶させるエージング処理工程、および、
上記エージング処理工程の前に、上記エージング処理工程の保持温度よりも5〜25℃低い温度下で膏体層を保持する低温処理工程を含む結晶混在型経皮吸収製剤の製造方法。 - エージング処理工程の保持温度が10〜30℃の温度域から選ばれる一定温度であり、かつ低温処理工程の保持温度が0〜18℃の温度域から選ばれる一定温度である請求項1記載の方法。
- 低温処理工程の保持時間が1秒間〜3時間である請求項1または2に記載の方法。
- 低温処理工程の保持時間が1分間〜3時間である請求項3記載の方法。
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- 2004-06-08 JP JP2004170411A patent/JP4481732B2/ja active Active
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