WO1997014411A1 - Preparation a base de tulobuterol administrable par voie transcutanee et son procede de production - Google Patents

Preparation a base de tulobuterol administrable par voie transcutanee et son procede de production Download PDF

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tulobuterol
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Takeaki Nakagawa
Yoshihisa Nakano
Saburo Otsuka
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Nitto Denko Corporation
Hokuriku Seiyaku Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a percutaneously absorbable allobuterol preparation for continuous and continuous administration of allobuterol from the skin f into a living body by applying it to the skin surface and a method for producing the same.
  • the present invention relates to a transdermal absorption-type allobuterol preparation in which the effective blood concentration of allobuterol is maintained over a long period of time and an efficient method for producing the same.
  • rolobuterol Since rolobuterol selectively acts on two sympathetic receptors and relaxes bronchial smooth muscle, it treats chronic bronchitis, bronchial asthma, etc. with the aim of reducing respiratory distress in patients with airway constriction Widely used for.
  • Methods for administering rlobbuterol to living organisms generally include oral administration of tablets and dry syrups and inhalation of aerosols, etc., due to the difficulty of administration to children, etc., and the rapid increase in drug blood levels. There are problems such as the onset of side effects such as palpitations and stimulation, and lack of sustained efficacy.
  • the applicant of the present application has already proposed a patch of rlobbuterol in order to solve these problems (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-97720).
  • the drug is administered transdermally, so it is easy to administer to children, etc., and it is quickly absorbed from the skin.
  • Patches of rlobbuterol have the above-mentioned advantages, but are expected to have further sustained efficacy.
  • An object of the present invention is to provide a transdermal absorption type oral buterol preparation which is excellent in sustained drug effect of rolobuterol and an efficient method for producing the same.
  • the present inventors have conducted intensive studies focusing on this point, and as a result, have found that there is an optimum range between the particle size of recrystallized particles of rlobbuterol and the sustainability of the drug, and found the present invention. It was completed.
  • the present invention is as follows.
  • a percutaneously absorbable allobuterol preparation obtained by laminating an adhesive layer mainly composed of synthetic rubber containing microcrystalline allobuterol having an average particle diameter of 2 to 20 jum and a support.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of Experimental Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of Experimental Example 2.
  • the pressure-sensitive adhesive layer comprises a pressure-sensitive adhesive mainly composed of synthetic rubber and allobuterol. And a main component, but may contain a low molecular weight polymer or a thermoplastic resin for the purpose of adjusting the adhesive strength.
  • Examples of the synthetic rubber used in the present invention include polybutylene, polyisoprene, styrene-butadiene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer (SBS), styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS), and mixtures thereof. No.
  • Examples of the low molecular weight polymer added for the purpose of adjusting the adhesive strength include boribene, an acrylic adhesive, an ethylene / vinyl acetate copolymer (EVA), and the like.
  • boribene an acrylic adhesive
  • EVA ethylene / vinyl acetate copolymer
  • thermoplastic resin By including a thermoplastic resin together with an adhesive containing synthetic rubber as a main component in the tying agent, it acts as a moderate diffusion barrier when diffusion and migration of lobrobutelol in the tying agent, and is sustainable. It is a drug that releases lobbuterol to the skin surface efficiently and efficiently, and percutaneously absorbs it into the living body for a long period of time, thereby achieving sustained efficacy.
  • thermoplastic resins include crystalline state der at normal temperature is, the softening point 5 0 ⁇ 2 5 0 e C, preferably those 5 0 ⁇ 1 5 0 ° C is used, concrete Examples include rosin or a derivative thereof, terpene resin, natural resin such as terpene / phenol resin, and synthetic resin such as petroleum resin, alkyl phenol resin and xylene resin. One or more of these resins are blended in an amount of 50% by weight or less, preferably 5 to 40% by weight, based on the synthetic rubber component.
  • a mineral oil as a carrier (carrier) for dissolving or releasing a drug in a pressure-sensitive adhesive layer as in a conventional patch.
  • the reason is that there is concern that the drug may interact with mineral oil or impurity components in mineral oil, resulting in a decrease in the stability of the drug in the preparation over time, and that mineral oil, a liquid substance, is used as a carrier for drugs. Then, there is a risk that the release of the drug from the adhesive may be extremely fast, causing side effects associated with a rapid increase in blood concentration, and the problem of the lack of sustainability of the drug effect, which is an advantage of the patch. This is because it may occur.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is desirably 20 to 100 ⁇ m, preferably 20 to 50 m, so that it can withstand long-time sticking to the Iff surface.
  • allobuterol contained in the above-mentioned adhesive layer is a drug for exerting a pharmacological effect, and may be dissolved in the adhesive layer or present as crystals.
  • concentration of allobuterol dissolved in the adhesive layer directly affects the rate of transdermal absorption and is reduced by absorption into the skin.
  • An excess of rolobuterol exceeding the saturation solubility for the narrowing agent to be used is dispersed as crystals in the pressure-sensitive adhesive, so that the amount of rolobuterol that can be contained in the pressure-sensitive adhesive is appropriately determined depending on the pressure-sensitive adhesive to be used.
  • crystalline rolobuterol in the crystalline state has a function of dissolving during application and supplying dissolved rolobuterol, which has been absorbed and reduced by the skin, to the adhesive.
  • high transdermal absorbability of rlobbuterol is maintained for a long time, and the effective blood concentration is maintained for a long time.
  • fine crystalline crystalline rolobuterol having a specific average particle size is used, so that a more excellent sustainability of the drug effect can be obtained.
  • fine crystals having an average particle diameter of 2 to 20 m, preferably 5 to 20 m are contained as the crystals of allobuterol.
  • the shape of the fine crystals varies depending on the type of the adhesive, the compounding amount of lobbuterol, etc., and may be granular, spherical, cubic, plate-like, flaky, columnar, rod-like, needle-like, Present as fibrous or the like.
  • the crystals are preferably not uniformly aggregated but uniformly dispersed crystals.
  • the ferrite diameter by a microscope is used for measuring the particle diameter of the fine crystal.
  • Feret diameter is a known method, and is described in, for example, Handbook of Powder Engineering, pp. 1-2, edited by The Society of Powder Engineering, published by Nikkan Kogyo Shimbun in 1961.
  • the fine crystals of allobuterol are prepared by dissolving a binding agent mainly composed of synthetic rubber and allobuterol in a good solvent and then recrystallizing the same. More specifically, it is as follows. That is, the pressure-sensitive adhesive and allobuterol are uniformly dissolved in one or two or more liquids which are good solvents to obtain a pressure-sensitive adhesive liquid, which is formed into a film. As a result, the drug contained in the adhesive having a saturation solubility or higher is precipitated in the adhesive as crystals. The recrystallized microcrystals thus formed are recrystallizable microcrystals of almost uniform size.
  • a non-polar solvent such as hexane, toluene, cyclohexane and heptane is preferable.
  • Temperature during recrystallization is usually 1 0 to 3 0 e C, preferably 2 0 ⁇ 3 0 e C. If the recrystallization temperature is less than 10 ° C, the crystal grains will be less than 2, and if it exceeds 30 ° C, the crystal grains will exceed 20 cm.
  • the support on which the pressure-sensitive adhesive layer is laminated in the present invention is not particularly limited as long as it can form and support a pressure-sensitive adhesive layer containing lobbuterol on one surface and has a skin-tracking property.
  • those which are substantially non-migratory to rlobbuterol are used, and especially those which have the flexibility to follow the curvature and movement of the skin surface to the extent that they do not cause significant discomfort when applied to the skin surface. preferable.
  • plastic films such as polyethylene, polypropylene, polyester, vinyl acetate, ethylene Z-vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, polyurethane, etc., and metal such as aluminum foil and tin foil
  • plastic films such as polyethylene, polypropylene, polyester, vinyl acetate, ethylene Z-vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, polyurethane, etc., and metal such as aluminum foil and tin foil
  • the thickness of such a support is usually in the range of 5 to 500 ⁇ m, preferably 5 to 200 ⁇ m. You.
  • these supports are preferably subjected to a corona discharge treatment, a plasma treatment, an oxidation treatment or the like on the surface on which the pressure-sensitive adhesive layer is laminated, in order to improve the adhesion to the pressure-sensitive adhesive layer and the anchoring property.
  • the preparation of the present invention is obtained, for example, as follows. That is, after an adhesive having synthetic rubber as a main component and allobuterol are uniformly dissolved in a good solvent, this adhesive solution is applied to one surface of the release film and dried to form an adhesive layer. The layer is adhered to the support, recrystallized with 10 to 3 O'C, and uniformly dispersed with finely divided fine particles in the range of 2 to 20 // m in average diameter.
  • the formulation of the present invention is produced by forming a layer.
  • Release films include paper and plastic films.
  • the release film is preferably subjected to a release treatment by applying a silicone resin or a fluororesin.
  • the transdermally absorbable allobuterol preparation of the present invention is administered by being applied to the skin It. Administration is usually carried out by applying 0.5 to 2 mg Z of the preparation once a day.
  • High molecular weight polyisobutylene (wavelength average molecular weight 990,000, VISTANEX ML-80, manufactured by Exxon Chemical Co., Ltd.) 28.5 parts 8.5 parts of polybutene (viscosity average molecular weight 1260, HV-300, manufactured by Nippon Petrochemical Co., Ltd.), and alicyclic petroleum resin (softening point 100, Alcon P-100, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.) 2 0 parts were dissolved in hexane to prepare a polyisobutylene-based pressure-sensitive adhesive solution (solid content: 25%).
  • a transdermal preparation was obtained in the same manner as in Example 1 except that aging was performed in 5 days and 7 days.
  • allobuterol crystals having an average particle size of about 1 m were uniformly dispersed and present in the adhesive layer.
  • Example 1 a transdermal preparation was obtained in the same manner as in Example 1, except that aging was performed at 40 for 7 days.
  • allobuterol crystals having an average particle size of about 30 / m were uniformly dispersed and present in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • Example 2
  • Styrene one isoprene one styrene block copolymer (Cariflex TR 1 107, manufactured by Shell Chemical Co.) 3 3.3 parts Boributen (HV- 300) 2 5 parts of alicyclic petroleum resin (softening point 1 0 0 e C, 41.7 parts of Alcon P-1000) was dissolved in toluene to prepare a solution having a solid content of 25%. To this solution, add rolobuterol so that the content of rolobuterol in the pressure-sensitive adhesive layer (in the blue body layer) becomes 10%, mix and sufficiently stir. Then, on the plastic film (ie, release liner) The resultant was applied and dried so that the thickness after drying became 20 m to form an adhesive layer.
  • an adhesive layer was attached to the polyester film (thickness: 6 ⁇ m) serving as a support and the polyester film side of the contact layer film of the polyester nonwoven fabric (20 g ⁇ m— 2 ).
  • a transdermal preparation of the present invention was obtained.
  • allobuterol crystals having an average particle size of about 5 m were uniformly dispersed and present in the adhesive layer.
  • Example 3 50 parts of styrene-butadiene block cobolimer (Solprene 4111, manufactured by Asahi Kasei Corporation) and alicyclic petroleum resin (softening point: 105'C, Escolets 5300, manufactured by Exxon Chemical Co., Ltd.) 50 was dissolved in toluene to prepare a solution having a solid content of 25%. To this solution, add rolobuterol so that the content of rolobuterol in the pressure-sensitive adhesive layer (in the plaster layer) becomes 20%, mix and sufficiently agitate the mixture. ) An adhesive layer was formed by applying and drying the solution to a thickness of 40 m after drying.
  • Solprene 4111 manufactured by Asahi Kasei Corporation
  • alicyclic petroleum resin softening point: 105'C, Escolets 5300, manufactured by Exxon Chemical Co., Ltd.
  • transdermal preparation of the present invention After a pressure-sensitive adhesive layer was attached to a polyester film (thickness: 12 wm) as a support, the mixture was aged at 30 days for 7 days to obtain a transdermal preparation of the present invention.
  • allobuterol crystals having an average particle size of about 15 ⁇ m were uniformly dispersed and present in the adhesive layer.
  • an adhesive layer is stuck to a polyester film (thickness: 12 m) as a support, and then aged at 25 ° C for 7 days to obtain a transdermal preparation of the present invention.
  • a polyester film thickness: 12 m
  • allyl butterol crystals having an average particle size of about 10 / m were uniformly dispersed and present in the adhesive layer. It should be noted that the ripening for 7 days stabilizes the amount of crystals of allyl butyrate and stabilizes the release of allyl butter from the preparation.
  • a transdermal preparation was obtained in the same manner as in Example 1, except that aging was performed at 30 ° C. for 7 days.
  • allobuterol crystals having an average particle size of about 20 were uniformly dispersed and present in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • transdermal preparations obtained in Examples and Comparative Examples drug release from the preparations was examined by the second method of dissolution test in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the operating conditions are as follows.
  • Figure 1 shows the test results. Preparations with a particle size of llobuterol of less than 2 m (Comparative Example 1) and those with a particle size of more than 20 // m (Comparative Example 2) show a high release from the beginning, and a sharp increase in blood concentration when actually applied There was a concern about the occurrence of side effects.
  • Example 1 The percutaneous absorption type preparations obtained in Example 1 and Comparative Example 1 were applied to the back of a hairless egret, and the time-dependent changes in the blood concentration of rlobbuterol after application were examined.
  • the details of the test method are as follows.
  • FIG. 1 shows the test results.
  • Comparative Example 1 The preparation which showed a high release from the beginning in Comparative Example 1 (Comparative Example 1) showed a sharp increase in the blood concentration at the beginning of the heron blood concentration.
  • the agent (Example 1) showed a long-lasting favorable change in blood concentration.
  • the dissolved rolobuterol in the adhesive layer is reduced by percutaneous absorption, the crystalline crystalline rolobuterol by recrystallization is successively redissolved in the adhesive layer, and As it is absorbed by the skin, the superior efficacy of allobuterol is excellent. Therefore, the frequency of application of the preparation is reduced, and skin irritation is reduced.

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Description

明 細 書
経皮吸収型ッロブテロール製剤とその製造法
技術分野
本発明は、 皮膚面に貼付してッロブテロールを皮 f から生体内へ持続的、 連続 的に投与するための経皮吸収型ッロブテロール製剤とその製造法に関し、 詳しく は、 皮膚面に貼付した場合に、 ッロブテロールの有効血中濃度が長時間にわたつ て持続する経皮吸収型ッロブテロール製剤とその効率的な製造法に関する。
背景技術
ッロブテロールは交感神経の 2 受容体に選択的に作用し、 気管支平滑筋を弛 緩させることから、 気道狭窄を起こした患者の呼吸困難の軽減を目的として、 慢 性気管支炎、 気管支喘息などの治療に広く使用されている。 ッロブテロールを生 体内に投与する方法としては、 一般には錠剤、 ドライシロップなどの経口投与お よびエアゾールなどの吸入投与があるが、 小児などに対する投与の困難性、 急激 な薬物の血中濃度の上昇に伴う心悸亢進 ·振戟等の副作用の発現、 および薬効の 持続性の欠如などの問題がある。
そこで、 本願出願人は、 これらの問題を解決するために、 ッロブテロールの貼 付剤を既に提案している （特開平 4 - 9 9 7 2 0号公報など参照） 。 貼付剤にお いては、 薬物が経皮的に投与されるので、 小児などに対しても投与が容易であり、 速やかに皮膚から吸収される。 また、 薬効持続性の付与および副作用発現の柽減 を図ることができる。
ッロブテロールの貼付剤は、 上記の利点を有するが、 さらなる薬効の持続性が 期待される。
発明の開示
本発明の課題は、 ッロブテロ一ルの薬効持続性により優れた経皮吸収型ッ口ブ テロール製剤およびその効率的な製造法を提供することである。
ッロブテロ一ルを持続的に経皮吸収させるためには、 粘着剤中にッロブテロ一 ルの全てが完全に溶解するのではなく、 結晶状態で含有されているものをも含む ことがよい。 しかしながらッロブテロールの結晶粒径と薬効持続性との関係につ いては、 いまだ充分に検討されていないのが実情である。
本発明者らは、 この点に着目して鋭意検討を重ねた結果、 ッロブテロールの再 結晶粒子の粒径と薬効持铙性との間に最適な範囲が存在することを見出し、 本発 明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は下記の通りである。
①平均粒径 2〜2 0 ju mの微細結晶状のッロブテロールを含有する合成ゴムを 主成分とする粘着剤層と支持体とを積層してなる経皮吸収型ッロブテロール製剤。
②平均粒径 2〜2 0〃mの微細結晶状のッロブテロールが、 ッロブテロールと 合成ゴムを主成分とする粘着剤とを良溶媒中に溶解後、 再結晶させて得られるも のである前記①記載の経皮吸収型ッロブテロール製剤。
③再結晶させる際の温度が 1 0〜3 (TCである上記②記載の経皮吸収型ッロブ テロール製剤。
④微細結晶状のッロブテロールの平均粒径が 5〜2 0 mである上記①〜③の いずれかに記載の経皮吸収型ッロブテロール製剤。
⑤合成ゴムを主成分とする粘着剤とッロブテロールとを良溶媒中で均一に溶解 した後、 この拈着剤溶液を剝離性フィルムの一方面に塗布乾燥して粘着剤層を形 成後、 粘着剤層を支持体に貼り合わせ、 1 0〜3 0 °Cで再結晶させて平均粒径 2 〜2 0 mの範囲のッロブテロール微紬結晶が均一に分散されてなる粘着剤層を 形成する経皮吸収型ッロブテロ一ル製剤の製造法。
⑥ッロブテロール微細結晶の平均粒径が 5〜2 0 mの範囲である上記⑤記載 の経皮吸収型ッロブテロ一ル製剤の製造法。
図面の簡単な説明
図 1は実験例 1の結果を示すグラフである。
図 2は実験例 2の結果を示すグラフである。
発明の詳細な説明
本発明において粘着剤層は、 合成ゴムを主成分とする粘着剤とッロブテロール とを主成分として構成されるが、 粘着力の調整などの目的で低分子量のポリマー や熱可塑性樹脂などが含有されていてもよい。
本発明に用いられる合成ゴムとしては、 ボリイッブチレン、 ボリイソプレン、 スチレン一ブタジエンブロックコポリマー、 スチレン一ブタジエン一スチレンブ ロックコポリマー （S B S ) 、 スチレン一イソプレン一スチレンブロックコボリ マー （S I S ) やこれらの混合物が挙げられる。
粘着力調整の目的で添加される低分子量のボリマ一としては、 ボリブテンやァ クリル系粘着剤、 エチレン/酢酸ビニル共重合体 （E V A ) などが挙げられる。 拈着剤中に合成ゴムを主成分とする粘着剤とともに熱可塑性樹脂を含有させるこ とによって、 拈着剤中でッロブテロ一ルが拡散移動する際に適度な拡散障害とし て作用し、 持続的にかつ効率的にッロブテロールが皮膚面へ放出され、 生体内へ 長時間にわたって経皮吸収され、 薬効の持続化が達成できるものである。 したが つて、 有効血中濃度の維持、 すなわち薬効の持続性により優れるようになり、 投 与回数 （単位時間当たりの貼付回数） を減少できるので、 皮膚刺激性が低減され るものである。 このような熱可塑性樹脂としては、 例えば常温にて結晶状態であ り、 軟化点が 5 0〜2 5 0 eC、 好ましくは 5 0〜1 5 0 °Cのものが使用され、 具 体的にはロジンまたはその誘導体、 テルペン樹脂、 テルペン · フヱノール樹脂な どの天然樹脂系や石油樹脂、 アルキル .フエノール樹脂、 キシレン樹脂などの合 成樹脂系が挙げられる。 これらの樹脂は、 一種または二種以上を合成ゴム成分に 対して 5 0重量％以下、 好ましくは 5〜4 0重量％の範囲で配合する。
本発明においては、 従来の貼付剤のように、 薬物の溶解用または放出用の担体 (キヤリヤー） としての鉱油を粘着剤層に含有させることは好ましくない。 その 理由は、 薬物と鉱油もしくは鉱油中の不純物成分との相互作用により製剤中の薬 物の経時的な安定性の低下が懸念され、 また、 液状物質である鉱油を薬物用の担 体として使用すると、 粘着剤中からの薬物の放出が極めて速くなる恐れがあり、 急激な血中濃度の上昇に伴う副作用が発現したり、 貼付剤の利点である薬効の持 続性が欠如するという問題を生じることがあるからである。 粘着剤層の厚さは、 皮 Iff面への長時間の貼着に耐えられるように、 2 0〜100 〃m、 好ましくは 2 0〜 5 0 mとするのが望ましい。
本発明において上記拈着剤層中に含有されるッロブテロールは、 薬理効果を発 揮するための薬物であり、 粘着剤層中に溶解したものと、 結晶として存在するも のがある。 粘着剤層中に溶解しているッロブテロールの濃度は、 経皮吸収速度に 直接的に影響を与え、 皮膚へ吸収されることにより減少する。 使用する拈着剤に 対する飽和溶解度を越える過剰なッロブテロールは、 結晶として粘着剤中に分散 されるので、 粘着剤中に含有させ得るッロブテロールの量は、 使用する粘着剤に より適宜決定される。 一方、 結晶状態のッロブテロールは、 貼付中に溶解するこ とによって、 皮膚に吸収されて減少した溶解しているッロブテロールを粘着剤中 に供給し、 補う機能を持つ。 その結果、 長時間にわたりッロブテロールの高い経 皮吸収性が保持され、 有効血中濃度が長時間維持される。
しかして、 本発明においては特定平均粒径の微細結晶状のッロブテロールを使 用しているので、 より優れた薬効の持続性が得られる。
本発明においては、 ッロブテロールの結晶として、 平均粒径 2〜2 0 m、 好 ましくは 5〜2 0 mの微細結晶のものを含有する。
粒径 2 /z m未満のものは、 製剤中に同量含有させた粒径の大きいものよりも総 表面積が大きいので、 拈着剤層への薬物溶解速度が上がり初期放出上昇、 それに 伴う急激な血中濃度上昇による副作用の懸念があり、 充分に薬効が持続しない。 粒径 2 0 z mを越える場合は、 一般的には 2 z m未満の逆になると考えられる。 しかしこの場合、 粒径が大きくなることにより粘着剤層の皮 /Sに接する側の表面 に多数の結晶が露出し、 結果として露出した薬物粒子が粘着剤中を拡散せずに貼 付部位に存在する水分に溶解されて直接皮慮表面に放出されることにより初期放 出上昇、 それに伴う急激な血中濃度上昇による副作用の懸念があり、 また充分な 薬効の持続が期待できない。
本発明において、 微細結晶の形状は粘着剤の種類、 ッロブテロールの配合量な どによって多様であり、 粒状、 球状、 立方体状、 板状、 片状、 柱状、 棒状、 針状, 繊維状などとして存在する。 当該結晶は凝集したものではなく、 均一に分散した 結晶であることが好ましい。
本発明において、 微細結晶の粒子径測定は顕微鏡によるフェレ一 （Feret ) 径 が使用される。 フェレ一径は、 既知の手法であり、 例えば粉体工学便覧、 第 1〜 2頁、 粉体工学会編、 昭和 6 1年日刊工業新聞社発行に記載されている。
本発明において、 ッロブテロールの微細結晶は、 合成ゴムを主成分とする拈着 剤とッロブテロールを良溶媒中に溶解後、 再結晶させて調製されたものである。 より具体的には次の通りである。 即ち、 上記粘着剤とッロブテロールとを良溶 媒である一種または二種以上の液体に均一に溶解して、 粘着剤液を得、 これを製 膜化する。 これにより、 上記粘着剤に対する飽和溶解度以上の含有薬物が上記粘 着剤中に結晶として析出する。 かく して生成した再結晶による微細結晶は再溶解 可能なほぼ均一な大きさの微钿結晶である。
良溶媒としては、 へキサン、 トルエン、 シクロへキサン、 へブタンなどの非極 性溶媒が好ましい。
再結晶時の温度は、 通常 1 0〜3 0 eC、 好ましくは 2 0〜3 0 eCである。 再結 晶温度が 1 0 °C未満の場合には、 結晶粒子が 2 未満となり、 また 3 0 °Cを越 える場合には、 結晶粒子が 2 0 c mを越えることになる。
本発明にて粘着剤層が積層される支持体としては、 その一方面にッロブテロ一 ルを含有する粘着剤層を形成、 支持できるもので皮膚追従性を有するものであれ ば特に限定されないが、 通常は実質的にッロブテロールに対して非移行性のもの が用いられ、 特に皮膚面に貼着した際に、 著しい違和感を生じない程度に皮膚面 の湾曲や動きに追従できる柔軟性を有するものが好ましい。 具体的には、 ポリエ チレン系、 ポリプロピレン系、 ボリエステル系、 ボリ酢酸ビニル系、 エチレン Z 酢酸ビニル共重合体、 ボリ塩化ビニル系、 ボリウレタン系などのプラスチックフ イルム、 アルミニウム箔、 スズ箔などの金属箔、 不織布、 布、 紙などからなる単 層フイルム、 またはこれらの積層フイルムなどを用いることができる。 このよう な支持体の厚さは、 通常 5〜5 0 0〃m、 好ましくは 5〜2 0 0〃mの範囲であ る。 また、 これらの支持体は、 粘着剤層との密着性、 投錨性を向上させるために、 粘着剤層が積層される面にコロナ放電処理、 プラズマ処理、 酸化処理などを施す ことが好ましい。
本発明の製剤は、 例えば次のようにして得られる。 即ち、 合成ゴムを主成分と する粘着剤とッロブテロールとを良溶媒中で均一に溶解した後、 この粘着剤溶液 を剝離性フィルムの一方面に塗布乾燥して粘着剤層を形成後、 粘着剤層と支持体 とを貼り合わせ、 1 0〜3 O 'Cで再結晶させて平均拉径 2〜2 0 // mの範囲のッ ロブテロ一ル微細結晶が均一に分散されてなる坫着剤層を形成することによって 本発明の製剤は製造される。
剝離性フイルムとしては、 紙やブラスチックフイルムなどが挙げられる。 剝離 性フイルムは、 シリコーン樹脂ゃフッ素樹脂などの塗布によって剝離処理を施し ておくことが好ましい。
本発明の経皮吸収型ッロブテロ一ル製剤は、 皮 Itに貼付することによって投与 される。 投与は通常 0 . 5〜2 m g Z枚の製剤を 1 日 1回貼付することによって 行われる。
実施例
下記の実施例比較例において 「部」 とあるは、 「重量部」 を意味する。
実施例 1
高分子量ボリイソプチレン （拈度平均分子量 990000、 VISTANEX ML-80 、 ェ クソン化学社製） 2 8. 5部、 低分子量ポリイソプチレン （粘度平均分子量 60000、 HI OL 6H、 日本石油化学社製） 4 3部、 ボリブテン （粘度平均分子量 1260、 HV -300、 日本石油化学社製） 8 . 5部、 および脂環族系石油樹脂 （軟化点 1 0 0て、 アルコン P— 1 0 0、 荒川化学社製） 2 0部をへキサンに溶解して、 ボリイソブ チレン系粘着剤溶液 （固形分濃度 2 5 % ) を調製した。 この溶液に粘着剤層中 (育体層中） のッロブテロール含有率が 1 0 %になるようにッロブテロールを添 力 Q、 混合して充分に攪拌した後、 剝離性フイルム （即ち、 離型ライナー） 上に乾 燥後の厚さが 2 0 mとなるように塗布乾燥させ、 粘着剤層を形成した。 次に支 持体としてのポリエステルフィル厶 （厚さ 6 m ) とボリエステル不織布 （ 2 0 g · m " 2) の積層フィルムのボリエステルフィルム側に粘着剤層を貼り合わせた 後、 2 5 °Cで 7日間熟成 （エージング） することにより、 本発明の経皮吸収型製 剤を得た。 得られた経皮吸収型製剤において、 粘着剤層中には平均粒径約 lO m のッロブテロ一ル結晶が均一に分散し、 存在していた。
比較例 1
実施例 1において、 熟成を 5てで 7日とすること以外は実施例 1 と同様に処理 して経皮吸収型製剤を得た。 得られた経皮吸収型製剤において、 粘着剤層中には 平均粒径約 1 mのッロブテロール結晶が均一に分散し、 存在していた。
比較例 2
実施例 1において、 熟成を 4 0でで 7日とすること以外は実施例 1 と同様に処 理して経皮吸収型製剤を得た。 得られた経皮吸収型製剤において、 粘着剤層中に は平均粒径約 3 0 / mのッロブテロール結晶が均一に分散し、 存在していた。 実施例 2
スチレン一イソプレン一スチレンブロックコポリマー （カリフレックス TR 1 107、 シェル化学社製） 3 3 . 3部、 ボリブテン （HV- 300) 2 5部および脂環族 系石油樹脂 （軟化点 1 0 0 eC、 アルコン P - 1 0 0 ) 4 1 . 7部をトルエンに 溶解して、 固形分濃度 2 5 %の溶液を調製した。 この溶液に粘着剤層中 （青体層 中） のッロブテロール含有率が 1 0 %になるようにッロブテロールを添加、 混合 して充分に攪拌した後、 剝雜性フィルム （即ち、 離型ライナー） 上に乾燥後の厚 さが 2 0 mとなるように塗布乾燥させ、 粘着剤層を形成した。 次に支持体とし てのポリエステルフィルム （厚さ 6 u m ) とボリエステル不織布 （ 2 0 g · m— 2) の接層フィルムのボリエステルフィルム側に粘着剤層を貼り合わせた後、 1 0。C で 7日間熟成することにより、 本発明の経皮吸収型製剤を得た。 得られた経皮吸 収型製剤において、 粘着剤層中には平均粒径約 5 mのッロブテロール結晶が均 一に分散し、 存在していた。
実施例 3 スチレン一ブタジエンブロックコボリマー （ソルプレン 4 1 1、 旭化成社製） 5 0部および脂環族系石油樹脂 （軟化点 1 0 5 'C、 エスコレッツ 5 3 0 0、 ェク ソン化学社製） 5 0部をトルエンに溶解して、 固形分濃度 2 5 %の溶液を調製し た。 この溶液に粘着剤層中 （膏体層中） のッロブテロール含有率が 2 0 %になる ようにッロブテロールを添加、 混合して充分に攪拌した後、 剝雜性フィルム （即 ち、 離型ライナ一） 上に乾燥後の厚さが 4 0 mとなるように塗布乾燥させ、 粘 着剤層を形成した。 次に支持体としてのボリエステルフィルム （厚さ 1 2 w m ) に粘着剤層を貼り合わせた後、 3 0てで 7日間熟成することにより、 本発明の経 皮吸収型製剤を得た。 得られた経皮吸収型製剤において、 粘着剤層中には平均粒 径約 1 5 〃mのッロブテロール結晶が均一に分散し、 存在していた。
実施例 4
イソプレンゴム （クラブレン 1R-10、 クラレ社製） 6 0部および水添ロジン誘 導体樹脂 （軟化点 9 7 °C、 ペンタリ ン H、 理化ハーキュレス社製） 4 0部をトル ェンに溶解して、 固形分濃度 2 5 %の溶液を調製した。 この溶液に粘着剤層中 (耷体層中） のッロブテロール含有率が 1 0 %になるようにッロブテロールを添 加、 混合して充分に攪拌した後、 剝離性フイルム （即ち、 離型ライナー） 上に乾 燥後の厚さが 2 0 mとなるように塗布乾燥させ、 粘着剤層を形成した。 次に支 持体としてのボリエステルフイルム （厚さ 1 2〃m ) に粘着剤層を貼り合わせた 後、 2 5 °Cで 7日間熟成することにより、 本発明の経皮吸収型製剤を得た。 得ら れた経皮吸収型製剤において、 粘着剤層中には平均粒径約 1 0 / mのッロブテロ ール結晶が均一に分散し、 存在していた。 なお、 7日間の熟成によってッロブテ 口一ル結晶の析出量が一定化し、 該製剤よりのッロブテロ一ル放出性がほぼ安定 化する。
実施例 5
実施例 1において、 熟成を 3 0 °Cで 7日とすること以外は実施例 1 と同様に処 理して経皮吸収型製剤を得た。 得られた経皮吸収型製剤において、 粘着剤層中に は平均粒径約 2 0 のッロブテロール結晶が均一に分散し、 存在していた。 実験例 1
(試験方法）
実施例及び比較例で得られた経皮吸収型製剤を用い日本薬局方の一般試験法に おける溶出試験法第 2法にて製剤中からの薬剤放出性について検討を行った。 操 作条件は以下の通りである。
溶出試験器 (富山産業株式会社 NTR— VS 6)
サンプルサイズ 1 0 cm2
蒸留水 3 2。C、 5 0 0 m l
パドル回転数 5 0 r . p . m.
吸光度測定 2 1 1 nm (島津製作所 UV— 1 6 0 A)
(試験結果）
試験結果を、 図 1に示す。 ッロブテロールの粒径が 2 m未満の製剤 （比較例 1 ) 及び 20 //mを越える製剤 （比較例 2) は、 初期から高い放出性を示し、 実 際に貼付した時に急激な血中濃度上昇による副作用発現が懸念された。
実験例 2
(試験方法）
実施例 1及び比較例 1で得られた経皮吸収型製剤を除毛したゥサギ背部に適用 し、 適用後におけるッロブテロールの血中濃度の経時的変化について検討を行つ た。 試験方法の詳細は以下の通りである。
サンプルサイズ 5 0 cm2
貼付部位 除毛したゥサギ背部
貼付時間 24時間
血中濃度測定法 ガスクロマトグラフ法 （機種名、 HP— 5 8 9 0 )
(試験結果）
試験結果を図 2に示す。
実験例 1において初期から高い放出性を示した製剤 （比較例 1 ) は、 ゥサギ血 中濃度においても初期に急激な血中濃度の上昇が見られたのに対し、 本発明の製 剤 （実施例 1 ) は、 持続性のある良好な血中濃度推移を示した。
発明の効果
本発明の製剤においては、 貼着剤層中の溶解ッロブテロールが経皮吸収されて 減少して行くにつれて、 再結晶による徹紬結晶状のッロブテロ一ルが順次貼着剤 層に再溶解して経皮吸収されて行くので、 ッロブテロールの薬効の持続性に優れ る。 従って、 製剤の貼付回数が減少し、 また皮膚刺激が低減する。
本発明の製造法においては、 上記の製剤が効率よく製造される。

Claims

請求の範囲
1 . 平均粒径 2〜2 0 mの微細結晶状のッロブテロールを含有する合成ゴム を主成分とする粘着剤層と支持体とを積層してなる経皮吸収型ッロブテロール製 剤。
2 . 平均拉径 2〜2 0 z mの微細結晶伏のッロブテロールが、 ッロブテロール と合成ゴムを主成分とする拈着剤とを良溶媒中に溶解後、 再結晶させて得られる ものである請求の範囲第 1項記載の経皮吸収型ッロブテロール製剤。
3 . 再結晶させる際の温度が 1 0〜3 0 eCである請求の範囲第 2項記載の経皮 吸収型ッロブテロール製剤。
4 . 微細結晶伏のッロブテロールの平均粒径が 5〜2 0 mである請求の IB囲 第 1〜3項のいずれかに記載の経皮吸収型ッロブテロール製剤。
5 . 合成ゴムを主成分とする粘着剤とッロブテロールとを良溶媒中で均一に溶 解した後、 この粘着剤溶液を剝雜性フィルムの一方面に塗布乾燥して粘着剤層を 形成後、 粘着剤層を支持体に貼り合わせ、 1 0〜3 O 'Cで再結晶させて平均粒径 2〜2 0 mの範囲のッロブテロール微細結晶が均一に分散されてなる粘着剤層 を形成する経皮吸収型ッロブテロ一ル製剤の製造法。
6 . ッロブテロール微細結晶の平均粒径が 5〜 2 0 mの範囲である請求の範 囲第 5項記載の経皮吸収型ッロブテロ一ル製剤の製造法。
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121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
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