PL185797B1

PL185797B1 - Przezskórny preparat absorpcyjny tulobuterolu i sposób wytwarzania przezskórnego preparatu absorpcyjnego tulobuterolu

Info

Publication number: PL185797B1
Application number: PL96326249A
Authority: PL
Inventors: Takeaki Nakagawa; Yoshihisa Nakano; Saburo Otsuka
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical; Nitto Denko Corp
Priority date: 1995-10-17
Filing date: 1996-08-28
Publication date: 2003-07-31
Also published as: PL326249A1; CN1204260A; KR19990064272A; HK1017997A1; CN1104893C; AU6837496A; BR9610943A; HUP0000403A3; KR100381120B1; AU707661B2; HUP0000403A2; WO1997014411A1; JP3260765B2

Abstract

1. Przezskórny preparat a bsorpcyjny tulobuterolu bejmujacy nosniki powlekajaca go warstwe przylepna, skladajaca sie glównie z gumy syntetycznej, znamienny tym, ze warstwa przylepna zawiera tulobuterol mi- krokrystaliczny o sredniej wielkosci czastek 2-20 µ m. 5. Sposób wtwarzania przezskórnego preparatu absorpcyjnego tulobuterolu, obejmujacy sprzadzenie jedno- rodnego roztworu przez rozpuszczenie kleju skladajacego sie glównie z gumy syntetycznej i tulobuterolu w odpowiednim rozpuszczalniku, nanoszenie otrzymanego roztworu kleju na powierzchnie folii antyadhezyj nej i suszenie roztworu na folii z wytworzeniem warstwy przylepnej, przeniesienie warstwy przylepnej na nosnik i rekrystalizacje, znamienny tym, ze jako substancje czynna stosuje sie tulobuterol, a krystalizacje prowadzi sie w temperaturze 10 - 30°C z wytworzeniem warstwy przylepnej zawierajacej tulobuterol mikro- krystaliczny o sredniej wielkosci czastek 2-20 µ m rozproszony w niej jednolicie. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wtwarzania przezskórnego preparatu absorpcyjnego tulobuterolu, obejmujący sprządzenie jednorodnego roztworu przez rozpuszczenie kleju składającego się głównie z gumy syntetycznej i tulobuterolu w odpowiednim rozpuszczalniku, nanoszenie otrzymanego roztworu kleju na powierzchnię folii antyadhezyjnej i suszenie roztworu na folii z wytworzeniem warstwy przylepnej, przeniesienie warstwy przylepnej na nośnik i rekrystalizację, a który charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną stosuje się tulobuterol, a krystalizację prowadzi się w temperaturze 10 - 30°C z wytworzeniem warstwy przylepnej zawierającej tulobuterol mikrokrystaliczny o średniej wielkości cząstek 2-20 pm rozproszony w niej jednolicie.

Korzystnie w sposobie tulobuterol mikrokrystaliczny ma średnią wielkość cząstek 5-20 pm.

Wynalazek będzie opisany poniżej bardziej szczegółowo. Warstwa przylepna w preparacie według wynalazku składa się głównie z kleju zawierającego gumę syntetyczną jako główny składnik i tulobuterol. Regulację siły przylepności można osiągnąć przez dobranie zawartości polimeru o małym ciężarze cząsteczkowym, żywicy termoplastycznej itp.

Jako gumę syntetyczną można stosować poliizobutylen, poliizopren, kopolimer blokowy styrenowo-butadienowy, kopolimer blokowy styrenowo-butadienowo-styrenowy (SBS), kopolimer blokowy styrenowo-izoprenowo-styrenowy (SIS) i ich mieszaniny.

Polimerem o małym ciężarze cząsteczkowym służącym do regulacji siły przylepności może być polibuten, klej akrylowy, kopolimer etylen/octan winylu (EVA) itp. Żywica termoplastyczna dodawana do kleju składającego się głównie z gumy synyetycznej działa jako odpowiednia przeszkoda dyfuzyjna dla tulobuterolu dyfundującego i poruszającego się wewnątrz kleju. To powoduje z kolei osiągnięcie ciągłego i skutecznego uwalniania tulobuterolu do powierzchni skóry umożliwiającego jego długotrwałą absorpcję przezskórną przez organizm, a więc przdłużenie czasu trwania skuteczności leku. Dzięki temu można osiągnąć utrzymanie skutecznego stężenia leku we krwi czyli lepszego jakościowo przedłużonego czasu trwania skuteczności leku, zmniejszając w ten sposób częstotliwość podawania (ilość plastrów stosowanych w jednostce czasu), co z kolei zapewnia zmniejszenie podrażnienia skóry. Taka żywica termoplastyczna jest np. w zwykłej temperaturze stałą substancją krystaliczną i ma temperaturę mięknięcia 50 - 250°C, korzystnie 50 - 150°C. Przykładami takich specjalnych żywic są: kalafonia i jej pochodne, żywice terpenowe, żywice terpenowo-fenolowe itp.,

185 797 oraz żywice syntetyczne takie jak żywica naftowa, żywica alkilofenolowa, żywica ksylenowa itp.

Można dodać jedną lub więcej spośród tych żywic w proporcji nie większej niż 50% wagowych, korzystnie 5 - 40% wagowych, do ilości gumy syntetycznej.

W przeciwieństwie do konwencjonalnych plastrów, w ramach wynalazku nie jest wskazane dodawanie oleju mineralnego jako środka nośnikowego do rozpuszczania lub uwalniania leku do warstwy przylepnej. Jest tak dlatego, że wzajemne oddziaływanie między lekiem i olejem mineralnym lub zanieczyszczeniami oleju mineralnego może z upływem czasu zmniejszyć stabilność leku. Gdy olej mineralny, który jest ciekły, zostanie użyty jako środek nośnikowy leku, wówczas uwalnianie leku z warstwy przylepnej może oczywiście bardzo szybko spowodować działania uboczne wywołane ostrym wzrostem stężenia lub może zostać utracony długi czas trwania skuteczności leku, który jest korzystnym aspektem plastra.

Pożądana grubość warstwy przylepnej wynosi 20 - 100 pm, korzystnie 20 - 50 pm, co zapewnia długi czas przylepności do powierzchni skóry.

W ramach wynalazku, tulobuterol zawarty w wyżej wymienionej warstwie przylepnej jest lekiem wywierającym skutek farmakologiczny. Jest on częściowo rozpuszczony w warstwie przylepnej i częściwo występuje w postaci kryształów. Stężenie tulobuterolu rozpuszczonego w warstwie przylepnej wpływa bezpośrednio na prędkość absorpcji w skórze i maleje wraz z absorbowaniem leku przez skórę. Ponieważ nadmiar tulobuterolu w stosunku do ilości rozpuszczonej w kleju w stanie nasycenia jest rozproszony w kleju w postaci kryształów, ilość tulobuterolu, która może być zawarta w kleju jest w wystarczającym stopniu zdefiniowana przez użyty klej. Podczas stosowania plastra tulobuterol krystaliczny rozpuszcza się a tulobuterol rozpuszczony jest absorbowany przez skórę, i skutkiem tego tulobuterol dodatkowo dostarczony do kleju i rozpuszczony w nim ubywa wskutek absorpcji przez skórę. W efekcie wysoki poziom absorpcji tulobuterolu może być stały przez długi czas, dzięki czemu jego skuteczne stężenie we krwi utrzymuje się przez długi okres czasu.

Dzięki wynalazkowi można więc osiągnąć długi czas trwania skuteczności leku w wyniku stosowania tulobuterolu mikrokrystalicznego o specjalnej wielkości cząstek.

Kryształy tulobuterolu o wielkości cząstek mniejszej niż 2 pm mają większą powierzchnię całkowitą od kryształów posiadających większe cząstki, gdy są one zawarte w preparacie w tej samej ilości. Większa powierzchnia zwiększa prędkość rozpuszczania leku w warstwie przylepnej i wywołuje wzrost uwalniania leku we wczesnym etapie oraz może powodować skutki uboczne z powodu towarzyszącego temu ostrego wzrostu stężenia we krwi, zawodząc w ten sposób w dostatecznym podtrzymywaniu skuteczności działania leku.

Gdy wielkość cząstek przekracza 20 pm, oczekuje się na ogół skutku odwrotnego od skutku powodowanego przez cząstki o wielkości mniejszej niż 20 pm. Jednak w tym przypadku, większe wymiary cząstek powoduj ą wyeksponowanie wielu kryształów na powierzchni warstwy przylepnej stykającej się ze skórą. W rezultacie wyeksponowane cząstki leku nie są rozproszone w kleju, lecz ulegają rozpuszczeniu w wodzie obecnej w miejscu stosowania i są uwalniane bezpośrednio do powierzchni skóry powodując uwalnianie leku we wczesnym etapie. Może to wywoływać skutki uboczne z powodu towarzyszącego temu ostrego wzrostu stężenia we krwi lub niedostateczny czas trwania skuteczności leku.

W ramach wynalazku, kształty mikrokryształów zmieniają się w zależności od rodzaju kleju, zawartości tulobuterolu itp. i mogą być kuliste, prostokątne, mieć postać płytek, płatków, słupków, prętów, igieł, włókien itp. Lepsze są kryształy jednolicie rozproszone niż w postaci agregatów.

Wielkość cząstek mikrokryształów mierzy się w ramach wynalazku jako średnice Fereta oznaczając je za pomocą mikroskopu. Średnica Fereta jest konwencjonalnie znana i opisana, np. w Handbook of Powder engineering (zestawionej przez Society of Powder engineering), str.1 - 2, Nikkan Kogyo Shinbunsha, 1986.

Tulobuterol mikrokrystaliczny wytwarza się według wynalazku przez rozpuszczenie kleju, składającego się głównie z gumy syntetycznej, oraz tulobuterolu w odpowiednim rozpuszczalniku i poddanie otrzymanego roztworu rekrystalizacji.

185 797

Ściślej biorąc, wynalazek obejmuje następujące etapy.

Najpierw wyżej wymieniony klej i tulobuterol rozpuszcza się w jednym lub kilku odpowiednich rozpuszczalnikach otrzymując jednorodny roztwór kleju i ten roztwór używa się do uformowania błony. W wyniku, lek zawarty w wyżej wymienionym kleju w ilości większej niż rozpuszczalność w stanie nasycenia, wytrąca się w postaci kryształów w wyżej wymienionym kleju. Mikrokryształy wytwarzane w ten sposób przez rekrystalizację mają prawie takie same wymiary i mogą zostać ponownie rozpuszczone.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami są rozpuszczalniki niepolame takie jak heksan, toluen, cykloheksan i heptan.

Rekrystalizację wykonuje się zwykle w temperaturze 10 - 30°C, korzystnie 20 - 30°C. Gdy jest ona niższa niż 10 C, wówczas cząstki kryształów mają wielkości mniejsze niż 2 pm, natomiast gdy przekracza 30°C wielkość ich rośnie powyżej 20 pm.

Według wynalazku, nośnik, który ma być powlekany warstwą kleju, nie podlega szczególnemu ograniczeniu jeżeli na jednej z jego powierzchni można uformować warstwę przylepną zawierającą tulobuterol a sam nośnik i ta warstwa są dostosowalne do skóry. Zazwyczaj stosuje się korzystnie nośnik trwale nieprzepuszczalny dla tulobuterolu, zwłaszcza taki, który odznacza się elastycznością umożliwiającą dopasowywanie się go do krzywizn i ruchów skóry w takim stopniu, w jakim nie powoduje on dostrzegalnych dolegliwości, gdy jest przyklejony do skóry. Przykładami takich nośników są folie z tworzyw sztucznych takich jak polietylen, polipropylen, poliester, polioctan winylu, kopolimer etylenu z octanem winylu, polichlorek winylu, poliuretan itp., folie metali takich jak aluminium, cyna itp., pojedyncze folie warstwowe wykonane z włókniny, tkaniny, papieru itp. lub wykonane z nich folie laminowane. Taki nośnik ma zwykle grubość 5 - 500 pm, korzystnie 5 - 200 pm. Powierzchnię nośnika, która ma być laminowana warstwą przylepną, poddaje się korzystnie obróbce za pomocą wyładowania koronowego, obróbce plazmowej lub obróbce przez utlenianie w celu zwiększenia przyczepności do warstwy przylepnej i efektu kotwiczącego.

Preparat według wynalazku wytwarza się np. w następujący sposób. Sporządza się jednorodny roztwór przez rozpuszczenie kleju składającego się głównie z gumy syntetycznej i tulobuterolu w odpowiednim rozpuszczalniku, otrzymany roztwór kleju nanosi się na powierzchnię folii antyadhezyjnej i suszy go w celu otrzymania warstwy przylepnej. Tą warstwą przylepną laminuje się nośnik i poddaje rekrystalizacji w temperaturze 10 - 30°C, tak że powstały tulobuterol mikrokrystaliczny o średniej wielkości cząstek 2-20 pm jest jednorodnie rozproszony w warstwie przylepnej.

Folią antyadhezyjną może być np. folia papierowa lub folia z tworzywa sztucznego. Folię antyadhezyjną czyni się folią usuwalną przez powleczenie jej żywicą silikonową, żywicą fluorowęglową itp.

Przezskómy preparat absorpcyjny tulobuterolu według wynalazku podaje się przez przyklejanie do skóry. Podawanie realizuje się zwykle przez stosowanie preparatu zawierającego tulobuterol w ilości 0,5 - 2 mg/arkusz, jeden raz na dobę.

Poniżej podano przykłady wykonania wynalazku oraz przykłady porównawcze.

W przykładach tych „część” oznacza „część wagową”.

Przykład I. Poliizobutylen wielkocząsteczkowy (28,5 części, średnia lepkość przy ciężarze cząsteczkowym 990000, VISTANEX MML-80, produkcji Exxon Chemical), poliizobutylen małocząsteczkowy (43 części, średnia lepkość przy ciężarze cząsteczkowym 60000, HIMOL 6H, produkcji NIPPON pEtRoCHEMICALS CO., Ltd.), polibuten (8,5 części, średnia lepkość przy ciężarze cząsteczkowym 1260, HV-300, produkcji NIPPON PETROCHEMICALS CO.,LTD.) i alicykliczną żywicę naftową (20 części, temperatura mięknięcia 100°C, Arkon P-100, produkcji ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD.) rozpuszczono w heksanie otrzymując roztwór kleju poliizobutylenowego (o zawartości 25% substancji stałej). Do roztworu dodano tulobuterol w takiej ilości, aby zawartość jego w warstwie przylepnej (warstwie plastrowej) wynosiła 10%o, i dokładnie wymieszano. Następnie roztworem tym powleczono folię antyadhezyjną (wkładkę antyadhezyjną), tak że po wysuszeniu otrzymano warstwę pr^lepną o grubości 20 pm. Po tym przeniesiono warstwę przylepną na folię poliestrową folii laminowanej jako nośnika wykonanej z folii poliestrowej

185 797 (o grubości 6 gm) i włókniny poliestrowej (20 g/m² ) oraz poddano starzeniu przez 7 dni w temperaturze 25°C otrzymując w ten sposób przezskómy preparat absorpcyjny tulobuterolu według wynalazku. W otrzymanym preparacie kryształy tulobuterolu o średniej wielkości cząstek około 10 pm były jednorodnie rozproszone w warstwie przylepnej.

Przykład porównawczy I. Otrzymano przezskómy preparat absorpcyjny tulobuterolu w taki sam sposób jak w przykładzie I z wyjątkiem tego, że starzenie wykonywano przez 7 dni w temperaturze 5°C. W otrzymanym preparacie kryształy tulobuterolu o średniej wielkości cząstek około 1 pm były jednorodnie rozproszone w warstwie przylepnej.

Przykład porównawczy II. Otrzymano przezskómy preparat absorpcyjny tulobuterolu w taki sam sposób jak w przykładzie I z wyjątkiem tego, że starzenie wykonywano przez 7 dni w temperaturze 40°C. W otrzymanym preparacie kryształy tulobuterolu o średniej wielkości cząstek około 30 pm były jednorodnie rozproszone w warstwie przylepnej.

Przykład II. Kopolimer blokowy styrenowo-izoprenowo-styrenowy (33,3 części, Cariflex TRI 107, produkcji Shell Chemicals), polibuten (HV-300, 25 części) i alicykliczną żywicę naftową (41,7 części, temperatura mięknięcia 100°C, Arkon P-100) rozpuszczono w toluenie otrzymując roztwór (o zawartości 25% substancji stałej). Do roztworu dodano tulobuterol w takiej ilości, aby zawartość jego w warstwie przylepnej (warstwie plastrowej) wynosiła 10%, i dokładnie wymieszano. Następnie roztworem tym powleczono folię antyadhezyjną (wkładkę antyadhezyjną), tak że po wysuszeniu otrzymano warstwę przylepną o grubości 20 pm. Po tym przeniesiono warstwę przylepną na folię poliestrową folii laminowanej jako nośnika wykonanej z folii poliestrowej (o grubości 6 pm) i włókniny poliestrowej (20 g/m²) oraz poddano starzeniu przez 7 dni w temperaturze I0°C otrzymując w ten sposób przezskómy preparat absorpcyjny tulobuterolu według wynalazku. W otrzymanym preparacie kryształy tulobuterolu o średniej wielkości cząstek około5 pm były jednorodnie rozproszone w warstwie przylepnej.

Przykład III. Kopolimer blokowy styrenowo-butadienowy (50 części, Solprene 411, produkcji Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) i alicykliczną żywicę naftową (50 części, temperatura mięknięcia 105°C, ESCOREZ 5300, produkcji Εχχοη Chemical) rozpuszczono w toluenie otrzymując roztwór o zawartości 25% substancji stałej. Do roztworu dodano tulobuterol w takiej ilości, aby zawartość jego w warstwie przylepnej (warstwie plastrowej) wynosiła 20%, i dokładnie wymieszano. Następnie roztworem tym powleczono folię antyadhezyjną (wkład-kę antyadhezyjną), tak że po wysuszeniu otrzymano warstwę przylepną o grubości 40 pm. Po tym przeniesiono warstwę przylepną na folię poliestrową (o grubości 12 pm²) jako nośnik oraz poddano starzeniu przez 7 dni w temperaturze 30°C otrzymując w ten sposób przezskómy preparat absorpcyjny tulobuterolu według wynalazku. W otrzymanym preparacie kryształy tulobuterolu o średniej wielkości cząstek około 15 pm² były jednorodnie rozproszone w warstwie przylepnej.

Przykład IV. Gumę izoprenową (60 części, Kuraprene IR-10, produkcji KURA RAY CO., LTD.) i żywicę uwodornionej pochodnej kalafonii (40 części, temperatura mięknięcia 97°C, Pentalyn H, produkcji HERCULES INCORPORATED) rozpuszczono w toluenie otrzymując roztwór o zawartości 25% substancji stałej. Do roztworu dodano tulobuterol w takiej ilości, aby zawartość jego w warstwie przylepnej (warstwie plastrowej) wynosiła 10%, i dokładnie wymieszano. Następnie roztworem tym powleczono folię antyadhezyjną (wkładkę antyadhezyjną), tak że po wysuszeniu otrzymano warstwę przylepną o grubości 20 pm. Po tym przeniesiono warstwę przylepną na folię poliestrową (o grubości 12 pm) jako nośnik oraz poddano starzeniu przez 7 dni w temperaturze 25 C otrzymując w ten sposób przezskómy preparat absorpcyjny tulobuterolu według wynalazku. W otrzymanym preparacie kryształy tulobuterolu o średniej wielkości cząstek około 10 pm były jednorodnie rozproszone w warstwie przylepnej. Starzenie przez 7 dni wyrównało ilość wytrąconego tulobuterol krystalicznego, dzięki czemu uwalnianie tulobuterolu z wymienionego preparatu zostało prawie ustabilizowane.

Przykład V. Otrzymano przezskómy preparat absorpcyjny w taki sam sposób jak w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że starzenie wykonywano przez 7 dni w temperaturze 30°C. W otrzymanym preparacie kryształy tulobuterolu o średniej wielkości cząstek 20 pm były jednorodnie rozproszone w warstwie przylepnej.

185 797

Przykład doświadczalny I (metoda badania)

Zdolność uwalniania leku z preparatu zbadano według Japan Pharmacopoeia, General Test, Dissolution Test Method 2, dla przezskórnych preparatów absorpcyjnych otrzymanych w przykładach i przykładach doświadczalnych. Warunki badania były następujące.

Próbnik rozpuszczalności: (NTR-VS6, TOYAMA SANGYO CO., LTD.)

Wielkość próbki: 10 cm²

Woda destylowana: temperatura 32°C, 500 ml

Obroty urządzenia: 00 obrotów na minutę

Oznaczanie absorbancj i: 2110 nma (SHMADZU CORPORATIONU V-160 A)

Wyniki badania

Wyniki badania zgodnie z przykładem doświadczalnym I pokazano na fig.1. Preparat zawierający tulobuterol o wielkości cząstek mniejszej niż 2 μm (przykład porównawczy I) i p'^<^;p^ir^it zawierający tulobuterol o wielkości cząstek większe n^^ 20 pm (pirz/kład porównawczy II) wykazały wysoką zdolność uwalniania leku we wczesnym etapie powodującą problem z powodu możliwości działań ubocznych powodowanych przez ostry wzrost stężenia we krwi po zastosowaniu.

Przykład doświadczalny II (metoda badania)

Przezskóme preparaty absorpcyjny otrzymane w przykładzie I i w przykładzie porównawczym I zastosowano przez przyklejenie do ogolonej powierzchni grzbietowej królików i zbadano profile stężenia tulobuterolu we krwi występujące po zastosowaniu. Szczegóły metody badania były następujące.

Wielkość próbki: 50 cm²

Miejsce stosowania: ogolona powierzchniagrzbietowa królików

Czas trwania: 24 godziny

Metoda oznaczania stężenia we krwi: chromatografia gazowa (HP-5890).

Wyniki badania

Wyniki badania z przykładu doświadczalnego II pokazano na fig. 2.

Preparat, który wykazał wysoką zdolność uwalniania leku we wczesnym etapie w przykładzie doświadczalnym I (przykładzie porównawczym I) także wykazał ostry wzrost stężenia we krwi królika we wczesnym etapie. Natomiast na odwrót, preparat według wynalazku (przykład I) wykazał wystąpienie ciągłego znakomitego profilu stężenia we krwi.

Preparat według wynalazku odznacza się lepszym przedłużonym czasem trwania skuteczności tulobuterolu jako leku, ponieważ, gdy tulobuterol rozpuszczony w warstwie przylepnej jest absorbowany przez skórę i spada jego stężenie, wówczas tulobuterol mikrokrystaliczny otrzymany przez rekrystalizację stopniowo rozpuszcza się w warstwie przylepnej i ulega absorbowaniu przez skórę. W rezultacie, można zmniejszyć częstotliwość stosowania preparatu i tym samym zmniejszyć podrażanie skóry.

Ponadto, sposób wytwarzania według wynalazku umożliwia wytwarzanie wyżej wymienionego preparatu z dużą wydajnością.

185 797

Stężenie tulobuterolu w osoczu krwi (ng/ml)

Czas stosowania (godz.)

Przykład I

Porównawczy Przykład I

185 797

Rozpuszczalność tulobuterolu (%)

FIG. 1

Czas (godz.)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Przezskómy preparat absorpcyjny tulobuterolu bejmujący nośniki powlekającą go warstwę przylepną, składająca się głównie z gumy syntetycznej, znamienny tym, że warstwa przylepna zawiera tulobuterol mikrokrystaliczny o średniej wielkości cząstek 2-20 pm.
2. Przezskómy preparat absorpcyjny tulobuterolu według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się tulobuterol mikrokrystaliczny o średniej wielkości cząstek 2-20 pm otrzymany przez rozpuszczenie tulobuterolu i kleju składającego się głównie z gumy syntetycznej w odpowiednim rozpuszczalniku i poddanie otrzymanego roztworu rekrystalizacji.
3. Przezskórny preparat absorpcyjny tulobuterolu według zastrz. 2, znamienny tym, że mikrokrystalizację wykonuje się w temperaturze 10 - 30°C.
4. Przezskórny preparat absorpcyjny tulobuterolu według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że tulobuterol mikrokrystaliczny ma średnią wielkość cząstek 5-20 pm.
5. Sposób wtwarzania przezskórnego preparatu absorpcyjnego tulobuterolu, obejmujący sprządzenie jednorodnego roztworu przez rozpuszczenie kleju składającego się głównie z gumy syntetycznej i tulobuterolu w odpowiednim rozpuszczalniku, nanoszenie otrzymanego roztworu kleju na powierzchnię folii antyadhezyjnej i suszenie roztworu na folii z wytworzeniem warstwy przylepnej, przeniesienie warstwy przylepnej na nośnik i rekrystalizację, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się tulobuterol, a krystalizację prowadzi się w temperaturze 10 - 30°C z wytworzeniem warstwy przylepnej zawierającej tulobuterol mikrokrystaliczny o średniej wielkości cząstek 2-20 pm rozproszony w niej jednolicie.
6. Sposób wytwarzania przezskórnego preparatu absorpcyjnego tulobuterolu według zastrz. 5, znamienny tym, że tulobuterol mikrokrystaliczny ma średnią wielkość cząstek 5-20 pm.

Wynalazek dotyczy przezskórnego preparatu absorpcyjnego tulobuterolu do podtrzymującego i ciągłego podawania tulobuterolu przez skórę do wnętrza organizmu po przyłożeniu go do powierzchni skóry, oraz sposobu jego wytwarzania. Ściślej biorąc, wynalazek dotyczy przezskórnego preparatu absorpcyjnego tulobuterolu zdolnego do podtrzymywania skutecznego stężenia tulobuterolu we krwi przez dłuższy okres czasu po przyłożeniu go do powierzchni skóry oraz efektywnego sposobu jego wytwarzania.

Tulobuterol działa wybiórczo na nerw współczulny i odpręża oskrzelowe mięśnie gładkie. Jest on więc szeroko stosowany do leczenia przewlekłego zapalenia oskrzeli, astmy oskrzelowej i tym podobnych chorób przez działanie w kierunku zmniejszania ostrego wyczerpania oddechowego pacjentów ze zwężeniem dróg oddechowych. Tulobuterol wprowadza się do organizmu zwykle przez podawanie doustne, np. tabletek, syropów itp. lub przez inhalację, np. przy użyciu aerozolu. Te metody powodują jednak kłopoty w przypadku podawania leku małym dzieciom itp., przypadki występowania działań ubocznych takich jak kołatanie serca i drżenie powodowanych przez nagły wzrost stężenia leku we krwi, krótki czas trwania skuteczności leku itp.

W celu rozwiązania tych problemów obecny zgłaszający już zaproponował plaster zawierający tulobuterol (patrz, na przykład, publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr 4-99720). Gdy lek zostaje użyty w postaci plastra, wówczas jest stosowany przezskórnie, co ułatwia podawanie małym dzieciom i zapewnia szybkie absorbowanie go przez skórę. Ponadto może być przedłużony czas trwania skuteczności leku i mogą być zmniejszone działania uboczne.

185 797

Plaster zawierający tulobuterol przynosi wyżej wymienione korzyści. Istnieje jednak potrzeba większego przedłużenia czasu trwania skUteczności leku.

Zadaniem wynalazku jest zaproponowanie przezskórnego preparatu absorpcyjnego tulobuterolu o zwiększonym czasie trwania skuteczności leku oraz efektywnego sposobu jego wytwarzania.

W celu osiągnięcia podtrzymującej absorpcji przezskórnej tulobuterolu, tulobuterol zawarty w kleju nie powinien być w nim całkowicie rozpuszczony, lecz korzystnie powinien pozostawać w postaci krystalicznej. Jednakże, dotychczas nie została jeszcze w wystarczającym stopniu wyjaśniona zależność występująca między wielkością cząstek kryształów tulobuterolu i czasem działania leku.

Obecni wynalazcy przeprowadzili intensywne obserwacje i badania i stwierdzili, że istnieje optymalny przedział zależności między wielkością cząstek rekrystalizowanego tulobuterolu i czasem trwania skuteczności leku, których wynikiem było opracowanie niniejszego wynalazku.

Zgodnie z wynalazkiem przezskórny preparat absorpcyjny tulobuterolu obejmuje nośniki powlekającą go warstwę przylepną, składająca się głównie z gumy syntetycznej, i charakteryzuje się tym, że warstwa przylepna zawiera tulobuterol mikrokrystaliczny o średniej wielkości cząstek 2-20 pm.

Korzystnie w preparacie stosuje się tulobuterol mikrokrystaliczny o średniej wielkości cząstek 2-20 pm otrzymany przez rozpuszczenie tulobuterolu i kleju składającego się głównie z gumy syntetycznej w odpowiednim rozpuszczalniku i poddanie otrzymanego roztworu rekrystalizacji.

Korzystnie mikrokrystalizację wykonuje się w temperaturze 10 - 30°C.

Korzystnie tulobuterol mikrokrystaliczny ma średnią wielkość cząstek 5-20 pm.