KR101315529B1

KR101315529B1 - 경피 흡수형 제약 제제

Info

Publication number: KR101315529B1
Application number: KR1020060084782A
Authority: KR
Inventors: 요시미 유사; 게이지 야마모또; 도오루 가와시마
Original assignee: 닛토덴코 가부시키가이샤
Priority date: 2005-09-05
Filing date: 2006-09-04
Publication date: 2013-10-08
Also published as: DE602006015021D1; EP1759693B1; JP2007070247A; CN1927189B; EP1759693A3; EP1759693A2; ATE471715T1; CA2558432A1; KR20070026266A; CN1927189A; US20070053967A1; BRPI0603538A; JP4722628B2; CA2558432C; US8506992B2

Abstract

본 발명은 승화성 약물을 함유하는 경피 흡수형 제약 제제를 제공하는데, 여기서 상기 약물은 시간이 경과함에 따라 휘발성 물질로서 플라스터 층으로부터 방출되지만, 방출된 약물은 제제를 취급하는데 있어서 유해한 효과가 전혀 없으며, 상기 제제의 품질은 오랜 시간 동안 저장해도 유지된다. 본 발명의 경피 흡수형 제약 제제는 플라스틱 필름 및 부직포를 포함하는 지지체, 및 승화성 약물을 함유하는 플라스터 층을 포함하며, 상기 플라스틱 필름 및 부직포는 유리 전이 온도 10℃ 이상의 접착제로 적층되어 있고, 상기 플라스터 층은 부직포가 적층된 플라스틱 필름 표면의 반대쪽에 적층되어 있다.

경피 흡수형 제약 제제, 승화성 약물, 플라스틱 필름, 부직포, 플라스터 층.

Description

경피 흡수형 제약 제제 {PERCUTANEOUS ABSORPTION-TYPE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS}

도 1은 실험 1에서 제약 제제가 나타내는 적층 강도의 시간에 따른 변화를 나타내는 그래프를 도시한다.

도 2는 실험 2에서 플라스터 층 (plaster layer)의 약물 함량의 시간에 따른 변화를 나타내는 그래프를 도시한다.

도 3은 본 발명에 따른 경피 흡수형 제약 제제의 종단면을 도시한다.

<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>

1. 폴리에스테르 부직포

2. 접착제 층

3. 폴리에스테르 필름

4. 플라스터 층

[문헌 1] JP-A-5-309772

[문헌 2] JP-A-6-30983

본 발명은 피부를 통해 생물체에게 약물을 투여하기 위해 피부 표면에 붙이는 경피 흡수형 제약 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 플라스터 층에 승화성 약물을 함유하는 경피 흡수형 제약 제제에 관한 것이며, 상기 약물은 시간이 경과함에 따라 상기 플라스터 층으로부터 방출되지만, 방출된 약물은 제제를 취급하는데 있어서 유해한 효과가 전혀 없으며, 상기 제제의 품질은 오랜 시간 동안 저장해도 유지된다.

최근 몇 년간, 경피 흡수형 제약 제제는 약리 효과의 발현을 연장시키거나 부작용을 감소시키기 위한 목적으로 생물체의 피부 표면을 통해 체내에 약물을 투여하는 수단으로써 적극적으로 개발되어 왔다. 특히, 접착성 플라스터는 취급하기 쉽고 정밀한 투여가 가능하다는 점에서 상당한 관심을 끌고 있다.

그러한 접착성 플라스터에서, 약물-함유 층에 대한 다양한 아이디어가 시도되었고, 그의 경피 특성 또는 즉각적인 작용 및 지연된 작용의 개선에 대해 여러 관점에서 연구되어 왔다.

접착성 플라스터의 지지체에 대해서는, 이를 피부 표면에 붙여야 하기 때문에, 붙일 때의 취급 용이성, 피부 표면의 움직임에 따른 이동성 (유연성), 피부에 대한 무자극성 등이 중요한 특성으로서 요구된다. 또한, 약물이 지지체로 이동함으로써 발생하는 약물 함량의 감소를 방지하는 것도 요구된다. 그러한 요구에 부응하기 위하여, 접착제를 통해 다공성 물질 상에 플라스틱 필름을 붙여서 제조한 적층 필름 (특허 문헌 1: JP-A-5-309772), 및 연질 자동-발포체를 폴리에스테르 필 름에 적층시켜 제조한 지지체인 폴리에스테르 필름의 표면에 플라스터 층을 적층시킴으로써 제조된 경피 흡수형 제약 제제 (특허 문헌 2: JP-A-6-30983)가 제안된 바 있다.

그러나, 지금까지 제안된 경피 흡수형 제약 제제는 플라스터 층에 함유된 승화성 약물이 시간이 경과함에 따라 제제의 가장자리 부분으로부터 휘발성 물질로서 방출된다는 문제점이 있다. 방출된 약물은 지지체 층에 함유된 접착제에 흡착되어 접착제의 가소화를 야기하고, 그럼으로써 플라스틱 필름 (예컨대, 다공성 물질) 사이의 적층 강도를 감소시키며, 따라서 제제를 피부 표면에 붙이거나 피부 표면으로부터 떼어낼 때, 부직포만 떨어지고 플라스터 층은 피부 표면에 남게 되는 경우가 있다. 또한, 플라스터에 함유된 약물의 함량이 약물의 방출로 인해 감소된다. 따라서, 승화성 약물이 함유되는 경우, 상기 문제점을 수반하지 않는 경피 흡수형 제약 제제가 요구되고 있다.

상기와 같은 상황에서, 본 발명이 해결해야 하는 과제는, 시간이 경과함에 따라 플라스터 층으로부터 약물이 휘발성 물질로서 방출되지만 방출된 약물이 제제를 취급하는데 있어서 유해한 효과가 전혀 없으며, 제제의 품질이 오랜 시간 동안 저장해도 유지되는, 플라스터 층에 승화성 약물을 함유하는 경피 흡수형 제약 제제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 끊임없이 연구한 결과, 유리 전이 온도가 특정 값보다 높은 접착제를 사용하면, 방출된 약물이 접착제로 흡착되는 것 을 감소시키고, 다공성 물질 (예컨대, 부직포)과 플라스틱 필름 사이의 적층 강도 감소를 억제하고, 또한 플라스터에 함유된 약물 함량의 감소를 억제한다는 것을 발견하였다. 이로써, 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 하기와 같다.

(1) 플라스틱 필름 및 부직포를 포함하는 지지체; 및 승화성 약물을 함유하는 플라스터 층을 포함하며,

상기 플라스틱 필름 및 부직포가 유리 전이 온도 10℃ 이상의 접착제로 적층되어 있고, 상기 플라스터 층이 부직포가 적층된 플라스틱 필름 표면의 반대쪽에 적층되어 있는 경피 흡수형 제약 제제.

(2) 항목 (1)에 있어서, 접착제가 폴리에스테르 수지, 폴리에스테르 우레탄 수지, 폴리비닐 아세테이트 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 수지, 폴리아크릴레이트 수지 및 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 경피 흡수형 제약 제제.

(3) 항목 (1) 또는 항목 (2)에 있어서, 플라스틱 필름 및 부직포가 둘 다 폴리에스테르로 제조된 것인 경피 흡수형 제약 제제.

(4) 항목 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항목에 있어서, 플라스터 층이 승화성 약물을 1 내지 40 중량％의 양으로 함유하는 것인 경피 흡수형 제약 제제.

(5) 항목 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항목에 있어서, 승화성 약물이 툴로부테롤 (tulobuterol)인 경피 흡수형 제약 제제.

본 발명의 경피 흡수형 제약 제제에서, 부직포와 플라스틱 필름 사이의 적층 강도, 및 승화성 약물의 함량이 시간에 따라 감소하는 것은 플라스틱 필름이 유리 전이 온도가 높은 접착제를 통해 부직포에 적층된 지지체를 사용함으로써 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 제제를 피부 표면에 붙이거나 피부 표면으로부터 떼어낼 때 부직포가 플라스틱 필름 층으로부터 떨어져 나가지 않고, 제제의 품질이 오랜 시간 동안 저장해도 유지되는 승화성 약물-함유 경피 흡수형 제약 제제가 제공될 수 있다.

본 발명은 하기에 상세히 설명될 것이다.

도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명은 접착제 (2)를 통해 위쪽에 부직포 (1)가 적층된 플라스틱 필름 (3)을 포함하는 지지체, 및 부직포가 적층된 플라스틱 필름의 반대쪽에 적층된 약물-함유 플라스터 층 (4)을 포함하는 경피 흡수형 제약 제제를 제공한다.

본 발명의 경피 흡수형 제약 제제의 지지체는 플라스틱 필름을 포함하며, 그 위에 부직포가 접착제를 통해 적층되어 있다.

플라스틱 필름으로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리우레탄, 폴리비닐 알코올, 비닐리덴 폴리클로라이드, 폴리아미드, 폴리에틸렌-비닐 아세테이트 등으로 구성된 비-다공성 필름 또는 쉬트가 있다.

부직포는 기본 중량이 5 내지 20 g/m²의 범위이며, 그 원료는 1종 이상의 천연 섬유 (예컨대, 면), 합성 섬유 (예컨대, 폴리에스테르, 나일론, 비닐론, 레이 온, 아세테이트) 등을 포함한다.

이들 플라스틱 필름 및 부직포 중에서, 폴리에스테르는 약물을 침투시키지 않는다는 관점에서 모든 지지체에 대해 바람직하다.

폴리에스테르 필름 또는 폴리에스테르 부직포에 사용하기 위한 폴리에스테르로는, 주성분으로서 폴리에틸렌 테레프탈레이트를 포함하는 것들이 생물체에 대한 안전성 (비-독성), 실용성, 및 범용성을 고려할 때 바람직하다. 특히, 에틸렌 테레프탈레이트 단독중합체, 주요 단위인 에틸렌 테레프탈레이트와 다른 에스테르 단위를 함유하는 공중합체, 에틸렌 테레프탈레이트 단독중합체와 다른 에스테르 단위-포함 중합체의 혼합물 등이 사용될 수 있다.

공중합 또는 혼합에 사용되는 다른 에스테르 단위로는 예를 들어, 디카르복실산 성분으로서, 방향족 디카르복실산 (예컨대, 이소프탈산, 디페닐디카르복실산, 디페닐 에테르 디카르복실산, 디페닐술폰 디카르복실산, 나프탈렌디카르복실산 등) 및 지방족 디카르복실산 (예컨대, 아디프산, 세박산 등)이 있다. 디올 성분으로는, 알킬렌 글리콜 (예컨대, 트리메틸렌 글리콜, 테트라메틸렌 글리콜, 헥사메틸렌 글리콜 등), 방향족 디올 (예컨대, 히드로퀴논, 레조르시놀, 비스페놀 A 등), 지방족 디올 (예컨대, 비스(히드록시에톡시페닐)술폰, 비스(히드록시에톡시페닐)프로판 등) 및 디에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다.

플라스틱 필름의 두께는 대략 0.5 내지 10 ㎛, 바람직하게는 0.5 내지 6 ㎛이다. 지지체의 가장자리에 의한 피부 표면의 자극을 줄이기 위해, 두께는 가능한 한 얇게 하는 것이 바람직하고, 따라서 실제로 2 내지 6 ㎛의 매우 얇은 필름을 사 용하는 것이 바람직하다. 두께가 0.5 ㎛ 미만인 경우, 부직포가 적층된 지지체를 얻기가 사실상 어려워지고, 두께가 10 ㎛를 초과하면, 예를 들어 필름 재료로 폴리에스테르를 사용하는 경우에 경도가 커서 피부에 붙였을 때 거칠고 뻣뻣한 느낌 (불편한 느낌)을 줄 수 있다.

부직포의 기본 중량은 대략 5 내지 20 g/m², 바람직하게는 8 내지 20 g/m²이다. 기본 중량이 5 g/m² 미만인 경우, 필름에 적층시 부직포로서 충분한 작용 및 효과를 제공하기가 어려울 수 있고, 기본 중량이 20 g/m²를 초과하는 경우, 부직포에 대해 거칠고 뻣뻣한 느낌을 줄 수 있다.

폴리에스테르 부직포를 사용하는 경우, 피부 표면에 붙인 후 거칠고 뻣뻣한 느낌을 없애기 위해 통상적으로 사용되는 것보다 기본 중량이 더 작은 부직포를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 지지체에서, 플라스틱 필름에 부직포를 적층시키는 데 사용하는 접착제로는, 예를 들어 유리 전이 온도 (이하 Tg로 언급될 수 있음)가 10℃ 이상인 기재 (base) 수지 (예컨대, 폴리에스테르 수지, 폴리에스테르 우레탄 수지, 폴리비닐 아세테이트 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 수지, 폴리아크릴레이트 수지, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체 수지 등)를 함유하는 것들이 있다. 바람직하게는, Tg가 10℃ 내지 90℃, 더욱 바람직하게는 40℃ 내지 90℃의 범위인 것들이 사용될 수 있다. Tg가 10℃ 미만이면, 접착제가 방출된 약물을 흡착시키기 쉬워져서, 바람직하지 못한 가소화를 야기한다. Tg가 90℃를 초과하면, 접착제의 경도가 과도하게 높아지는 경우가 있다. 따라서, 피부 표면에 붙였을 때의 취급 용이성, 및 피부 표면의 움직임에 따른 이동성 (유연성)에 바람직하지 못한 영향을 미치는 경우가 있다.

상기 접착제를 구성하는 수지로는 바람직하게는 폴리에스테르 수지 및 폴리에스테르 우레탄 수지가 있고, 폴리에스테르 수지로는, 예를 들어 무정형 폴리에스테르 수지 (예컨대, 바일론 (Vylon) GK64CS (Toyobo Co., Ltd., 이하 동일함), 바일론 20SS, 바일론 GK880, 바일론 885, 바일론 290, 바일론 295, 바일론 280, 바일론 270, 바일론 226, 바일론 245, 바일론 240, 바일론 GK250, 바일론 GK360, 바일론 660, 바일론 220, 바일론 GK110, 바일론 103, 바일론 600, 바일론 GK810 등)가 있다. 폴리에스테르 우레탄 수지로는 바일론 UR-1400, 바일론 UR-8200, 바일론 UR-4125, 바일론 UR-1350 등이 있다.

본 발명의 지지체는, 예를 들어 약 1 내지 8 g/m² 속도의 그라비어 코팅기 (gravure coater)를 사용하여, 상기 언급된 접착제만 도포하거나, 가교제를 함유하는 유기 용매 중에 용해된 주 용액으로서 접착제를 도포하고, 이어서 가압 하에, 경우에 따라 가열하면서 부직포를 붙여서 제조할 수 있다. 주 용액에 첨가되는 가교제의 예로는 폴리이소시아네이트 화합물이 있다. 유기 용매로는, 예를 들어 메틸 에틸 케톤, 톨루엔, 시클로헥산 등이 있다. 이들 유기 용매는 단독으로 사용되거나 2종 이상 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 접착제를 사용하면, (플라스터 층으로부터 휘발성 물질로서 방출된) 약물이 지지체 상의 접착제로 흡착되는 것을 억제하여, 가소화를 방지한다.

별법으로, 필름 상에 부직포를 접착시키는 것은 열로 융합시킨 접착제를 사용하여 달성될 수 있고, 이로써 본 발명의 지지체를 수득할 수 있다.

지지체의 두께는 5 내지 500 ㎛, 바람직하게는 5 내지 200 ㎛의 범위이다. 플라스터 층에 대한 접착성 및 부착성을 향상시키기 위해, 플라스터 층이 적층된 플라스틱 필름의 표면은 코로나 방전, 플라즈마 또는 산화에 의해 처리되는 것이 바람직하다.

본 발명의 경피 흡수형 제약 제제에서, 상기 지지체의 플라스터 층은 부직포가 적층된 플라스틱 필름의 반대쪽에 적층된다. 적층된 플라스터 층은 접착제 및 승화성 약물을 함유하는 것이 바람직하다. 피부에 붙이기 직전의 플라스터 층의 노출된 표면은 몰드-이형 라이너 (mold-releasing liner), 예컨대 실리콘 수지 또는 플루오로수지를 도포함으로써 박리 처리된 플라스틱 필름 또는 종이로 덮어서 보호하는 것이 바람직하다.

플라스터 층에 함유된 접착제로는, 본 발명의 목적을 달성하는 데 효과적인 한 아크릴형 접착제, 천연 고무형 접착제, 합성 고무형 접착제, 아크릴형 접착제, 비닐 에테르형 접착제, 실리콘형 접착제 등이 사용될 수 있다. 실리콘형 접착제로는 실리콘 고무, 디메틸실록산계 접착제, 디페닐실록산계 접착제 등이 사용될 수 있다. 비닐 에테르형 수지로는 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐 에틸 에테르, 폴리비닐 이소부틸 에테르 등이 있다. 이들 접착제 중, 아크릴형 접착제 및 고무형 접착제가 피부에 대한 접착성의 관점에서 바람직하게 사용된다.

상기 아크릴형 접착제는 아크릴형 중합체를 포함하며, 그 예로는 알킬 (메트)아크릴레이트의 단일 중합체 또는 그의 공중합체가 있다.

이와 관련하여, 알킬 (메트)아크릴레이트에 있는 알킬은 4개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 바람직하며, 그러한 알킬 (메트)아크릴레이트로는 구체적으로 부틸 (메트)아크릴레이트, t-부틸 (메트)아크릴레이트, 펜틸 (메트)아크릴레이트, 헥실 (메트)아크릴레이트, 헵틸 (메트)아크릴레이트, 옥틸 (메트)아크릴레이트, 이소옥틸 (메트)아크릴레이트, 노닐 (메트)아크릴레이트, 이소노닐 (메트)아크릴레이트, 데실 (메트)아크릴레이트, 운데실 (메트)아크릴레이트, 도데실 (메트)아크릴레이트, 2-에틸헥실 (메트)아크릴레이트 등이 있다. 알킬 (메트)아크릴레이트는 아크릴형 접착제에, 바람직하게는 50 중량％ 이상, 더욱 바람직하게는 60 중량％의 비율로 중합되어 있다.

본 발명에 사용되는 아크릴형 중합체로는, 상기 알킬 (메트)아크릴레이트와 하기 언급되는 1종 이상의 단량체로 이루어진 공중합체가 바람직하게 사용될 수도 있다.

상기 단량체로는 분자에 하나 이상의 불포화 이중 결합을 가지며, 측쇄에 카르복실기, 히드록실기, 술폰산기, 아미노기, 아미도기, 알콕시기, 시아노기 또는 아실옥시기와 같은 관능성 기를 갖는 관능성 단량체 [예를 들어, 알킬 (메트)아크릴레이트의 알킬기를 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등)로 변성시킴으로써 유도된 알킬 (메트)아크릴레이트의 알콕시-변성 단량체 (구체적으로, 2-메톡시에틸 (메트)아크릴레이트, 2-에톡 시에틸 (메트)아크릴레이트가 있음), 아크릴로니트릴, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐피롤리돈, 비닐카프로락탐, (메트)아크릴산, 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트, 스티렌술폰산, (메트)아크릴아미드, 2-아미노에틸 (메트)아크릴레이트 등]가 있다.

알킬 (메트)아크릴레이트 및 상기 관능성 단량체로부터 유도된 공중합체가 아크릴형 공중합체로서 사용될 때, 공중합 반응을 위해 상기 알킬 (메트)아크릴레이트는 60 내지 98 중량％, 바람직하게는 65 내지 97 중량％의 양으로 사용되고, 상기 단량체는 2 내지 40 중량％, 바람직하게는 30 내지 35 중량％의 양으로 사용된다.

고무형 접착제로는, 예를 들어 폴리이소부티렌-폴리부텐형, 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔형, 니트릴형, 클로로프렌형, 비닐피리딘형, 폴리이소부티렌형, 부틸형, 이소프렌-이소부티렌형 등을 포함하는 것이 있다.

구체적으로는, 폴리이소부티렌, 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체 [예를 들어, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 (SBS), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS) 등]가 약물에 대한 용해성 및 피부에 대한 접착성의 관점에서 바람직하게 사용된다. 이들은 혼합물로서 사용될 수도 있다.

고무형 접착제는, 적당한 접착성 및 약물 용해성을 얻기 위해서 동일한 성분들의 혼합물 또는 점도 평균 분자량이 상이한 다른 성분들의 혼합물로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리이소부티렌의 경우, 점도 평균 분자량이 300,000 내지 2,500,000인 고분자량 폴리이소부티렌 및 점도 평균 분자량이 10,000 내지 200,000 인 중간 분자량 폴리이소부티렌 및(또는) 점도 평균 분자량이 500 내지 4,000인 저분자량 폴리이소부티렌의 혼합물이 바람직하다. 이와 관련하여, 고분자량 폴리이소부티렌은 10 내지 80 중량％, 바람직하게는 20 내지 50 중량％의 비율로, 중간 분자량 폴리이소부티렌은 0 내지 90 중량％, 바람직하게는 10 내지 80 중량％로, 저분자량 폴리이소부티렌은 0 내지 80 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％로 배합하는 것이 적당하다. 본 발명에서, 평균 분자량은 플로리 점도 공식 (Flory's viscosity formula)으로 계산한 점도 평균 분자량을 의미한다.

본 발명의 플라스터 층에 함유된 약물은 승화성을 가지며, 융점이 40℃ 이상 (통상 온도에서 고체임)인 승화성 약물이다. 그러한 약물로는 경피 흡수되어 약리 효과를 나타내는 것들, 예컨대 국소 또는 전신 활성 약물, 특히 천식 완화제 (툴로부테롤), 코르티코스테로이드, 진통 소염제, 수면 진정제, 신경안정제, 항-고혈압제, 항-고혈압 이뇨제, 항생제, 마취제, 항미생물제, 항진균제, 비타민, 심혈관 확장제, 항-히스타민제, 진해제, 성 호르몬, 항-우울제, 대뇌 순환 개선제, 구토 방지제, 항-종양제, 활력제 등이 있다. 이들 약물은 경우에 따라 2종 이상이 조합하여 함유될 수 있다.

플라스터 층의 이들 약물의 함량은 약물의 종류 및 투여 목적에 따라 적절하게 결정될 수 있으며, 통상적으로는 1 내지 40 중량％, 바람직하게는 2 내지 30 중량％이다. 함량이 1 중량％ 미만인 경우, 치료 유효량의 약물 방출이 기대될 수 없으며, 함량이 40 중량％를 초과하는 경우, 흡수 효율로 인해 치료 효과가 제한되며, 이는 경제적으로 이롭지 않다.

본 발명의 플라스터 층은 주성분인 약물 및 접착제로 구성되며, 여기에 열가소성 수지가 함유될 수 있다. 특히, 폴리이소부티렌 접착제를 사용하는 경우, 열가소성 수지를 첨가하는 것이 바람직하다.

폴리이소부티렌 접착제와 함께 플라스터 층에 함유된 열가소성 수지는 플라스터 층에서 약물의 확산 및 이동이 이루어지는 동안 적당한 확산 방해 물질로 작용하고, 지속적이고 효율적으로 약물을 피부로 방출시키며, 따라서 상기 약물이 오랜 시간에 걸쳐 생물체 내로 경피 흡수되어 약물의 효과를 연장시킨다. 따라서, 이는 효과적 혈중 농도의 유지, 즉 약물 효능의 연장을 증진시키는 데 효과적이며, 결과적으로 투여 빈도 (단위 시간 당 부착 빈도)가 감소할 수 있어, 환자에게 부과되는 재정적 부담이 가벼워져 유리하다.

그러한 열가소성 수지는, 예를 들어 통상 온도에서 결정 상태이고 연화점이 50 내지 250℃인 것이 바람직하며, 그 구체예로는 로진 또는 그 유도체, 테르펜 수지, 테르펜-페놀 수지, 석유 수지, 알킬-페놀 수지, 크실렌 수지 등을 비롯한 접착성-부여 수지가 있다. 1종 이상의 이들 수지는 50 중량％ 이하, 바람직하게는 5 내지 40 중량％의 범위로 배합될 수 있다.

상기 성분을 갖는 플라스터 층의 두께는 오랜 시간에 걸쳐 피부 표면에 접착되어 있도록 하기 위해서, 바람직하게는 20 내지 200 ㎛, 더 바람직하게는 20 내지 100 ㎛이다.

본 발명의 경피 흡수형 제약 제제는 종래의 방식에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 접착제, 및 접착제 성분에 대한 용해도가 포화도를 초과하는 약물을 적 당한 용매에 용해시키고, 생성된 용액을 지지체의 한쪽 면에 도포하고, 건조시키고, 잉여량의 약물을 재결정화시킨다. 따라서, 결정 상태의 약물이 플라스터에서 균등하게 분산되어 제약 제제가 수득된다.

본 발명의 경피 흡수형 제약 제제의 평면 형태는 특별히 제한되지 않지만, 정사각형, 직사각형, 원형, 타원형 등일 수 있다.

경피 흡수형 제약 제제의 접착 크기 및 교체 빈도 (투여량)는 약물의 종류, 환자의 연령, 체중, 상태 등에 따라 달라지며, 제제의 단위 면적에 대한 약물의 양 및 각 약물의 투여 지침에 따라 결정될 것이다.

<실시예>

본 발명은 하기 실시예 및 실험에 의해 상세히 설명될 것이며, 이는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 하기 실시예에서, "부" 및 "％"는 각각 중량부 및 중량％를 의미한다.

실시예 1

불활성 기체 대기 하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트 50 중량부, 2-메톡시에틸 아크릴레이트 25 중량부 및 비닐 아세테이트 25 중량부를 에틸 아세테이트 중에서 중합시켜 아크릴형 접착제 용액을 제조하였다. 이 용액에, 플라스터 층에서의 함량이 20％가 되도록 툴로부테롤을 첨가하고, 혼합물을 잘 교반하고, 이를 건조 후의 두께가 40 ㎛가 되도록 몰드-이형 라이너에 도포하고, 건조시켜 플라스터 층을 형성하였다.

이어서, 폴리에스테르 우레탄형 접착제 (Tg 83℃; 바일론 UR-1400, Toyobo Co.)를 건량이 5 g/m²가 되도록 폴리에스테르 필름 (두께 6 ㎛) 상에 그라비어 코팅기로 도포하고, 그 위에 가열 및 가압 하에서 폴리에스테르 부직포 (20 g/m²)를 적층시켜 지지체를 얻고, 이어서 플라스터 층을 폴리에스테르 필름쪽에 올려 놓고, 25℃에서 1주일 동안 숙성시켜 본 발명의 경피 흡수형 제약 제제를 수득하였다. 가교제로서 폴리이소시아네이트 화합물 (코로네이트 HL (Coronate HL); Nippon Polyurethane Co.)을 주 용액의 20％ 내지 80％의 비율로 접착제와 배합하였다.

실시예 2

고분자량 폴리이소부티렌 (점도 평균 분자량 990,000; VISTANEX MML-80, Exxon Chemical Co.) 35 중량부, 저분자량 폴리이소부티렌 (점도 평균 분자량 60,000; HIMOL 6H, Shin-Nippon Oil Chemical Co.) 45 중량부 및 지환족 석유 수지 (연화점 100℃; Alcon P-100, Arakawa Chemical Co.) 20 중량부를 헥산에 용해시켜 폴리이소부티렌형 접착제 용액 (고체 농도 25％)을 수득하였다. 이 용액에, 플라스터 층에서의 함량이 10％가 되도록 툴로부테롤을 첨가하고, 혼합물을 잘 교반하고, 이를 건조 후의 두께가 40 ㎛가 되도록 몰드-이형 라이너에 도포하고, 건조시켜 플라스터 층을 형성하였다.

이어서, 폴리에스테르형 접착제 바일론 GK64CS (Tg 79℃; Toyobo Co.)를 건량이 5 g/m²가 되도록 폴리에스테르 필름 (두께 6 ㎛) 상에 그라비어 코팅기로 도포하고, 그 위에 가열 및 가압 하에서 폴리에스테르 부직포 (20 g/m²)를 적층시켜 지 지체를 얻고, 이어서 플라스터 층을 폴리에스테르 필름쪽에 올려 놓고, 25℃에서 1주일 동안 숙성시켜 본 발명의 경피 흡수형 제약 제제를 수득하였다. 가교제로서 폴리이소시아네이트 화합물 (코로네이트 HL; Nippon Polyurethane Co.)을 주 용액의 20％ 내지 80％의 비율로 접착제와 배합하였다.

실시예 3

고분자량 폴리이소부티렌 (점도 평균 분자량 990,000; VISTANEX MML-80, Exxon Chemical Co.) 50 중량부, 저분자량 폴리이소부티렌 (점도 평균 분자량 60,000; HIMOL 6H, Shin-Nippon Oil Chemical Co.) 40 중량부 및 지환족 석유 수지 (연화점 100℃; Alcon P-100, Arakawa Chemical Co.) 10 중량부를 헥산에 용해시켜 폴리이소부티렌형 접착제 용액 (고체 농도 25％)을 수득하였다. 이 용액에, 플라스터 층에서의 함량이 10％가 되도록 툴로부테롤을 첨가하고, 혼합물을 잘 교반하고, 이를 건조 후의 두께가 40 ㎛가 되도록 몰드-이형 라이너에 도포하고, 건조시켜 플라스터 층을 형성하였다.

바일론 UR-8200 (Tg 73℃, Toyobo Co.)을 폴리에스테르 우레탄 접착제 대신 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에서와 동일한 방식으로 지지체를 처리하고, 상기 플라스터 층을 그 위에 올려놓아서 경피 흡수형 제약 제제를 수득하였다.

실시예 4

고분자량 폴리이소부티렌 (점도 평균 분자량 990,000; VISTANEX MML-80, Exxon Chemical Co.) 45 중량부, 저분자량 폴리이소부티렌 (점도 평균 분자량 60,000; HIMOL 6H, Shin-Nippon Oil Chemical Co.) 40 중량부 및 지환족 석유 수지 (연화점 100℃; Alcon P-100, Arakawa Chemical Co.) 15 중량부를 헥산에 용해시켜 폴리이소부티렌형 접착제 용액 (고체 농도 25％)을 수득하였다. 이 용액에, 플라스터 층에서의 함량이 10％가 되도록 툴로부테롤을 첨가하고, 혼합물을 잘 교반하고, 이를 건조 후의 두께가 40 ㎛가 되도록 몰드-이형 라이너에 도포하고, 건조시켜 플라스터 층을 형성하였다.

바일론 20SS (Tg 67℃, Toyobo Co.)를 폴리에스테르형 접착제 대신 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2에서와 동일한 방식으로 지지체를 처리하고, 상기 플라스터 층을 그 위에 올려놓아서 경피 흡수형 제약 제제를 수득하였다.

실시예 5

고분자량 폴리이소부티렌 (점도 평균 분자량 990,000; VISTANEX MML-80, Exxon Chemical Co.) 20 중량부, 저분자량 폴리이소부티렌 (점도 평균 분자량 60,000; HIMOL 6H, Shin-Nippon Oil Chemical Co.) 50 중량부 및 지환족 석유 수지 (연화점 100℃; Alcon P-100, Arakawa Chemical Co.) 30 중량부를 헥산에 용해시켜 폴리이소부티렌형 접착제 용액 (고체 농도 25％)을 수득하였다. 이 용액에, 플라스터 층에서의 함량이 10％가 되도록 툴로부테롤을 첨가하고, 혼합물을 잘 교반하고, 이를 건조 후의 두께가 40 ㎛가 되도록 몰드-이형 라이너에 도포하고, 건조시켜 플라스터 층을 형성하였다.

바일론 UR-1350 (Tg 46℃, Toyobo Co.)을 폴리에스테르 우레탄 접착제 대신 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에서와 동일한 방식으로 지지체를 처리하고, 상기 플라스터 층을 그 위에 올려놓아서 경피 흡수형 제약 제제를 수득하였다.

대조 실시예 1

바일론 63SS (Tg 7℃, Toyobo Co.)를 폴리에스테르 우레탄 접착제 대신 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1에서와 동일한 방식으로 경피 흡수형 제약 제제를 제조하였다.

대조 실시예 2

바일론 BX10SS (Tg -18℃, Toyobo Co.)를 폴리에스테르형 접착제 대신 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2에서와 동일한 방식으로 경피 흡수형 제약 제제를 제조하였다.

실험 1

경피 흡수형 제약 제제를 실시예 1 내지 5 및 대조 실시예 1 및 2에서와 같이 제조하고, 각 제제를 3개월 동안 40℃에서 보관한 후, 시간 경과에 따른 적층 강도의 안정성에 대해 조사하였다.

<적층 강도 측정 방법>

각 샘플을 폭 12 mm의 벨트와 유사한 조각으로 절단하고, 적층 부분 (부직포와 폴리에스테르 필름 사이)을 앞쪽 끝에서부터 수 mm만큼 박리시켰다. 셀로판 테이프를 플라스터 및 부직포 표면에 각각 붙였다. 이때, 셀로판 테이프의 끝 부분이 박리된 면에서 1 내지 2 cm만큼 돌출되도록 길게 하고, 이를 다시 접어서 홀딩 힌지 (holding hinge)를 만들었는데, 이 힌지는 장력 시험 기계 (인스트론형 RTA-100 (INSTRON Type RTA-100); Orientec Co.)의 지퍼에 넣기 위한 것이었다. 이를 10 mm/분의 속도로 180°방향으로 박리시켜 적층 강도를 측정하였다.

실시예 1 내지 5의 제제는 시작부터 안정한 특성을 나타내었고, 시간이 경과함에 따라 적층 강도가 변하지 않았다. 대조적으로, 대조 실시예 1 및 2의 제제는 시간이 경과함에 따라 적층 강도의 감소가 인지되었고, 이는 약물이 접착제로 흡수되었기 때문일 수 있다.

실험 2

경피 흡수형 제약 제제를 실시예 1 내지 5 및 대조 실시예 1 및 2에서와 같이 제조하고, 각 제제를 3개월 동안 40℃에서 보관한 후, 시간 경과에 따른 플라스터 층에서의 약물 함량의 안정성에 대해 조사하였다. 약물 함량은 제약 제제에 명시된 양에 대한 비율 (％)로서 계산하였다. 모든 실시예에서, 제제로부터의 약물 방출에 의해 야기된 약물 함량의 감소가 시간이 경과함에 따라 인지되었다. 그러나, 실시예 1 내지 5의 약물 함량은 대조 실시예 1 및 2보다 안정한 것으로 나타났다. 대조 실시예 1 및 2의 제제에서, 방출된 약물의 대부분은 접착제에 흡착되었고, 그 결과 플라스터 층에서의 약물 함량이 급격히 감소하는 것으로 나타났다.

본 출원은 이 거명에 의해 그 전문이 일일이 기재되어 있는 것과 마찬가지로 본원에 포함되는, 2005년 9월 5일에 출원한 일본 특허 출원 제JP 2005-256277호에 기초한다.

본 발명의 경피 흡수형 제약 제제에 따르면, 시간이 경과함에 따라 플라스터 층으로부터 약물이 휘발성 물질로서 방출되기는 하지만, 방출된 약물이 제제를 취급하는데 있어서 유해한 효과를 전혀 나타내지 않으며, 또한 오랜 시간 동안 저장 해도 적층 강도를 비롯한 제제의 품질이 유지된다.

Claims

플라스틱 필름 및 부직포를 포함하는 지지체; 및 융점이 40℃ 이상인 승화성 약물을 함유하는 플라스터 층 (plaster layer)을 포함하며,

상기 플라스틱 필름 및 부직포가 유리 전이 온도 40℃ 이상 내지 90℃ 이하의 접착제로 적층되어 있고, 상기 플라스터 층이 부직포가 적층된 플라스틱 필름 표면의 반대쪽에 적층되어 있는 경피 흡수형 제약 제제.
제1항에 있어서, 접착제가 폴리에스테르 수지, 폴리에스테르 우레탄 수지, 폴리비닐 아세테이트 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 수지, 폴리아크릴레이트 수지 및 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 경피 흡수형 제약 제제.
제1항에 있어서, 플라스틱 필름 및 부직포가 둘 다 폴리에스테르로 제조된 것인 경피 흡수형 제약 제제.
제1항에 있어서, 플라스터 층이 승화성 약물을 1 내지 40 중량％의 양으로 함유하는 것인 경피 흡수형 제약 제제.
제1항에 있어서, 승화성 약물이 툴로부테롤 (tulobuterol)인 경피 흡수형 제 약 제제.