TW201841638A - 含有盧帕他定（ｒｕｐａｔａｄｉｎｅ）之貼附劑 - Google Patents

含有盧帕他定（ｒｕｐａｔａｄｉｎｅ）之貼附劑 Download PDF

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Abstract

本發明之課題係提供含有作為第二代之抗組織胺劑之盧帕他定(rupatadine)，膏體物性優異且對適用皮膚的黏著性良好，為有效成分的盧帕他定之經皮吸收性良好之外用貼附劑。 本發明之解決手段係一種含有盧帕他定之外用貼附劑，其特徵為使用丙烯酸系黏著劑作為黏著性基劑，具體而言，為一種含有盧帕他定之外用貼附劑，其特徵為使用丙烯酸系黏著劑，進一步含有碳數2~7之有機酸作為助溶劑，含有脂肪酸酯作為軟化劑及/或含有界面活性劑。

Description

含有盧帕他定(rupatadine)之貼附劑
本發明係關於含有盧帕他定(rupatadine)之外用貼附劑。
化學名為8-氯-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]哌啶-4-亞基]-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環庚烷并[1,2-b]吡啶的盧帕他定(一般名：Rupatadine)係具有血小板活性化因子(PAF)拮抗作用及抗組織胺作用的N-烷基吡啶衍生物(專利文獻1)。
該化合物具有抗過敏作用及抗炎症作用，其效能或效果為改善包含花粉症的過敏性鼻炎及伴隨蕁麻疹、皮膚疾病(濕疹、皮膚炎、皮膚搔癢症)的搔癢。又，作為第二代之抗組織胺劑，含有其藥理學上可容許的鹽的盧帕他定反丁烯二酸鹽(rupatadine fumarate)作為有效成分的錠劑已於全世界50多國以上的國家被批准、販售。
於日本，含有盧帕他定反丁烯二酸鹽(盧帕他定)的錠劑雖尚未被批准，但目前正在研討朝向臨床開發的批准。
附帶一提，由於用於治療過敏性疾病的抗組胺劑為具有鎮靜作用者亦不少，因此存有服用時有出現 嗜睡等副作用的問題。
因此，關於此等抗組胺劑，附有作為使用上說明之「投予中的患者應注意伴隨汽車駕駛等危險的機械之操作」。
盧帕他定被分類為第二代之抗組織胺劑，鎮靜作用少，且嗜睡等之副作用被顯著改善。然而，於利用經口投予的服用，自消化道黏膜吸收後，有因受到肝臓的首渡效應(first pass effect)，而生物學上的利用率降低的擔憂。關於此點，於使用貼附劑的情形，自皮膚吸收的藥物係經由血流而全身循環，可迴避首渡效應，而可改善生物學上的利用率。又於貼附劑的情形，與經口投予比較，可歷經長時間安定地投予藥物。因此種理由，冀望可以較少的體內的吸收量而發揮盧帕他定之藥效，且長期間安定地藥物之投予的貼附劑之開發。
此種外用貼附劑之提供導致含有盧帕他定的藥物(製劑)的選擇性擴展，由患者依從性的觀點來看，此可謂非常有用，但現狀到目前為止尚無任何關於盧帕他定外用貼劑的研究。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第2730612號公開公報
因此，本發明之課題係提供一種迄今無任何 研討的盧帕他定之外用貼附劑。
為了解決該課題，本發明人等進行各種研討，於開發含有盧帕他定之貼附劑，針對黏著性基劑進行研討的結果，於許多黏著性基劑中，新發現作為盧帕他定之貼附劑，以丙烯酸系黏著性基劑為最佳，遂而完成本發明。
因而本發明，其基本的態樣為(1)一種含有盧帕他定之外用貼附劑，其特徵為使用丙烯酸系黏著劑作為黏著性基劑。
更具體的本發明為(2)如上述(1)記載之外用貼附劑，其特徵為進一步含有助溶劑、軟化劑及/或界面活性劑。
更具體的本發明為(3)如上述(1)或(2)記載之外用貼附劑，其中以膏體重量作為基準，盧帕他定之含量為3~20重量%；(4)如上述(2)記載之外用貼附劑，其中以膏體重量作為基準，助溶劑之添加量為3~20重量%；(5)如上述(2)記載之外用貼附劑，其中以膏體重量作為基準，軟化劑之添加量為5~25重量%；(6)如上述(2)記載之外用貼附劑，其中以膏體重量作為基準，界面活性劑之添加量為3~10重量%；(7)如上述(2)記載之外用貼附劑，其中該助溶劑為碳數2~7之有機酸；(8)如上述(7)記載之外用貼附劑，其中該有機酸為 選自乙酸、乳酸、丙酸、戊酸、乙醯丙酸、己酸；(9)如上述(2)記載之外用貼附劑，其中該軟化劑為脂肪酸酯；(10)如上述(9)記載之外用貼附劑，其中該脂肪酸酯為選自油酸油酯、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸異丙酯、酞酸二丁酯、酞酸二乙酯、酞酸二異辛酯、酞酸二異丁酯、酞酸二辛酯、酞酸二壬酯、酞酸二甲基環己酯、或酞酸二乙基己酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二乙基己酯、癸二酸二壬酯、癸二酸二異辛酯、聚丙烯癸二酸酯(polypropylene sebacate)、癸二酸二甲氧基-環己酯、己二酸二丁酯、己二酸二乙基己酯、己二酸二壬酯、聚丙烯己二酸酯(polypropylene adipate)、己二酸二甲基環己酯、己二酸二丁氧基乙酯的脂肪酸酯之1種、或2種以上；(11)如上述(2)記載之外用貼附劑，其中該界面活性劑為選自甘油脂肪酸酯類、去水山梨醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯硬化蓖麻油類的1種或2種以上之組合。
因此，最佳的本案發明為(12)一種含有盧帕他定之外用貼附劑，其特徵為使用丙烯酸系黏著劑作為黏著性基劑，進一步含有碳數2~7之有機酸作為助溶劑、含有脂肪酸酯作為軟化劑及/或含有界面活性劑；其中尤為(13)如上述(12)記載之外用貼附劑，其中有機酸為乳 酸或乙醯丙酸，軟化劑為油酸油酯及肉豆蔻酸異丙酯。
根據本發明，因膏體物性優異，對適用皮膚的黏著性良好，提供為有效成分的盧帕他定之經皮吸收性良好的外用貼附劑。
迄今為止，於尚未出現為經皮吸收製劑的盧帕他定之外用貼附劑的現況下，特別是本發明藉由使用丙烯酸系黏著劑作為黏著性基劑，與其他黏著性基劑進行比較，顯示優異的經皮吸收性，其醫療上的效果為顯著。
[實施發明之形態]
本發明係如前述，其基本上係一種含有盧帕他定之外用貼附劑，其特徵為使用丙烯酸系黏著劑作為黏著性基劑。
作為本發明之外用貼附劑中所含有的有效成分的盧帕他定，較佳為含有盧帕他定的游離鹼本身。
其含量不能一概地限定，但只要為藉由經皮吸收而發揮作為目的的藥效的充分量即可，以膏體重量作為基準，為3~20重量%，較佳為5~17重量%即可。
於本發明，係使為該有效成分的盧帕他定含於為膏體成分的黏著性基劑的外用貼附劑，本發明人等研討的結果，得知使用丙烯酸系黏著劑作為黏著性基劑為較佳。
就外用貼附劑之黏著劑成分而言，亦已知苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下，縮寫為SIS)、異戊二烯、聚異丁烯(以下，縮寫為PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下，縮寫為SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠(以下，縮寫為SBR)等之橡膠系黏著性基劑、聚有機矽氧烷等之矽系黏著性基劑等，但得知：於為本發明之有效成分的盧帕他定的情形，丙烯酸系黏著劑於皮膚透過性、黏著性等的點為最佳。
就此種丙烯酸系黏著劑而言，若為含有至少一種之丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羥基乙酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯等所代表的(甲基)丙烯酸衍生物而共聚合者即可，並未特別限定。
具體而言，可使用例如，作為黏著劑而收錄於醫藥品添加物辭典2013(日本醫藥品添加劑協會編集)的丙烯酸‧丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯‧乙烯吡咯啶酮共聚物溶液、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯‧甲基丙烯酸十二酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚合樹脂乳膠、丙烯酸樹脂烷醇胺液中含有的丙烯酸系高分子等之黏著劑，又可使用市售品DURO-TAK丙烯酸系黏著劑系列(Henkel公司製)、Eudragit系列(Evonik Rohm公司製)等。
得知：於本發明之外用貼附劑，作為膏體成分，除了丙烯酸系黏著劑以外，進一步含有助溶劑、軟化劑及/或界面活性劑為較佳。
若依據本發明人等之研討，得知雖確保盧帕他定之 對丙烯酸系黏著劑的溶解性為某程度，但為了更充分確保自基劑的皮膚透過性，使用溶解劑而確保對基劑中更均一的溶解性者為較佳。
就此種助溶劑而言，可列舉特別是碳數2~7之有機酸。會有難以於碳數8以上之有機酸中確保盧帕他定之對膏體成分中的充分溶解性的情形，其結果，擔心盧帕他定自膏體的皮膚透過性降低。
就此種碳數2~7之有機酸而言，可列舉乙酸、乳酸、丙酸、戊酸、乙醯丙酸(4-側氧戊酸)、己酸等，尤以乙醯丙酸、乳酸(DL-乳酸)得到好結果。
該助溶劑之摻合量，若為藉由經皮吸收而發揮作為目的的藥效的充分量即可，將膏體重量作為基準，為3~20重量%，較佳為5~15重量%即可。
助溶劑之摻合量為低於3重量%的情形，藥物對製劑的溶解性降低，有結晶析出等不佳的影響發生的情形，超過20重量%而摻合的情形，有影響製劑物性的情形。
又，於本發明之外用貼附劑，較佳為一起摻合作為膏體成分之軟化劑，作為此種軟化劑，於各種軟化劑中，特別是脂肪酸酯類獲得好結果。
作為此種軟化劑，可列舉為選自油酸油酯、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸異丙酯、酞酸二丁酯、酞酸二乙酯、酞酸二異辛酯、酞酸二異丁酯、酞酸二辛酯、酞酸二壬酯、酞酸二甲基環己酯、或酞酸二乙基己酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二乙基己酯、 癸二酸二壬酯、癸二酸二異辛酯、聚丙烯癸二酸酯、癸二酸二甲氧基-環己酯、己二酸二丁酯、己二酸二乙基己酯、己二酸二壬酯、聚丙烯己二酸酯、己二酸二甲基環己酯、己二酸二丁氧基乙酯的脂肪酸酯，可組合使用此等脂肪酸酯之1種、或2種以上。
於本發明之外用貼附劑，特別是組合油酸油酯、肉豆蔻酸異丙酯兩者而摻合者為較佳，其摻合量，只要藉由經皮吸收而發揮目的的藥效的充分量即可，以膏體重量為基準，為5~25重量%，較佳為10~22重量%即可。
低於5重量%時，有無法獲得所冀望的透過性的情形，摻合多於25重量%時，有自膏體分離而膏體物性降低的情形。
又得知於本發明之外用貼附劑，摻合作為膏體成分之界面活性劑為較佳。
該界面活性劑由於為兩親媒性，所以於本發明係以提升經皮吸收性為目的而摻合者，具體而言，可列舉甘油脂肪酸酯類、去水山梨醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯硬化蓖麻油類等，可組合此等界面活性劑之1種或2種以上而使用。
此摻合量係藉由經皮吸收而發揮目的的藥效的充分量即可，以膏體重量為基準，為3~10重量%，較佳為4~8重量%即可。
其他，於本發明之外用貼附劑，若無其他影響，可使用通常之外用製劑所使用的各種基劑成分。
就該基劑成分而言，並未特別限定，可列舉例如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸等之水溶性高分子；乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素等之纖維素衍生物；無水矽酸、輕質無水矽酸等之矽化合物；氧化鋅、酸化鋁、二氧化鈦、矽石類、氧化鎂、氧化鐵、硬脂酸等之無機填充劑等。
又因應必要，可添加防腐劑、清涼劑、殺菌劑、調味劑、著色劑等。
就藉由本發明所提供的貼附劑之支持體而言，並未特別限定，可使用伸縮性或非伸縮性者。
具體而言，可使用以聚對酞酸乙二酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯、耐綸、聚胺甲酸酯等之合成樹脂所形成的薄膜或片或此等之積層體、多孔質膜、發泡體、織布及不織布、或紙材。
又，就離型襯墊(release liner)而言，可使用聚對酞酸乙二酯、聚丙烯、紙等，特別是聚對酞酸乙二酯(PET)為較佳。
為了使剝離力優化，離型襯墊可因應需要進行矽處理。
以下，針對本發明所提供的貼附劑及貼附劑製品之製造方法之一例加以說明。
具體而言，使用混合機，量取碳數2~7之有機酸作為助溶劑、量取脂肪酸酯作為軟化劑及量取界面活性劑，添加沸點低於100℃的有機溶劑，例如乙酸乙酯， 並調製添加劑溶液。
接著，於此添加劑溶液中添加丙烯酸系黏著劑及盧帕他定，攪拌混合至成為均一，獲得含有盧帕他定的黏著劑溶液(膏體溶液)。
接著，將由此獲得的膏體溶液伸展於剝離薄膜(離型襯墊)或支持體上，於乾燥爐內溫度調節為60℃以上且低於80℃的乾燥機中，乾燥4~20分鐘，乾燥去除有機溶劑後，使與支持體或剝離薄膜(離型襯墊)貼合，可獲得本發明之貼附劑。
又，就膏體層之厚度而言，較佳為30~200μm，特佳為80~150μm，最佳為100μm左右。
膏體層之厚度低於30μm時，藥物釋放的持續性變得不足且黏著力降低；變得厚於200μm時，在膏體層中所含的藥物的量增加，生產成本變高。
最後，將獲得的貼附劑裁切成所冀望的大小，封入包裝袋中，可獲得本發明之貼附劑製品。
又，上述之製造例為具體的一製造例，並未限定於該製造例，當然可進行各種變形。
[實施例]
以下，利用記載研討的實施例、比較例、試驗例而詳細說明本發明，但本發明完全未受此等實施例限定。
試驗例1：盧帕他定游離鹼之對各成分的溶解度的研討
研討為有效成分的盧帕他定游離鹼(以下，亦有記載 為「盧帕他定鹼」的情形)之對各膏體成分的溶解度。
選擇乙醯丙酸作為助溶劑，選擇油酸油酯、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)作為軟化劑，選擇聚桂醇(Lauromacrogol)(BL-4,2：聚氧乙烯月桂基醚)作為界面活性劑，研討盧帕他定鹼對各成分的溶解度。
又，為了比較，亦研討盧帕他定鹼對為黏著性基劑的丙烯酸系黏著劑的溶解度。
<試驗方法> (1)HPLC法
於乙醯丙酸、油酸油酯、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)及聚桂醇(BL-4,2)之各自5mL中添加過量的盧帕他定鹼並攪拌。以0.45μm之膜過濾器過濾，濾除未溶解物，於濾液200μL中添加甲醇，定容至所冀望的容量，以HPLC測定。
以外部檢量線法測定盧帕他定濃度，藉由比重換算算出溶解度。
(2)重量法
對於丙烯酸系黏著劑，以重量法，試驗盧帕他定鹼的溶解度。
於丙烯酸系黏著劑1g(固體含量)中添加盧帕他定鹼並攪拌後，進行超音波脫氣。
將黏著劑溶液塗布乾燥成100μm之厚度，以顯微鏡(KEYENCE公司製)觀察膏體。
由結晶之有無，決定溶解度。
<結果>
此等試驗法所致的盧帕他定之溶解度係如以下之表1記載。
注1：含有OH基的丙烯酸系感壓黏著劑
由上述之結果可知，雖然盧帕他定鹼對為黏著性基劑的丙烯酸系黏著劑的溶解度為某程度，但藉由與助溶劑組合，可確保更為提升的膏體中的均一溶解性。
試驗例2：活體外(in vitro)無毛大鼠皮膚透過性試驗
於後述的各實施例及比較例之外用貼附劑，利用以下方法進行無毛大鼠皮膚透過性試驗。
<試驗方法>
將雄性無毛大鼠(HWY系，7至9週齡)的腹部摘出的皮膚放入Franz型擴散池中，並貼附裁切成圓形(φ14mm)的每個試驗製劑(實施例，比較例)。於試驗中，將含有40%聚乙二醇400的磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)於接收器側注滿，並將37℃的溫水回流到水套(water jacket)。隨時間對接收器溶液進行採樣，藉由液相層析測量透過皮膚的盧帕他定的含量，並算出試驗開始24小 時後的累積透過量。
<結果>
記載於各表中。
試驗例3：膏體之凝集力試驗
於後述的各實施例及比較例之外用貼附劑，利用以下方法評價膏體之凝集力。
<試驗方法>
將手指按壓在製造後經過1小時的貼附劑(實施例、比較例)之製劑黏著面(膏體面)，將手指離開後，目視觀察黏著層(膏體)是否附著於皮膚(殘糊)。
評價係以「有」、「無」來進行。
<結果>
記載於各表中。
實施例1-6：膏體成分之構成比之研討
依據下述表2記載之處方，對於本發明之外用貼附劑，進行膏體成分之構成比之評價。
實施例7-10：助溶劑與軟化劑之比率之研討
依據下述表3記載的處方，對於本發明之外用貼附劑，進行助溶劑及軟化劑之摻合比率的研討‧評價。
選擇乙醯丙酸作為助溶劑，選擇油酸油酯作為軟化劑，進行彼等之比率之評價。
又，另外亦進行與於前述實施例得到好結果的實施例3的對比。
由上述之表中之結果可知，於使用油酸油酯作為軟化劑的情形，即使將作為助溶劑之乙醯丙酸的摻合量進行各種變更，可獲得為有效成分的盧帕他定之良好的皮膚透過性，且膏體物性優異。
實施例11-15：為助溶劑的有機酸之研討評價
依助溶劑的碳數2~7之有機酸之種類進行本發明之外用貼附劑之研討‧評價。
進行使用下述表4記載之有機酸作為助溶劑的情形之本發明之外用貼附劑的評價。
注：有機酸之括弧內表示碳數。
由上述之結果可知，使用乙醯丙酸以外之碳數2~7之有機酸作為助溶劑，與為軟化劑的脂肪酸酯組合而摻合的情形，獲得良好的皮膚透過性，且膏體物性優異。
實施例16：丙烯酸系黏著劑之研討
進行變更丙烯酸系黏著劑之種類的情形中的本發明之外用貼附劑的研討‧評價。
使用下述表5中記載之以下之丙烯酸系黏著劑作為丙烯酸系黏著劑。
丙烯酸系黏著劑(OH基)：含有OH基的丙烯酸系感壓黏著劑(注：於先前的實施例3中使用)
丙烯酸系黏著劑(無官能基)：沒有官能基(無官能基)丙烯酸系感壓黏著劑
由上述之結果可知，於使用丙烯酸系黏著劑作為黏著性基劑的情形，獲得良好的皮膚透過性，且膏體物性優異。
比較例1-7：依黏著劑的種類的研討
進行將為膏體成分的黏著劑設為丙烯酸系以外之黏著劑的情形之外用貼附劑的評價。
基於下述表6之處方，調製比較例1-7之外用貼附劑，進行其評價。
又，比較例1-7之貼附劑之調製係具體地如以下所述。
添加氫化松香甘油酯於甲苯中並攪拌溶解後，添加苯乙烯‧異戊二烯‧苯乙烯嵌段共聚物(SIS)並進一步攪拌。確認全部溶解後，添加液態石蠟而調製黏著劑溶液。於如此獲得的黏著劑溶液中添加表中記載之添加劑及盧帕他定，攪拌混合至成為均一，獲得含有盧帕他定的黏著劑溶液。接著，將此含有盧帕他定的黏著劑溶液於PET 之離型襯墊上伸展後，藉由乾燥去除溶媒，形成厚度100μm之黏著劑層。其次，藉由貼合PET薄膜之支持體，獲得比較例之貼附劑。
ND：未測定。
由上述結果，在使用丙烯酸系黏著劑以外之黏著性基劑作為黏著性基劑的情形，與於本發明使用的丙烯酸系黏著劑相比，為有效成分的盧帕他定之皮膚透過性相當低。
比較例8-12：將碳數2~7以外之有機酸作為助溶劑使用的情形的研討
進行使用碳數2~7以外之有機酸(中~長鏈脂肪酸：碳數8~18)作為助溶劑的外用貼附劑之研討‧評價。
調製依下述表7記載之處方的比較例之外用貼附劑，進行其評價。
又，比較例8-12之外用貼附劑之調製係如以下所述。
量取表中記載之中~長鏈脂肪酸、軟化劑及界面活性劑，添加乙酸乙酯而調製添加劑溶液。
於如此獲得的添加劑溶液中，添加丙烯酸系黏著劑、及盧帕他定，攪拌混合至成為均一，獲得含有盧帕他定的黏著劑溶液。其次，將含有此盧帕他定的黏著劑溶液於PET之離型襯墊上伸展後，藉由乾燥去除溶媒，形成厚度100μm之黏著劑層。其次，藉由貼合PET薄膜之支持體，獲得比較例之貼附劑。
上述表中之結果，於作為助溶劑之碳數2~7以外的有機酸(中~長鏈脂肪酸：碳數8~18)，無法獲得皮膚透過性優異的外用貼附劑。
當綜合評價以上之實施例及比較例的結果時，本發明之實施例1至16的外用貼劑，與使用丙烯酸類以外的黏著劑的比較例1至7的貼附劑相比較，又與使用碳數大的有機酸作為助溶劑的比較例8至12的貼附 劑相比較，可見累積透過量有增加傾向，本發明之特異性可更佳地理解。
又，於本發明之外用貼附劑的實施例1至16中記載的貼附劑，使用乙醯丙酸或DL-乳酸作為助溶劑，併用油酸油酯及肉豆蔻酸異丙酯的脂肪酸酯作為軟化劑，且進一步使用聚桂醇作為界面活性劑的實施例3至10、12及16的各貼附劑，24小時後的累積透過量係顯著地高。
[產業上之可利用性]
如上所述，依據本發明，提供迄今尚無任何研討之盧帕他定之外用貼附劑。
本發明所提供的外用貼附劑，摻合為第二代之抗組織胺劑的盧帕他定作為有效成分，但膏體物性優異，為有效成分的盧帕他定之經皮吸收性良好的外用貼附劑，其醫療上的效果很大。

Claims (13)

  1. 一種含有盧帕他定(rupatadine)之外用貼附劑，其特徵為使用丙烯酸系黏著劑作為黏著性基劑。
  2. 如請求項1之外用貼附劑，其進一步含有助溶劑、軟化劑及/或界面活性劑。
  3. 如請求項1或2之外用貼附劑，其中以膏體重量作為基準，盧帕他定之含量為3~20重量%。
  4. 如請求項2之外用貼附劑，其中以膏體重量作為基準，助溶劑之添加量為3~20重量%。
  5. 如請求項2之外用貼附劑，其中以膏體重量作為基準，軟化劑之添加量為5~25重量%。
  6. 如請求項2之外用貼附劑，其中以膏體重量作為基準，界面活性劑之添加量為3~10重量%。
  7. 如請求項2之外用貼附劑，其中該助溶劑為碳數2~7之有機酸。
  8. 如請求項7之外用貼附劑，其中該有機酸為選自乙酸、乳酸、丙酸、戊酸、乙醯丙酸(levulinic acid)、己酸。
  9. 如請求項2之外用貼附劑，其中軟化劑為脂肪酸酯。
  10. 如請求項9之外用貼附劑，其中該脂肪酸酯為選自油酸油酯、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸異丙酯、酞酸二丁酯、酞酸二乙酯、酞酸二異辛酯、酞酸二異丁酯、酞酸二辛酯、酞酸二壬酯、酞酸二甲基環己酯、或酞酸二乙基己酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二乙基己酯、癸二酸二壬酯、癸二酸二異辛酯、聚丙烯癸二酸酯、癸二酸二甲氧基-環己酯、 己二酸二丁酯、己二酸二乙基己酯、己二酸二壬酯、聚丙烯己二酸酯、己二酸二甲基環己酯、己二酸二丁氧基乙酯的脂肪酸酯之1種、或2種以上。
  11. 如請求項2之外用貼附劑，其中界面活性劑係選自甘油脂肪酸酯類、去水山梨醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯硬化蓖麻油類之1種或2種以上之組合。
  12. 一種含有盧帕他定之外用貼附劑，其特徵為使用丙烯酸系黏著劑作為黏著性基劑，進一步含有碳數2~7之有機酸作為助溶劑、含有脂肪酸酯作為軟化劑及/或含有界面活性劑。
  13. 如請求項12之外用貼附劑，其中有機酸為乳酸或乙醯丙酸，軟化劑為油酸油酯及肉豆蔻酸異丙酯。
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