RU2814569C2 - Препарат для наружного применения - Google Patents
Препарат для наружного применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814569C2 RU2814569C2 RU2021138606A RU2021138606A RU2814569C2 RU 2814569 C2 RU2814569 C2 RU 2814569C2 RU 2021138606 A RU2021138606 A RU 2021138606A RU 2021138606 A RU2021138606 A RU 2021138606A RU 2814569 C2 RU2814569 C2 RU 2814569C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- salt
- dexmedetomidine
- preparation
- aqueous
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims abstract description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 claims abstract 3
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 claims description 48
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 6
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000008021 deposition Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 2
- CUHVIMMYOGQXCV-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CNC=N1 CUHVIMMYOGQXCV-NSHDSACASA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 20
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 9
- VPNGEIHDPSLNMU-MERQFXBCSA-N dexmedetomidine hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CNC=N1 VPNGEIHDPSLNMU-MERQFXBCSA-N 0.000 description 9
- 229960002746 dexmedetomidine hydrochloride Drugs 0.000 description 9
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 5
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 5
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 4
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 3
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Di-tert-butyl-4-hydroxymethylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CO)=CC(C(C)(C)C)=C1O HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 2
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 2
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 2
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 2
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 2
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=N1 XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)-2-hydroxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)C1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGFMDJXCMQABM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylphenol Chemical compound [CH]OC1=CC=CC([CH])=C1O KXGFMDJXCMQABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWXXFGWOWOJEEX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trihydroxy-1-phenylbutan-1-one Chemical compound OC(CCC(=O)C1=CC=CC=C1)(O)O GWXXFGWOWOJEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004261 Ascorbyl stearate Substances 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N Dodecyl gallate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- MLSJBGYKDYSOAE-DCWMUDTNSA-N L-Ascorbic acid-2-glucoside Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1O MLSJBGYKDYSOAE-DCWMUDTNSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- KIENGQUGHPTFGC-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid 6-phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O KIENGQUGHPTFGC-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 239000002174 Styrene-butadiene Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006271 aliphatic hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- ZFMQKOWCDKKBIF-UHFFFAOYSA-N bis(3,5-difluorophenyl)phosphane Chemical compound FC1=CC(F)=CC(PC=2C=C(F)C=C(F)C=2)=C1 ZFMQKOWCDKKBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- 239000002967 calcium-L-ascorbate Substances 0.000 description 1
- 235000005937 calcium-L-ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 229940031569 diisopropyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N dioctyl butanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCCCCCC KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIMDHDXOBDPUQW-UHFFFAOYSA-N dioctyl decanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC MIMDHDXOBDPUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl decanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC(C)C XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 235000010386 dodecyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- SFFVATKALSIZGN-UHFFFAOYSA-N hexadecan-7-ol Chemical compound CCCCCCCCCC(O)CCCCCC SFFVATKALSIZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940078812 myristyl myristate Drugs 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000574 octyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010387 octyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N octyl gallate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium erythorbate Chemical compound [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000011755 sodium-L-ascorbate Substances 0.000 description 1
- 235000019187 sodium-L-ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002214 sympathoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 description 1
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 description 1
- BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N tetradecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N tetradecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к неводному препарату для наружного применения, обладающему действием стимулировать α2 адренергический рецептор. Неводный препарат для наружного применения, обладающий действием стимулировать α2 адренергический рецептор, содержащий дексмедетомидин или его соль, от 0,5 масс.% до 10 масс.% алифатического спирта, содержащего от 10 до 12 атомов углерода, от 1 масс.% до 12 масс.% сложного пропиленгликолевого моноэфира жирной кислоты, содержащего от 8 до 14 атомов углерода, от 0,1 масс.% до 5 масс.% органической кислоты, выбранной из одного, двух или более видов C2-C5 монокарбоновой кислоты, С2-С8 дикарбоновой кислоты, С2-С8 гидроксикарбоновой кислоты, C4-C8 кетокарбоновой кислоты и C6-C24 жирной кислоты, и от 0,05 масс.% до 5 масс.% соли органической кислоты, выбранной из одного, двух или более видов соли C2-C5 монокарбоновой кислоты, соли С2-С8 дикарбоновой кислоты, соли С2-С8 гидроксикарбоновой кислоты и соли C4-C8 кетокарбоновой кислоты. Вышеуказанное изобретение подавляет осаждение кристаллов дексмедетомидина в препарате и обладает удовлетворительной трансдермальной абсорбируемостью. 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 9 пр., 11 сравн. пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к неводному препарату для наружного применения, содержащему дексмедетомидин или его соль, который может использоваться в качестве седативного средства.
Уровень техники
Дексмедетомидин или его соль является агонистом α2 адренергического рецептора, обладает седативным действием, анальгетическим действием и симпатоингибирующим действием и используется в качестве седативного средства. В настоящее время дексмедетомидин или его соль использую для седации во время и после отмены искусственной вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии в Японии и широко используются в качестве седативного или анальгетического средства в других странах. В качестве дозированной формы дексмедетомидина разрешено только внутривенное введение.
Различные абсорбируемые через кожу препараты исследуют в качестве дозированных форм дексмедетомидина. Например, имеются сообщения о: не водном пластыре, включающем в себя защитный слой, закрепляющий адгезивный слой, пористый промежуточный слой, контактный адгезивный слой и высвобождающую подложку (Патентный документ 1); пластыре резервуарного типа (Патентный документ 2); пластыре с использованием производного циклодекстрина (Патентный документ 3); пластыре, содержащем смешанный с ним дексмедетомидин в виде соли с карбоновой кислотой (Патентный документ 4); водном пластыре, содержащем дексмедетомидин или его соль и водорастворимый полимер (Патентный документ 5); и устройстве для трансдермальной доставки, содержащемдексмедетомидин и чувствительный к давлению клей (Патентный документ 6).
[PTL 1] JP-B2-3043064
[PTL 2] JP-B2-3011459
[PTL 3] JP-B2-3734267
[PTL 4] JP-B2-3483881
[PTL 5] WO-A1-2015/093503
[PTL 6] JP-A-2016-532642
Сущность изобретения
Техническая проблема
Однако в каждом из препаратов для наружного применения, содержащих дексмедетомидин, известного уровня техники, для достижения высокой трансдермальной абсорбции используется сложная конфигурация препарата или механизм высвобождения, или дексмедетомидин используется в специальной солевой форме. Кроме того, Патентная литература 5 относится к водному пластырю и, следовательно, имеет ограничение с точки зрения способности склеивания при надавливании. Кроме того, неводный препарат для наружного применения имеет проблему, состоящую в том, что в препарате осаждаются кристаллы дексмедетомидина.
Соответственно, объектом настоящего изобретения является создание неводного препарата для наружного применения, содержащего дексмедетомидин, способного подавлять осаждение кристаллов дексмедетомидина в препарате и обладающего удовлетворительной трансдермальной абсорбцией.
Решение проблемы
С учетом вышеизложенного, авторы настоящего изобретения провели различные исследования, чтобы получить неводный препарат дексмедетомидина для наружного применения, где препарат способен подавлять осаждение кристаллов дексмедетомидина и иметь удовлетворительную трансдермальную абсорбируемость, и в результате было обнаружено, что подавление осаждения кристаллов дексмедетомидина и удовлетворительная трансдермальная абсорбируемость могут быть достигнуты путем смешивания следующих четырех видов компонентов с не водной основой, содержащей дексмедетомидин: алифатический спирт, содержащий от 10 до 12 атомов углерода; сложный моноэфир пропиленгликоля и жирной кислоты, содержащий от 6 до 16 атомов углерода; органическая кислота; и соль органической кислоты. Таким образом, было завершено настоящее изобретение.
Таким образом, в настоящем изобретении представлены следующие пункты с [1] по [3].
[1] Неводный препарат для наружного применения, содержащий: (A) дексмедетомидин или его соль; (B) алифатический спирт, содержащий от 10 до 12 атомов углерода; (C) пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты, содержащий от 6 до 16 атомов углерода; (D) органическую кислоту; и (E) соль органической кислоты.
[2] Препарат для наружного применения по пункту [1], где неводным препаратом для наружного применения является мазь или не водный пластырь.
[3] Препарат для наружного применения по п. [1] или [2], где неводным препаратом для наружного применения является неводный пластырь.
Благоприятные эффекты изобретения
Препарат для наружного применения по настоящему изобретению способен подавлять осаждение кристаллов дексмедетомидина в препарате и обладает удовлетворительной трансдермальной абсорбируемостью. Соответственно, действие дексмедетомидина в качестве седативного средства или лекарственного средства для любого из различных показаний (их примеры включают, помимо прочего, СДВГ, тревогу, бессонницу, алкогольные и другие синдромы отмены, а также контроль боли), основанное на центральном действии стимулирования α2 адренергического рецептора, может быть стабильно получено в течение длительного периода времени.
Подробное описание изобретения
Неводный препарат для наружного применения по настоящему изобретению содержит: (A) дексмедетомидин или его соль; (B) алифатический спирт, содержащий от 10 до 12 атомов углерода; (C) пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты, содержащий от 6 до 16 атомов углерода; (D) органическую кислоту; и (E) соль органической кислоты.
Дексмедетомидин или его соль, служащий в качестве компонента (А), является активным ингредиентом препарата для наружного применения по настоящему изобретению. Дексмедетомидин имеет химическое название (+)-(S)-4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1H-имидазол и является агонистом центрального α2 адренергического рецептора. Примеры соли дексмедетомидина включают кислотно-аддитивные соли. Из них предпочтительна неорганическая кислотно-аддитивная соль с хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой или подобными, и более предпочтительным является гидрохлорид.
Содержание дексмедетомидина или его соли предпочтительно составляет от 0,1% масс. до 10% масс., более предпочтительно, от 0,1% масс. до 7% масс., еще более предпочтительно, от 0,1% масс. до 5% масс. в не водном препарате для наружного применения (в адгезивной гелевой основе в случае пластыря), с точки зрения эффекта подавления осаждения кристаллов, эффекта усиления трансдермальной абсорбции и эффекта уменьшения раздражения кожи.
Алифатический спирт, содержащий от 10 до 12 атомов углерода, служащий в качестве компонента (B), и пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты, содержащий от 6 до 16 атомов углерода, служащий в качестве компонента (C), в частности, проявляют эффект подавления осаждения кристаллов дексмедетомидина или его соли за счет смешивания этих двух компонентов в комбинации.
Примеры алифатического спирта, содержащего от 10 до 12 атомов углерода (В), включают каприновый спирт (деканол) и лауриловый спирт (додеканол). Из них особенно предпочтительным является лауриловый спирт. В настоящем документе, алифатические спирты, каждый из которых содержит от 10 до 12 атомов углерода, могут использоваться по отдельности или в их комбинации.
Содержание компонента (В) предпочтительно составляет от 0,5 до 10% масс., более предпочтительно, от 1 до 8% масс., еще более предпочтительно, от 1 до 6% масс. в неводном препарате для наружного применения (в адгезивной гелевой основе в случае пластыря), с точки зрения эффекта подавления осаждения кристаллов, эффекта усиления трансдермальной абсорбции и эффекта уменьшения раздражения кожи в отношении дексмедетомидина или его соли.
Примеры пропиленгликолевого моноэфира жирной кислоты, имеющего от 6 до 16 атомов углерода, служащего в качестве компонента (C), включают эфир пропиленгликольмонокапроновой кислоты, эфир пропиленгликольмонокаприловой кислоты, эфир пропиленгликольмонокаприновой кислоты, эфир пропиленгликольмонолауриновой кислоты, эфир пропиленгликольмономиристиновой кислоты и эфир пропиленгликольмонопальмитиновой кислоты. Из них более предпочтительным является пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты, содержащий от 8 до 14 атомов углерода, и еще более предпочтительным является пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты, содержащий от 8 до 12 атомов углерода. Эти пропиленгликолевые моноэфиры жирных кислот, каждый из которых содержит от 6 до 16 атомов углерода, можно использовать отдельно или в их комбинации.
Содержание компонента (C) предпочтительно составляет от 1 до 12% масс., более предпочтительно, от 1 до 10% масс., еще более предпочтительно, от 1 до 8% масс. в неводном препарате для наружного применения (в адгезивной гелевой основе в случае пластыря), с точки зрения эффекта подавления осаждения кристаллов и эффекта усиления трансдермальной абсорбции дексмедетомидина или его соли.
Органическая кислота, служащая в качестве компонента (D), и соль органической кислоты, служащая в качестве компонента (E), улучшают трансдермальную абсорбцию дексмедетомидина или его соли благодаря смешиванию этих двух компонентов в комбинации. Кроме того, эффект подавления осаждения кристаллов на дексмедетомидин или его соль проявляется путем объединения компонента (B) и компонента (C) с компонентом (D) и компонентом (E).
Примеры органической кислоты (D) включают: C2-C5 монокарбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота и масляная кислота; дикарбоновые кислоты, такие как адипиновая кислота, малеиновая кислота и янтарная кислота; гидроксикарбоновые кислоты, такие как молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота и лимонная кислота; кетокарбоновые кислоты, такие как ацетоуксусная кислота и левулиновая кислота; и высшие жирные кислоты, такие как каприловая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота и бегеновая кислота.
Примеры соли органической кислоты (E) включают соли щелочных металлов вышеупомянутых органических кислот. Эти органические кислоты (D) можно использовать по отдельности или в комбинации, и эти соли органических кислот (E) можно использовать по отдельности или в комбинации. Кроме того, соль органической кислоты (E) может быть солью той же органической кислоты, что и органическая кислота (D), или может быть солью органической кислоты, отличной от нее.
Из этих органических кислот, служащих в качестве компонента (D), более предпочтительны один вид или два или несколько видов, выбранных из C2-C5 монокарбоновой кислоты, С2-С8 дикарбоновой кислоты, С2-С8 гидроксикарбоновой кислоты, C4-C8 кетокарбоновой кислоты и C6-C24 жирной кислоты. Кроме того, один вид или два или несколько видов, выбранных из соли C2-C5 монокарбоновой кислоты, соли С2-С8 дикарбоновой кислоты, соли С2-С8 гидроксикарбоновой кислоты и соли C4-C8 кетокарбоновой кислоты являются более предпочтительными в качестве соли органической кислоты (E).
Содержание компонента (D) предпочтительно составляет от 0,1% масс. до 5% масс., более предпочтительно, от 0,1% масс. до 3% масс., еще более предпочтительно, от 0,1% масс. до 2% масс. в не водном препарате для наружного применения (в адгезивной гелевой основе в случае пластыря) с точки зрения усиления трансдермальной абсорбции дексмедетомидина или его соли.
Содержание компонента (E) предпочтительно составляет от 0,05% масс. до 5% масс., более предпочтительно, от 0,05% масс. до 3% масс., еще более предпочтительно, от 0,05% масс. до 2% масс. в не водном препарате для наружного применения (в адгезивной гелевой основе в случае пластыря) с точки зрения усиления трансдермальной абсорбции дексмедетомидина или его соли.
Препарат для наружного применения по настоящему изобретению представляет собой неводный препарат для наружного применения, и его конкретные примеры включают неводный препарат для трансдермальной абсорбции, такой как мазь и неводный пластырь. Компоненты, которые могут быть смешаны с неводным препаратом для наружного применения по настоящему изобретению, за исключением компонентов (A) - (E), варьируются в зависимости от этих дозированных форм.
В случае препарата для нанесения на кожу, такого как мазь, любая из различных основ для мази может быть примешана в дополнение к компонентам (А) - (Е). Примеры этих компонентов включают: минеральные основы, такие как вазелин, парафин, Plastibase и силикон; и основы животного и растительного происхождения, такие как растительное масло, сало, говяжий жир и воск.
В случае неводного пластыря, например, могут быть примешаны не водная основа, агент, придающий липкость, пластификатор, солюбилизирующий агент, усилитель абсорбции, отличный от вышеупомянутых соединений, стабилизатор, УФ-поглотитель, наполнитель, краситель, ароматизатор или успокаивающее средство (например, холестерин или мочевина).
В настоящем документе примеры неводной основы включают каучуковую основу и основу на основе акриловой кислоты. Примеры резиновой основы включают блок-сополимер стирола-изопрена-стирола (SIS), полиизопрен, полиизобутилен (PIB), блок-сополимер стирола-бутадиена-стирола (SBS), сополимер стирола-бутадиена (SBR), натуральный каучук и резину на основе силикона. Примеры основы на основе акриловой кислоты включают сополимер акриловой кислоты и октилакрилата, сополимер сложного эфира акриловой кислоты и винилацетата, сополимер 2-этилгексилакрилата и винилпирролидона, сополимер 2-этилгексилакрилата-2-этилгексилметакрилата и додецилметакрилата, сополимер метилакрилата-2-этилгексилакрилата и сополимер метакриловой кислоты-н-бутилакрилата. Из них более предпочтительна основа на каучуковой основе.
Примеры агента, придающего липкость, включают смолу на нефтяной основе (алифатическую углеводородную смолу или алициклическую углеводородную смолу), терпеновую смолу, смолу на основе канифоли, терпеновую фенольную смолу, кумароновую смолу, ксилоловую смолу и стирольную смолу.
Примеры пластификатора включают вазелиновое масло, легкое вазелиновое масло, полибутен, изопропилмиристат, октилдодецилмиристат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, миристиллактат, диоктиладипат, диэтилсебацинат, диизопропилсебацинат, диоктилсебацинат, диизопропиладипат, диоктилсукцинат, октилдодеканол, гексилдеканол, касторовое масло и триэтилцитрат.
Примеры солюбилизирующего агента включают глицерин, пропиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль (молекулярная масса: 200-4000), 1,3-бутандиол, кротамитон, сквалан, сквален, сложный эфир пропиленгликоля и жирной кислоты, триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, пропиленкарбонат, триацетин и лауромакрогол.
Примеры усилителя абсорбции, отличного от компонентов (A) - (E), включают каприловую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, метиллаурат, изопропилмиристат, миристилмиристат, октилдодецилмиристат, цетилпальмитат, цетиллактат, изопропилпальмитат, сорбитанмоноолеат, глицеринмонолаурат, глицеринмоноолеат, сорбитанмонолаурат, полисорбат 20, полисорбат 80, монолаурат полиэтиленгликоля, моностеарат полиэтиленгликоля, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло и сложный эфир α-моноизостеарилглицерина.
Примеры стабилизатора включают L-аскорбиновую кислоту, L-аскорбилпальмитат, L-аскорбилстеарат, 2-глюкозид L-аскорбиновой кислоты, L-аскорбат натрия, L-аскорбат кальция, L-аскорбилфосфат магния, изоаскорбиновую кислоту, изоаскорбат натрия, дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, пропилгаллат, октилгаллат, лаурилгаллат, нордигидрогваяретовую кислоту, тригидроксибутирофенон, трет-бутилгидрохинон, 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенол, сульфиты, такие как пиросульфит натрия, гидросульфит натрия, сульфит натрия и пиросульфит калия, и меркаптобензимидазол.
В случае мази, мазь может быть получена путем смешивания компонентов (А) - (Е) с любой из вышеупомянутых основ для мази, плавления смеси путем нагревания по мере необходимости и смешивания и замешивания всей массы до однородности.
В случае не водного пластыря, не водный пластырь может быть получен, например, любым из следующих способов: способ горячего плавления, включающий добавление раствора лекарственного средства в горячий расплав основного компонента и литье смеси; и способ с использованием растворителя, включающий добавление раствора лекарственного средства к раствору основного компонента в органическом растворителе, а также нанесение и сушку смеси. Из них предпочтительным является способ с использованием растворителя с точки зрения того, что к лекарственному средству не применяется высокая тепловая нагрузка. Примеры растворителя, который следует использовать в способе с использованием растворителя, включают толуол, ксилол, гексан, этилацетат, тетрагидрофуран и дихлорметан. С точки зрения токсичности органического растворителя, предпочтительным является этилацетат (Guideline for Residual Solvents in Pharmaceuticals: PMSB/ELD Notification No. 307).
В случае способа с использованием растворителя, не водный пластырь может быть получен, например, с помощью следующей методики.
Гидрохлорид дексмедетомидина, соль органической кислоты и органическую кислоту добавляют к вазелиновому маслу, и смесь достаточно перемешивают до тех пор, пока дексмедетомидин или его соль не растворятся или не превратятся в маслянистое вещество, чтобы таким образом приготовить жидкую смесь активных ингредиентов.
Если солью органической кислоты является кристаллическое соединение или подобное, для сокращения времени приготовления жидкой смеси активного ингредиента может оказаться целесообразным добавить оба или одно из воды и этанола, или выполнить ультразвуковую обработку.
При добавлении обоих или одного из воды и этанола, если их количество в жидкой смеси активного ингредиента велико, основной компонент может агрегироваться во время добавления жидкой смеси активного ингредиента в раствор основного компонента, как будет описано ниже.
В таком случае, агрегацию основного компонента можно предотвратить выпариванием воды и этанола в жидкой смеси активного ингредиента посредством нагревания, снижения давления, продувки инертным газом или подобного, если требуется.
Резиновая основа, агент, придающий липкость, пластификатор, солюбилизирующий агент, усилитель абсорбции, содержащий компоненты (B) и (C), стабилизатор и другие добавки добавляют к и растворяют в органическом растворителе для приготовления раствора основного компонента.
Жидкую смесь активного ингредиента добавляют к раствору основного компонента, и смесь однородно перемешивают с получением раствора для нанесения.
Раствор для нанесения наносят с заранее заданной толщиной на подложку, и затем сушат, обдувая горячим воздухом или подобным. К полученному слою чувствительного к давлению клея присоединяют подложку, и полученный продукт разрезают на куски предварительно заданного размера для получения препарата.
В этом случае, примеры подложки включают: пластиковую пленку из полиэтилентерефталата, полипропилена, полиэтилена или подобного; продукт, полученный обработкой поверхности пластиковой пленки коронным разрядом или песчаной засыпкой; и продукт, полученный ламинированием на пластиковой пленке нетканого материала, образованного из полиэтилентерефталата, полипропилена, полиэтилена или подобного.
Кроме того, примером подложки является продукт, полученный путем обработки пленки из полиэтилентерефталата, полиэтилена или полипропилена силиконом, или фтором.
Неводный препарат для наружного применения настоящего изобретения является стабильным, не вызывая осаждения кристаллов дексмедетомидина или его соли, даже при хранении в течение длительного периода времени, и обладает удовлетворительной трансдермальной абсорируемостью. Соответственно, при использовании неводного препарата для наружного применения по настоящему изобретению, действие дексмедетомидина в качестве седативного средства или лекарственного средства по любому из различных показаний (их примеры включают, но не ограничиваются ими, СДВГ, тревогу, бессонницу, алкогольный и другие синдромы отмены и контроль боли) на основе действия, стимулирующего центральный α2 адренергический рецептор, можно стабильно получать в течение длительного периода времени.
Примеры
Далее, настоящее изобретение описывается ниже более подробно с помощью примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
(Способ получения не водного пластыря)
Препараты составов (% масс.), представленные в таблицах 1-3, получают с помощью следующей методики.
(i) Приготовление раствора основы
Основные компоненты, указанные в таблицах, добавляют к этилацетату (подходящее количество) и растворяют в нем путем перемешивания с получением основного раствора.
(ii) Приготовление жидкой смеси активного ингредиента
К жидкому парафину добавляют органическую кислоту, соль органической кислоты и гидрохлорид дексмедетомидина и растворяют в нем перемешиванием с получением жидкой смеси активного ингредиента. Для растворения, при необходимости, добавляют соответствующее количество воды/этанола и проводят ультразвуковую обработку. Затем, после растворения органической кислоты, соли органической кислоты и гидрохлорида дексмедетомидина, при необходимости, выпаривают воду/этанол.
В сравнительном примере 1 жидкую смесь активных ингредиентов получают путем добавления гидрохлорида дексмедетомидина к вазелиновому маслу и ультразвукового диспергирования смеси.
(iii) Приготовление раствора для нанесения
К основному раствору добавляют другие компоненты, указанные в таблицах, и смесь перемешивают. Затем добавляют жидкую смесь активного ингредиента, и все перемешивают с получением раствора для нанесения.
(iv) Нанесение, сушка, резка и упаковка
Раствор для нанесения наносили на подложку (ПЭТ пленку, обработанную силиконом) и сушат. К полученному чувствительному к давлению клею присоединяют подложку, и полученный продукт разрезают на куски заданного размера (10 см2) с получением препарата. Наносимое количество регулируют так, чтобы количество гидрохлорида дексмедетомидина на лист препарата составляло 1 мг (1 мг/10 см2). Используемую подложку получают путем ламинирования нетканого материала на ПЭТ пленку, и подложку присоединяют таким образом, что чувствительный к давлению клей контактирует с ее поверхностью из нетканого материала.
Листы полученного препарата упаковывают в алюминиевые пакеты по одному листу на пакет.
(Тест на проницаемость кожи)
Кожу брюшной полости, иссеченную у безволосой мыши (самец, возраст 7 недель), помещают в диффузионную ячейку Франца (эффективная площадь проницаемости: 0,92 см2, объем приемника: 2,5 мл). Предварительно определенный образец препарата наносят на сторону рогового слоя, и изотонический фосфатный буфер (pH=6,8) наносят на сторону дермы. Во время тестирования, изотонический фосфатный буфер в приемнике поддерживают при постоянной температуре 32°C, 1,0 мл его собирают в заранее определенное время и сразу же добавляют равный объем изотонического фосфатного буфера. Гидрохлорид дексмедетомидина в собранном образце определяют количественно с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения совокупного количества дексмедетомидина, проникающего на единицу площади.
(Способ проверки осаждения кристаллов)
Упакованный препарат хранят при 25°C. После хранения, наличие или отсутствие кристаллов дексмедетомидина в препарате на 5-й и 30-й день наблюдают следующим образом: подложку препарата удаляют для обнажения поверхности клеевой гелевой основы, с последующим наблюдением со стороны клеевой гелевой основы с помощью оптического микроскопа (пропускание света от 100 до 800 раз, DIGITAL MICROSCOPE KH-8700, Hirox Co., Ltd.). Оценку проводят в соответствии со следующими баллами.
A: Кристалл не найден или найден в крайне малом количестве.
B: кристалл найден.
Таблица 1
| Пример/сравнительный пример | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | Сравнительный пример 1 | ||
| Раствор основы | Блок-сополимер SIS | 27 | 27 | 27 | 27 | 27 | 27 | 27 | |
| Агент для повышения клейкости | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | ||
| Дибутилгидрокситолуол | 0,5 | 0,5 | |||||||
| Меркаптобензимидазол | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | ||||
| Жидкая смесь активного ингредиента | Гидрохлорид дексмедетомидина | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| Ацетат натрия (безводный) | 0,63 | 0,63 | 0,63 | 0,63 | 0,63 | ||||
| Лактат натрия | 0,86 | ||||||||
| DL-яблочная кислота | 0,17 | 0,17 | |||||||
| Лимонная кислота | 0,24 | ||||||||
| Левулиновая кислота | 0,15 | ||||||||
| Олеиновая кислота | 0,36 | 0,36 | |||||||
| Вазелиновое масло | 16,9 | 17,3 | 17,23 | 17,32 | 17,11 | 16,88 | 17,7 | ||
| Прочие компоненты | Лауриловый спирт | 2,8 | 2,8 | 2,8 | 2,8 | 2,8 | 2,8 | 2,8 | |
| Изопропилмиристат | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
| Эфир пропиленгликольмонокаприловой кислоты | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
| Оценка | Наличие или отсутствие кристалла | 25°C × 5 дней | А | А | А | А | А | А | B |
| 25°C × 30 дней | А | А | А | А | А | А | B | ||
| Тест на проницаемость кожи | 0 часов | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | |
| 2 часа | 7,76 | 9,99 | 8,78 | 8,34 | 6,34 | 4,55 | 3,56 | ||
| 4 часа | 36,60 | 36,02 | 31,98 | 33,30 | 26,56 | 18,19 | 11,91 | ||
| 6 часов | 61,72 | 59,83 | 55,38 | 57,29 | 47,89 | 35,61 | 18,35 | ||
| 8 часов | 78,10 | 78,89 | 74,76 | 75,18 | 65,23 | 52,62 | 21,74 | ||
Таблица 2
| Пример/сравнительный пример | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 | Сравнительный пример 2 | Сравнительный пример 3 | Сравнительный пример 4 | Сравнительный пример 5 | ||||||||||
| Раствор основы | Блок-сополимер SIS | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | |||||||||
| Агент для повышения клейкости | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | ||||||||||
| Дибутилгидрокситолуол | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | ||||||||||
| Меркаптобензимидазол | |||||||||||||||||
| Жидкая смесь активного ингредиента | Гидрохлорид дексмедетомидина | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||||
| Ацетат натрия (безводный) | 0,63 | 0,63 | 0,63 | 0,63 | 0,63 | 0,63 | 0,63 | ||||||||||
| Лактат натрия | |||||||||||||||||
| DL-яблочная кислота | 0,17 | 0,17 | 0,17 | 0,17 | |||||||||||||
| Лимонная кислота | |||||||||||||||||
| Левулиновая кислота | |||||||||||||||||
| Олеиновая кислота | |||||||||||||||||
| Вазелиновое масло | 27,9 | 25,9 | 30,9 | 31,07 | 33,7 | 30,87 | 28,87 | ||||||||||
| Прочие компоненты | Лауриловый спирт | 2,8 | 2,8 | 2,8 | 2,8 | ||||||||||||
| Изопропилмиристат | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | |||||||||||
| Эфир пропиленгликольмонокаприловой кислоты | 3 | 5 | 10 | 3 | 5 | ||||||||||||
| Оценка | Наличие или отсутствие кристалла | 25°C × 5 дней | А | А | А | B | B | B | B | ||||||||
| 25°C × 30 дней | А | А | А | B | B | B | B | ||||||||||
Таблица 3
| Пример/сравнительный пример | Сравнительный пример 6 | Сравнительный пример 7 | Сравнительный пример 8 | Сравнительный пример 9 | Сравнительный пример 10 | Сравнительный пример 11 | ||
| Раствор основы | Блок-сополимер SIS | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | |
| Агент для повышения клейкости | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | ||
| Дибутилгидрокситолуол | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | ||
| Меркаптобензимидазол | ||||||||
| Жидкая смесь активных ингредиентов | Гидрохлорид дексмедетомидина | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| Ацетат натрия (безводный) | 0,63 | 0,63 | 0,63 | 0,63 | 0,63 | 0,63 | ||
| Лактат натрия | ||||||||
| DL-яблочная кислота | 0,17 | 0,17 | 0,17 | 0,17 | ||||
| Лимонная кислота | ||||||||
| Левулиновая кислота | ||||||||
| Олеиновая кислота | ||||||||
| Вазелиновое масло | 33,7 | 36,07 | 31.07 | 25,9 | 25,9 | 25,9 | ||
| Прочие компоненты | Лауриловый спирт | 2,8 | 2,8 | 2,8 | ||||
| Миристиловый спирт | 2,8 | 2,8 | ||||||
| Изопропилмиристат | 10 | 10 | 10 | |||||
| Эфир пропиленгликольмонокаприловой кислоты | 10 | 5 | 10 | 5 | ||||
| Эфир пропиленгликольдикаприловой кислоты | 5 | 5 | ||||||
| Оценка | Наличие или отсутствие кристалла | 25°C × 5 дней | B | B | B | B | B | B |
| 25°C × 30 дней | B | B | B | B | B | B | ||
Как показано в таблице 1, в каждом из примеров 1-6, в которые были добавлены все компоненты (B) - (E), в препарате не было обнаружено кристаллов дексмедетомидина, и трансдермальная абсорбция дексмедетомидина была удовлетворительной. Между тем, в сравнительном примере 1, в который не добавляли компоненты (D) и (E), дексмедетомидин кристаллизовался в препарате, и, кроме того, его трансдермальная абсорбция была низкой.
Кроме того, органической кислотой, добавленной в примерах 1 и 2, является DL-яблочная кислота, и также при замене кислоты на другие органические кислоты, как в примерах 3, 4 и 5, были получены аналогичные результаты. Точно так же, солью органической кислоты, добавленной в примерах 1-5, является ацетат натрия (ангидрат), и также, при замене соли на другую соль органической кислоты, как в примере 6, были получены аналогичные результаты.
Как показано в Таблице 2 и Таблице 3, аналогично, в каждом из Примеров 7-9, в которые были добавлены все компоненты (В) - (Е), в препарате не было обнаружено кристаллов дексмедетомидина, и был получен удовлетворительный препарат. полученный. Между тем, как показано в сравнительных примерах 2-11, когда не добавляли один или несколько из компонентов (B) - (E), в препарате обнаруживали кристаллы дексмедетомидина.
В частности, при замене лаурилового спирта из примера 7 на миристиловый спирт (сравнительный пример 9), кристаллизацию дексмедетомидина невозможно было подавить.
Аналогично, когда не добавляли DL-яблочную кислоту в качестве компонента (D) примера 9 (сравнительный пример 8), кристаллизацию дексмедетомидина невозможно было подавить. При замене сложного эфира пропиленгликольмонокаприловой кислоты из примера 8 на сложный эфир пропиленгликольдикаприловой кислоты (сравнительный пример 11), кристаллизацию дексмедетомидина невозможно было подавить.
Claims (10)
1. Неводный препарат для наружного применения, обладающий действием стимулировать α2 адренергический рецептор, содержащий:
(А) дексмедетомидин или его соль;
(B) от 0,5 масс.% до 10 масс.% алифатического спирта, содержащего от 10 до 12 атомов углерода
(C) от 1 масс.% до 12 масс.% сложного пропиленгликолевого моноэфира жирной кислоты, содержащего от 8 до 14 атомов углерода;
(D) от 0,1 масс.% до 5 масс.% органической кислоты, выбранной из одного, двух или более видов C2-C5 монокарбоновой кислоты, С2-С8 дикарбоновой кислоты, С2-С8 гидроксикарбоновой кислоты, C4-C8 кетокарбоновой кислоты и C6-C24 жирной кислоты; и
(E) от 0,05 масс.% до 5 масс.% соли органической кислоты, выбранной из одного, двух или более видов соли C2-C5 монокарбоновой кислоты, соли С2-С8 дикарбоновой кислоты, соли С2-С8 гидроксикарбоновой кислоты и соли C4-C8 кетокарбоновой кислоты.
2. Препарат для наружного применения по п.1, отличающийся тем, что неводным препаратом для наружного применения является мазь или неводный пластырь.
3. Препарат для наружного применения по п.1 или 2, отличающийся тем, что неводным препаратом для наружного применения является неводный пластырь.
4. Препарат для наружного применения по любому одному из пп.1-3, отличающийся тем, что компонентом (В) является один или два вида, выбранных из капринового спирта и лаурилового спирта.
5. Препарат для наружного применения по любому одному из пп.1-4, отличающийся тем, что содержание компонента (А) составляет от 0,1 масс.% до 10 масс.%.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019-098548 | 2019-05-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021138606A RU2021138606A (ru) | 2023-06-27 |
| RU2814569C2 true RU2814569C2 (ru) | 2024-03-01 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2648449C2 (ru) * | 2013-10-07 | 2018-03-26 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Способы и композиции для трансдермальной доставки неседативного количества дексмедетомидина |
| US9974754B2 (en) * | 2013-12-18 | 2018-05-22 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrous adhesive patch |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2648449C2 (ru) * | 2013-10-07 | 2018-03-26 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Способы и композиции для трансдермальной доставки неседативного количества дексмедетомидина |
| US9974754B2 (en) * | 2013-12-18 | 2018-05-22 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrous adhesive patch |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHO, C.-W., et al. Development of the Ambroxol Gels for Enhanced Transdermal Delivery. Drug Development and Industrial Pharmacy, 34:330-335, 2008. JOHNSON, W., et al. Final Report on the Safety Assessment of Propylene Glycol (PG) Dicaprylate, PG Dicaprylate/Dicaprate, PG Dicocoate, PG Dipelargonate, PG Isostearate, PG Laurate, PG Myristate, PG Oleate, PG Oleate SE, PG Dioleate, PG Dicaprate, PG Diisostearate, and PG Dilaurate. International Journal of Toxicology, Volume 18, Issue 2 suppl. Mar 1999. Pages 35-52. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2545696C2 (ru) | Трансдермально абсорбируемый состав, содержащий донепезил | |
| JP4627985B2 (ja) | 経皮吸収型貼付剤 | |
| US10441551B2 (en) | Patch | |
| JP5632577B2 (ja) | 貼付剤 | |
| JP2007217328A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| JPWO2019142940A1 (ja) | 皮膚貼付用粘着シート | |
| RU2504363C2 (ru) | Усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием | |
| US11179469B2 (en) | Transdermal absorption preparation | |
| CN110022864B (zh) | 用于治疗睡眠障碍的经皮吸收制剂 | |
| RU2814569C2 (ru) | Препарат для наружного применения | |
| WO2020262057A1 (ja) | 水性貼付剤 | |
| US20220040121A1 (en) | Patch | |
| CN113874011B (zh) | 外用制剂 | |
| WO2014068600A1 (en) | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising diclofenac | |
| WO2018104772A1 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
| JP2004067539A (ja) | 経皮投与用貼付剤 | |
| JP6512905B2 (ja) | フェンタニル含有貼付剤 | |
| RU2618413C1 (ru) | Трансдермальная система, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарственное средство | |
| WO2005046653A1 (en) | Antiphlogistic and analgesic plaster comprising felbinac compound | |
| KR100732948B1 (ko) | 국소마취용 패취 | |
| JP6864968B2 (ja) | 貼付剤 | |
| JPWO2020130084A1 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| JP2015214505A (ja) | フェンタニル含有貼付剤 | |
| JP2023027715A (ja) | 医薬組成物、及び貼付剤 |