KR102554869B1 - 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물 및 이 조성물을 이용한 경피 전달용 필름의 제조방법 - Google Patents

친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물 및 이 조성물을 이용한 경피 전달용 필름의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물 및 이 조성물을 이용한 경피 전달용 필름의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 피부 전달이 어려운 친수성 활성성분을 보다 효과적으로 피부에 침투 및 흡수시킬 수 있는, 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물 및 이 조성물을 이용한 경피 전달용 필름의 제조방법에 관한 것이다.

Description

친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물 및 이 조성물을 이용한 경피 전달용 필름의 제조방법{Film Forming Composition for Enhanced Transdemal Delivery of Hydrophilic Active Ingredients and Film Manufacturing Method Using the Same}
본 발명은 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물 및 이 조성물을 이용한 경피 전달용 필름의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 피부 전달이 어려운 친수성 활성성분을 보다 효과적으로 피부에 침투 및 흡수시킬 수 있는, 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물 및 이 조성물을 이용한 경피 전달용 필름의 제조방법에 관한 것이다.
피부의 최외측에 존재하는 각질층은 장벽기능을 수행하는 일차적인 방어막으로, 각질층은 각질세포들이 마치 벽돌을 쌓아놓은 것과 같은 모양을 이루고 있고, 이 각질세포들을 지지하는 회반죽 같은 역할을 하는 것이 각질 세포간 지질이다. 각질층은 약 40 %의 단백질, 40 %의 수분 그리고 10 % 내지 20 %의 지질로 구성되는데, 그 구조는 단백질이 풍부한 각질세포와 그 사이를 채우고 있는 지질로 이루어지며, 이중 특히 지질이 장벽의 주된 역할을 담당한다.
이러한 피부 장벽은 각질층 세포 사이의 세포 외 공간을 채우는 지질의 분자 구성으로 인한 기능으로써 피부의 항상성 유지와 온도, 압력, 물리적 자극 및 수화/탈수에 대한 변화로부터 피부를 보호하는 데 매우 중요하나, 활성성분을 피부를 통해 전달하고자 할 때에는 매우 불리하게 작용한다. 활성성분이 피부를 통과하는 가장 보편적인 경로는 세포 내 경로(inter-cellular pathway)라고 알려져 있다. 하지만 실제 활성성분이 통과하기 위해서는 각질층 두께의 약 20 배에 해당하는 경로를 지나가야 한다. 따라서 활성성분의 자체 확산 속도만으로는 피부 투과율이 크게 감소하며 치료학적 농도를 얻기 어렵다.
이와 같은 각질층으로 활성성분들을 침투시키기 위해 피부의 각질층이나 피하지방층 등의 성질을 물리화학적으로 바꾸거나, 가역적인 손상을 통해 확산저항을 감소시키거나 또는 피부에서의 활성성분 용해도를 증가시켜 활성성분의 분배를 촉진시키고 있다. 이러한 역할을 하는 첨가제들은 그 작용에 따라 침투 증강제, 촉진제, 보조제 및 수착조제 등으로 분류할 수 있으며, 통칭하여 '피부투과 촉진제'라 한다.
활성성분, 활성성분에 대한 용매 및 상기의 피부투과 촉진제를 피부로 전달하기 위해 사용되는 기제로는 일반적으로 고분자로 이루어진 기제를 사용한다. 경피용 기제로서 사용되기 위해, 고분자 기제는 기계적 강도, 탄성, 피부와의 점착성 등의 물성이 만족되어야만 하며, 이러한 물성을 만족시키기 위해 종래로부터 많은 연구가 진행되어 왔다.
수용성 약제를 포함하는 점착성 기제에 대한 예로는 폴리비닐알코올에 고흡수성 또는 친수성 고분자를 혼합한 겔(특허문헌 0001), 글리세롤, 솔비톨, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올 등의 보습제를 함유한 카르복시메틸셀룰로오즈의 수용성 고분자겔(특허문헌 0002), 그리고 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨-카르복시메틸셀룰로오즈, 알긴산 나트륨, 펙틴, 겔라틴 등의 수용성 필름형성제에 글리세롤, 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜 등의 보습제와 에탄올, 메탄올 등의 수분증발 촉진제를 함유시킨 예(특허문헌 0003) 등이 있다.
상기 겔들은 점착성은 있으나, 기계적 강도가 약하고 겔의 성형도 곤란하다는 문제점이 있었다. 이에 기계적 강도를 향상시킬 목적으로 글루타르알데히드 등의 축합제를 첨가시키거나 방사선을 조사함으로써 가교밀도를 증대시키는 시도가 있었으나, 이 방법에 의하여 기계적 강도는 어느 정도 향상시킬 수는 있었지만 함수율 및 점착성이 저하되기 때문에 경피용 고분자 기제로 사용하기는 부적합하다.
또한, 상기와 같은 고분자 겔 매트릭스의 대부분은 수용성 또는 친수성을 갖기 때문에 이에 적용되는 약물이나 피부투과 촉진제 역시 수용성 내지는 친수성으로 한정된다. 그러나 대부분의 약물이 피부를 통과하는데 있어서 가장 큰 장벽으로 작용하는 각질층이나 피하지방 등의 피부 구성층은 친유성 또는 친유성에 가깝기 때문에, 친수성 혹은 수용성의 피부투과 촉진제만으로는 충분한 투과속도를 얻을 수 없는 것으로 알려져 있다.
이에, 친수성 활성성분 등을 피부에 안정적이면서 효과적으로 전달하기 위해 한국등록특허 제0452972호에서는 친수성 및 친유성의 피부투과 촉진제를 동시에 적용시킬 수 있도록 아크릴레이트계 고분자를 상용화제로 함유시킨 친수성 하이드로겔을 제시한 바 있으나, 피부에 침투되기 까지 상당한 시간적 제약을 받게 됨으로서 흡수량에 있어서도 한정적이며, 하이드로겔의 피부 점착력 및 점착되어지는 표면에 대하여 부분적인 경피 흡수가 진행되는 단점을 가지고 있었다.
또한, 한국등록특허 제0809404호에서는 피부 친화성 고분자, 다가 알코올 및 리포좀화시킨 나노용매를 함유하는 경피흡수 접착시트형을 제시한 바 있으나, 세포간 지질에 쉽게 융합되는 리포좀의 지질 친화도만으로는 총 침투량을 높이기에는 한계적이 있으며, 실제 화장품과 같은 제형에 적용 시 낮은 유화 안정성 등의 어려움이 있었다.
따라서, 뛰어난 피부 점착력과 기계적 특성으로 친수성 활성성분을 경피 흡수를 최대화시키고, 안정적으로 피부 속으로 전달시킬 수 있는 고분자 기제의 제조기술이 필요하다.
일본공개특허 평5-230313호(공개일 : 1993.09.07) 미국등록특허 제5082663호(공고일 : 1992.01.21) 한국등록특허 제104709호(공고일 : 1996.06.21) 한국등록특허 제0452972호(공고일 : 2004.10.14) 한국등록특허 제0809404호(공고일 : 2008.03.05)
본 발명의 주된 목적은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 피부 전달이 어려운 친수성 활성성분을 안정적으로 투과 및 흡수시킬 수 있는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 상기의 경피 전달용 필름형성 조성물을 이용하여 제조되는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름의 제조방법 및 상기 제조방법에 의해 제조되는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피투과 필름을 제공하는데 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구현예는 셀룰로오스 에테르, 나노 소포체, 피부 흡수 증진제 및 미세 기포를 포함하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르는 2 중량% 농도의 수용액에서 20 ℃의 조건에서 우베로드(Ubbelohde) 점도계로 측정한 점도가 3.2 cps ~ 12.0 cps이고, 상기 나노 소포체는 친수성 활성성분을 함유하며, 상기 미세 기포는 평균직경이 142.8 ㎛ ~ 431.5 ㎛이고, 상기 조성물 0.01 mℓ 당 104개 ~ 428개로 포함하는 것을 특징으로 하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 상기 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 필름형성 조성물은 셀룰로오스 에테르 10.0 중량% ~ 22.0 중량%, 나노 소포체 0.05 중량% ~ 25.0 중량%, 피부 흡수 증진제 0.5 중량% ~ 20.0 중량% 및 잔량의 물을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 상기 셀룰로오스 에테르는 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 상기 나노 소포체는 평균 직경이 50 nm ~ 600 nm인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 상기 나노 소포체는 나노 소포체 총 중량에 대하여, 레시틴 또는 레시틴 유도체 0.1 중량% ~ 20.0 중량%, 에탄올 0.5 중량% ~ 15.0 중량%, 친수성 활성성분 0.05 중량% ~ 6.0 중량% 및 잔량의 물을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 상기 친수성 활성성분은 나이아신아마이드, 알부틴, 에틸아스코빌에테르, 아스코빌글루코사이드, 닥나무 추출물, 알파 하이드록실 에시드(AHA)계 주름개선 성분, 베타 하이드록실 에시드(BHA) 주름개선 성분, 아데노신 및 아시아티코사이드로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 상기 피부 흡수 증진제는 에탄올, 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 디프로필렌 글리콜, 요소 유도체, 살리실산 및 히알루론산으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 (a) 친수성 활성성분 함유 나노 소포체를 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 나노 소포체에 셀룰로오스 에테르 및 피부 흡수 증진제를 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계; (c) 상기 수득된 혼합물을 교반 후, 초음파 처리하여 미세 기포가 형성된 경피 전달용 필름형성 조성물을 수득하는 단계; (d) 상기 수득된 경피 전달용 필름형성 조성물을 필름 형태로 도포하는 단계; 및 (e) 상기 필름 형태로 도포된 조성물을 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달용 필름의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 다른 구현예에서, 상기 (a) 단계의 친수성 활성성분 함유 나노 소포체는 자기조립방법 또는 초음파 균질처리방법으로 제조하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 구현예에서, 상기 (c) 단계에서 교반은 300 rpm ~ 350 rpm으로 2분 ~ 5분 동안 수행하며, 초음파 처리는 100 J 내지 1,500 J에서 수행하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 상기의 경피 전달용 필름의 제조방법으로 제조된 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름을 제공한다.
본 발명은 피부 침투가 어려운 친수성 활성성분을 피부막과의 구조적 친화성이 있는 미립 소포체에 담지시킴으로써 친수성 활성성분의 안정성을 증대시키는 동시에 미립 소포체의 피부막과의 구조적 친화성을 이용하여 친수성 활성성분을 피부에 용이하게 침투 및 흡수할 수 있고, 이를 미세 기포가 형성된 필름 제형에 적용함으로써 수분 접촉면을 확대시켜 기재의 밀착력을 높이는 동시에 필름의 용해 속도를 개선하여 필름 내 친수성 활성성분의 경피 투과 성능을 극대화시킬 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 경피 전달용 필름의 제조 공정도이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 '포함' 또는 '함유'한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, '경피 투과' 또는 '경피 흡수'란 유효성분이 각질과 지질로 구성된 피부 장벽을 투과하여 표피 혹은 진피까지 도달하여 확산되는 것을 의미하고, '활성성분'은 개체에 유용한 활성, 예를 들면 피부 항노화, 피부 주름 개선, 피부 미백 등을 부여할 수 있는 물질을 의미하며, '친수성 활성성분'은 이러한 물질 중 친수성을 나타내는 물질을 의미한다.
본 발명은 일 관점에서 셀룰로오스 에테르, 나노 소포체, 피부 흡수 증진제 및 미세 기포를 포함하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르는 2 중량% 농도의 수용액에서 20 ℃의 조건에서 우베로드(Ubbelohde) 점도계로 측정한 점도가 3.2 cps ~ 12.0 cps이고, 상기 나노 소포체는 친수성 활성성분을 함유하며, 상기 미세 기포는 평균 직경이 142.8 ㎛ ~ 431.5 ㎛이고, 상기 조성물 0.01 mℓ 당 104개 ~ 428개로 포함하는 것을 특징으로 하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 친수성 활성성분의 경피 투과성을 개선하기 위해 인체 각질세포 간 지질과 유사한 구성을 가지고 있는 나노 소포체에 친수성 활성성분을 담지하고, 이를 미세 기포, 피부 흡수 증진제 및 셀룰로오스 에테르가 포함된 조성물 내로 함입시킨 경피 전달용 필름형성 조성물을 제공함으로써, 세포간 지질을 통해 피부내로 친수성 활성성분의 투과를 촉진시키며, 지속적으로 친수성 활성성분의 투과가 가능하고, 화장품 제형 등의 적용시에도 안정성까지 도모할 수 있다.
본 발명의 나노 소포체는 지질 이중층에 의해서 둘러 쌓인 친수성 활성성분을 함유한 핵을 가지고 있는 변형이 가능한 구형 소포체(transfersome)로, 평균 입자직경이 50 nm 내지 600 nm, 바람직하게는 50 nm 내지 300 nm일 수 있으며, 생체 내 세포막을 이루는 지질 이중충의 구성물과 유사한 생체 유사 지질막으로 이루어져 있어 독성이 낮고 뛰어난 생체 친화도를 이용하여 친수성을 나타내는 활성성분을 용이하게 피부로 전달할 수 있다.
또한, 본 발명의 나노 소포체는 세포간 지질에 용이하게 융합될 수 있도록 하기 위해 각질 세포간 지질의 주성분인 레시틴 또는 레시틴 유도체를 사용하고, 폴리소르베이트계 비이온성 계면활성제 및 에탄올을 포함시킴으로써, 안정성뿐만 아니라, 각질층의 통과시 소포체의 형태를 변형시켜 통과한 다음 다시 원래의 형태로 되돌아 오는 유연한(flexible) 능력을 가져 경피 흡수를 촉진시킬 수 있다. 이때, 상기 레시틴 유도체로는 레시틴 유도체라면 제한 없이 사용가능하고, 바람직하게는 하이드로제네이티드 레시틴(Hydrogenated Lecithin)일 수 있다.
상기 레시틴 또는 레시틴 유도체는 양쪽친화성 지질인 인지질의 일정으로 소포체의 지질 이중층(bilayer)을 형성한다. 본 발명에서 레시틴 또는 레시틴 유도체는 나노 소포체 총 중량에 대하여 0.1 중량% ~ 20.0 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% ~ 15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 중량% ~ 10 중량%으로 포함할 수 있다.
만일 상기 레시틴 또는 레시텐 유도체가 나노 소포체 총 중량에 대하여 0.1 중량% 미만으로 포함될 경우 나노 소포체의 활성성분 포박에 부정적 영향을 줄 수 있고, 20.0 중량%를 초과할 경우에는 최종 필름의 기계적 물성에 부정적인 영향을 줄 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 나노 소포체는 유화 및 가용화제 역할로 폴리소르베이트계 비이온성 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 폴리소르베이트계 비이온성 계면활성제는 나노 소포체 총 중량에 대하여 0.1 중량% ~ 7.0 중량%를 포함할 수 있다. 상기 폴리소르베이트계 비이온성 계면활성제가 나노 소포체 총 중량에 대하여 0.1 중량% 미만으로 포함될 경우 소포체의 유화 안정성이 저하될 수 있고, 7.0 중량%를 초과될 경우에는 필름의 이화학적 물성에 문제가 발생될 수 있다.
상기 폴리소르베이트계 비이온성 계면활성제로는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 나노 소포체는 레시틴 및 기타 계면활성제를 용해시키기 위해 에탄올을 나노 소포체 총 중량에 대하여 0.5 중량% ~ 15.0 중량%로 포함할 수 있다. 만일, 에탄올이 친수성 활성성분이 담지되는 나노 소포체 총 중량에 대하여 0.5 중량% 미만으로 포함될 경우에는 상기 용해에 문제가 발생될 수 있고, 15.0 중량% 초과하여 포함될 경우에는 레시틴 및 계면활성제 외, 활성물질의 종류에 따라 그 용해성에 문제가 발생되거나, 나노 소포체를 함유하는 최종 필름의 피부 자극성 및 그 기계적 물성에 부정적 영향을 줄 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 나노 소포체는 나노 소포체 총 중량에 대하여 친수성의 활성성분을 0.05 중량% ~ 6.0 중량%로 포함할 수 있다. 상기 친수성 활성성분이 나노 소포체 총 중량에 0.05 중량% 미만일 경우에는 활성성분에 의한 효과가 미미할 수 있으며, 6.0 중량%를 초과할 경우에는 과다한 친수성 활성성분에 의해 소포체 형성이 불안정해질 수 있다.
상기 나노 소포체에 포함될 수 있는 친수성 활성성분은 친수성을 나타내는 활성성분이면 특별한 제한 없으며, 일 예로 나이아신아마이드, 알부틴, 에틸아스코빌에테르, 아스코빌글루코사이드, 닥나무 추출물, 알파 하이드록실 에시드(AHA)계 주름개선 성분, 베타 하이드록실 에시드(BHA) 주름개선 성분, 아데노신 및 아시아티코사이드로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 나노 소포체는 용매로 잔량의 물을 포함하여 소포체가 100 중량%가 되도록 잔량의 물로서 포함할 수 있고, 예컨대 친수성 활성성분이 담지되는 나노 소포체 총 중량에 대하여 1.0 중량% 내지 85.0 중량%의 물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 나노 소포체는 함량 또는 사용 용도에 따라 친수성 이외의 활성성분을 함유시킬 수 있다.
이와 같은 본 발명의 나노 소포체는 경피 전달용 필름형성 조성물 총 중량에 대하여, 0.05 중량% ~ 25.0 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% ~ 20.0 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명에서 경피 전달용 필름형성 조성물 총 중량에 대하여, 나노 소포체가 0.05 중량% 미만으로 포함될 경우에는 활성성분 농도 구배에 의한 피부 투과 및 확산에 부정적 영향을 줄 수 있으며, 25.0 중량%를 초과할 경우에는 최종 필름의 기계적 물성에 부정적 영향을 줄 수 있다.
이와 같은 친수성 활성성분이 담지되는 나노 소포체는 당업계에서 적용되는 방법으로 제조할 수 있으며, 바람직하게는 자기조립방법, 초음파 균질처리방법 등으로 제조할 수 있다.
상기 친수성 활성 성분이 담지된 나노 소포체는 미세 기포, 피부 흡수 증진제 및 셀룰로오스 에테르가 함유된 조성물에 포함된다.
상기 셀룰로오스 에테르는 친수성 활성성분 방출을 위한 기제를 형성시키는 성분으로, 상기 셀룰로오스 에테르의 물성은 점도에 의해 대표되며, 상기 셀룰로오스의 중합도를 통해 조절 가능하다. 본 발명의 셀룰로오스 에테르는 2 중량% 농도의 수용액에서 20 ℃의 조건으로 우베로드(Ubbelohde) 점도계로 측정한 점도가 3.2 cps ~ 12.0 cps, 바람직하게는 4.0 cps ~ 10.0 cps이다.
상기 셀룰로오스 에테르가 상기 범위의 점도를 벗어날 경우, 필름 물성에 문제를 발생할 수 있다. 만일 3.2 cps 미만인 셀룰로오스 에테르가 포함될 경우에는 최종 필름의 기계적 물성에 부정적인 영향을 줄 수 있으며, 12.0 cps를 초과한 셀룰로오스 에테르가 포함될 경우에는 상기 필름의 필름액 점도가 너무 높아 제조 공정 중, 함유한 미세 기포 특성 조절에 부정적인 영향을 줄 수 있다.
상기 셀룰로오스 에테르는 조성물 총 중량에 대하여 10.0 중량% ~ 22.0 중량%로 포함될 수 있다. 만일 셀룰로오스 에테르가 조성물 총 중량에 대하여, 10.0 중량% 미만으로 포함될 경우에는 필름화 과정 중, 필름형성 조성물의 점도가 낮은 점에서 기인한 높은 액 퍼짐성으로 최종 필름 두께 설정 및 함유한 미세 기포 특성 조절에 문제가 발생될 수 있고, 22.0 중량%를 초과하여 포함될 경우에는 상기 필름형성 조성물의 점도가 너무 높아 함유된 미세 기포 특성 조절에 부정적인 영향을 줄 수 있다.
상기 셀룰로오스 에테르는 주 원료인 셀룰로오스에 알칼리제를 투입하여 머서(mercer)화를 거치고, 에테르화제를 투입하여 반응을 진행한 다음, 분말화하여 셀룰로오스 에테를 용이하게 제조할 수 있으며, 상용화된 제품 또한 적용 가능하다.
상기 셀룰로오스 에테르로는 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
이와 같은 셀룰로오스 에테르는 독성이나 자극이 없고, 생분해성과 높은 팽윤력을 가지는 동시에 피부 밀착력을 높여 상피 세포를 통한 수분 증발을 막고 피부의 수화 상태를 유지하여 활성성분의 전달 및 피부 보습 유지에 용이하다.
한편, 본 발명의 피부 흡수 증진제는 나노 소포체의 유연성과 각질 연화 개선을 돕고, 피부의 지질막 계면장력 조절하여 친수성 활성성분의 경피 투과 촉진을 유도하기 위한 것으로, 조성물 총 중량에 대하여 0.5 중량% ~ 20.0 중량%로 포함될 수 있다.
상기 피부 흡수 증진제가 조성물 총 중량에 대하여 0.5 중량% 미만으로 포함될 경우에는 활성성분의 피부 투과 촉진 효과가 미미할 수 있으며, 20.0 중량%를 초과하여 포함될 경우에는 최종 필름의 기계적 물성에 부정적 영향을 줄 수 있다.
본 발명의 피부 흡수 증진제는 에탄올, 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 디프로필렌 글리콜, 요소 유도체, 살리실산, 히알루론산으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
한편, 미세 기포는 필름의 용해 속도를 개선하기 위해 포함되는 것으로, 조성물 내의 미세 기포 형성은 셀룰로오스 에테르, 나노 소포체 및 피부 흡수 증진제를 혼합시켜 조성물을 제조하는 과정에서 교반기, 균질기, 혼합기, 분산기, 초음파 등의 물리적(기계적) 방법을 이용하여 용이하게 형성시킬 수 있다.
이때, 미세 기포의 평균 직경 조절이나 필름 내 분포 조절은 교반 속도, 강도, 조성물의 점도 등을 조절하여 용이하게 조절할 수 있다. 예를 들어 교반기를 이용하여 미세 기포를 형성할 경우에는 상대적으로 큰 직경을 가지는 기포를 형성할 수 있고, 초음파를 이용하여 미세 기포를 형성할 경우에는 보다 작은 직경을 가지는 기포를 형성하거나 총 함유 기포의 분포를 조절할 수 있으며, 이들의 교반 속도나 초음파 처리 강도 등에 따라 미세 기포들의 직경 및 분포를 조절할 수 있다.
이와 같이 조성물내에 형성된 미세 기포는 평균 직경이 142.8 ㎛ ~ 431.5 ㎛이며, 상기 조성물 0.01 mℓ 당 104개 ~ 428개로 포함할 수 있으며, 상기 미세 기포가 함유된 조성물로 필름을 제조시에 필름 1 mm2 당 미세 기포를 1개 ~ 4.5개로 포함할 수 있다.
만일, 상기 미세 기포의 평균 직경이나, 미세 기포수가 상기 범위를 벗어나는 경우에는 필름 용해 속도에 영향성이 미미하거나 또는 최종 필름 기계적 물성에 문제가 발생될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 경피 전달용 필름형성 조성물은 함량 또는 사용방법에 따라, 센스, 로션, 크림, 워시오프 (Wash-Off) 또는 리브온 (Leave-On) 제품 외에도 기존의 제품에 미백, 주름 개선 등의 유효 기능을 부여할 수 있는 또 다른 카테고리의 적용이 가능한 보습 및 보습유지 화장료의 첨가물로써의 이용도 가능하다.
또한, 본 발명은 다른 관점에서 경피 전달용 필름의 제조방법 및 상기 제조방법에 의해 제조되는 경피 전달용 필름을 제공하며, 상기 제조방법은 (a) 친수성 활성성분을 함유하는 나노 소포체(10)를 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 나노 소포체에 셀룰로오스 에테르 및 피부 흡수 증진제를 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계; (c) 상기 수득된 혼합물을 교반 후, 초음파 처리하여 미세 기포가 형성된 경피 전달용 필름형성 조성물(100)을 수득하는 단계; (d) 상기 수득된 경피 전달용 필름형성 조성물을 필름(200) 형태로 도포하는 단계; 및 (e) 상기 필름 형태로 도포된 조성물을 건조시키는 단계를 포함한다(도 1 참조).
상기 (a) 단계의 친수성 활성성분을 함유하는 나노 소포체(10)는 당업계에서 적용되는 방법으로 제조할 수 있으며, 바람직하게는 자기조립방법, 초음파 균질처리방법 등으로 제조할 수 있고, 제조된 나노 소포체는 셀룰로오스 에테르 및 피부 흡수 증진제에 첨가하고, 혼합하여 혼합물을 수득할 수 있다[(b) 단계].
이후, 상기 수득된 혼합물은 교반 후, 초음파 처리하여 미세 기포가 형성된 경피 전달용 필름형성 조성물(100)을 수득할 수 있다[(c) 단계]. 이때, 상기 교반은 300 rpm ~ 350 rpm으로 2분 ~ 5분간 수행되며, 초음파 처리는 100 J ~ 1,500 J에서 수행될 수 있다. 상기 교반기를 이용하여 미세 기포를 형성할 경우에는 상대적으로 큰 직경을 가지는 기포를 형성할 수 있고, 초음파를 이용하여 미세 기포를 형성할 경우에는 보다 작은 직경의 기포의 형성하거나 총 함유 기포의 분포를 조절할 수 있으며, 이들의 교반 속도나 초음파 처리 강도 등에 따라 미세 기포들의 직경 및 분포를 조절할 수 있다.
이와 같이 수득된 미세 기포가 형성된 경피 전달용 필름형성 조성물은 필름 형태로 도포시킬 수 있다[(d) 단계]. 상기 (d) 단계의 도포 방법은 당업계에서 사용되는 통상의 공지된 방법으로 제한 없이 사용할 수 있으며, 예컨대 상기 조성물 용액을 필름 형태로 도포할 수 있는 캐스터 또는 코팅기 등이 이용될 수 있다. 구체적인 예로서, 상기 코팅기는 그라비아 코팅기, 콤마 코팅기, 슬롯 다이 코팅기 및 스프레이 코팅기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이때, 상기 경피 전달용 필름형성 조성물은 20 ㎛ ~ 70 ㎛의 두께로 도포될 수 있다. 상기 두께가 20 ㎛ 미만일 경우, 필름의 강도가 저하되어 찢어지는 문제가 발생할 수 있고, 상기 두께가 70 ㎛를 초과할 경우 제조된 필름의 수용해 속도가 상대적으로 저하되고, 활성성분의 전달 효율성이 떨어질 수 있다.
또한, 본 발명의 경피 전달용 필름을 제조하기 위해 사용될 수 있는 지지체로는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 사용되고 있는 이형 필름을 이용할 수 있고, 예를 들어 종이(paper), 폴리프로필렌(PP), 폴리에틸렌(PE), 오리엔티드 폴리프로필렌(OPP), 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 및 펄필름(pearl film)으로 구성된 군으로부터 선택하여 지지체로 사용할 수 있다.
이후, 상기 필름 형태로 도포된 조성물(100)은 건조시켜 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름(200)을 제조한다[(e) 단계].
상기 건조는 열풍 건조에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 복사 건조, 접촉 건조, 대류 건조 등과 같은 방법에 의해 수행할 수 있으며, 건조 시간이나 필름 변형, 변질을 방지하는 측면에서 상온 ~ 120 ℃, 바람직하게는 40 ℃ ~ 110 ℃에서 수행할 수 있다.
본 발명의 경피 전달용 필름형성 조성물은 필름형태로 적용이 용이하며, 생산 공정 중 발생할 수 있는 온도의 영향에도 분해되지 않고 견딜 수 있는 효과가 있다.
이하, 실시예들을 들어 본 발명에 관하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이러한 실시예들에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
1-1 : 나노 소포체 제조
나노 소포체 총 중량에 대하여, 4.2 중량%의 하이드로제네이티드 레시틴과 9.5 중량%의 에탄올을 65 ℃ 중탕 조건하에 혼합하고, 상기 혼합물을 2.9 중량%의 나이아신아마이드(vitamin B3) 및 잔량의 물이 혼합된 용액에 마그네틱 교반기로 교반하에 한 방울씩 떨어뜨리며, 자기조립법에 이해 마이크로 소포체를 제조하였다. 이 과정에서 상기 교반을 4시간 지속하여 상기 사용된 에탄올 및 일부 수분을 증발시켰다. 그 이후 초음파 균질기를 활용하여 20 kHz의 음파를 발생시켜 500 J의 에너지를 적용하여 미립 균질화 공정을 거쳐 평균 입경이 212.5 nm인 나노 소포체를 제조하였다. 상기 나노 소포체의 입자분포를 입도분석기(Malven Instrument Ltd., NANO ZS)를 이용하여 측정하였다.
1-2 : 경피 전달용 필름형성 조성물 제조
실시예 1-1에서 수득된 나노 소포체 17.3 중량%, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methyl cellulose; HPMC)(롯데정밀화학주식회사 제조, HPMC 2910) 15.4 중량%, 글리세린 1.0 중량%, 에탄올 5.0 중량% 및 잔량의 물을 혼합한 후, 하기 표 1의 조건으로 교반기 및 초음파를 이용하여 미세 기포를 형성시켜 조성물을 제조하였다. 이때, 미세 기포의 입자분포는 광학현미경(Olympus Upright Microscope BX51)을 이용하여 측정하였고, 상기 조성물의 0.01 ml 당 미세 기포 수는 광학현미경(Olympus Upright Microscope BX51)을 이용하여 조성물 0.01 ml의 부분 영역(전체의 1/4)의 기포 수를 측정한 뒤, 해당 비율 고려 배수화하여 표 2에 기재하였다.
1-3 : 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름 제조
실시예 1-2에서 제조된 조성물을 캐스터로 이송하고, 상기 캐스터를 이용하여 유리판 위에 50 ㎛ 두께로 균일하게 도포하였다. 상기 유리판 위에 도포된 조성물을 상온에서 건조하여 표 2에 기재된 특성을 가지는 경피 전달용 필름을 제조하였다.
<실시예 2 내지 14>
실시예 1과 동일한 방법으로 필름을 제조하되, 하기 표 1에 기재된 조건들로 표 2의 특성을 가지는 경피 전달용 필름을 제조하였다.
<비교예 1 내지 6>
실시예 1과 동일한 방법으로 필름을 제조하되, 하기 표 1에 기재된 조건들로 표 2의 특성을 가지는 경피 전달용 필름을 제조하였다.
구분 조성물 미세 기포 제법
HPMC 나노 소포체 글리세린 에탄올 교반
(rpm/min)		 초음파
(E-lnj,J)
함량
(중량%)		 점도
(cps)		 함량
(중량%)		 평균직경
(nm)		 함량
(중량%)		 함량
(중량%)
실시예 1 15.4 6 17.3 212.5 1 5 350/4 500
실시예 2 15.4 6 17.3 198.9 1 3 350/4 500
실시예 3 15.4 6 17.3 191 1 8 350/4 500
실시예 4 15.4 6 17.3 214.2 0.5 5 350/4 500
실시예 5 15.4 6 17.3 206.1 5 5 350/4 500
실시예 6 15.4 6 17.3 200.9 0.5 5 350/2 500
실시예 7 15.4 4 17.3 198.5 1 5 350/4 500
실시예 8 15.4 10 17.3 217.4 1 5 350/4 500
실시예 9 15.4 6 17.3 203.9 0.5 5 300/2 500
실시예 10 15.4 6 17.3 197.3 0.5 5 350/5 500
실시예 11 15.4 6 17.3 203.7 0.5 5 350/4 100
실시예 12 15.4 6 17.3 202.8 0.5 5 350/4 300
실시예 13 15.4 6 17.3 200.8 0.5 5 350/4 1,000
실시예 14 15.4 6 17.3 194.5 0.5 5 350/4 1,500
비교예 1 15.4 6 17.3 - 1 5 - -
비교예 2 15.4 6 17.3 - 1 5 - -
비교예 3 15.4 6 17.3 204.2 0.5 5 - -
비교예 4 15.4 6 17.3 195.8 0.5 5 - 500
비교예 5 15.4 6 17.3 195.5 0.5 5 350/4 1,600
비교예 6 15.4 6 17.3 211.5 0.5 5 350.4 2,000
구분 미세 기포 특성 필름
평균직경
(㎛)		 미세 기포 수
(조성물 0.01㎖ 당)		 두께
(㎛)		 미세 기포 수
(필름mm2 당)
실시예 1 188 368 50 3.5
실시예 2 192.1 380 50 3.5
실시예 3 180.4 372 50 3.5
실시예 4 162.7 364 50 3.5
실시예 5 181.3 356 50 3.5
실시예 6 187.2 188 50 1.8
실시예 7 185 376 50 3.5
실시예 8 203.4 368 50 3.5
실시예 9 195.6 104 50 1
실시예 10 231.8 428 50 4.5
실시예 11 431.5 390 50 3.8
실시예 12 289.3 384 50 3.6
실시예 13 150.2 284 50 2.7
실시예 14 142.8 124 50 1.2
비교예 1 - - 30 -
비교예 2 - - 50 -
비교예 3 - - 50 -
비교예 4 32.7 20 50 0.2
비교예 5 129.9 96 50 0.9
비교예 6 111.1 64 50 0.6
<실험예 1: 인장 강도 측정>
실시예 및 비교예에서 제조된 필름의 인장 강도를 측정하기 위해 필름 인장강도 측정기(Lloyd Instruments, LRX Plus Series)를 이용하여 실시예 및 비교예에서 제조된 필름의 인장 강도를 측정하였다. 상기 측정된 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 단 적합 기준의 경우 퍼스널케어 부분 연계 기성품(필름형, 두께 30 ㎛)의 인장 강도 수치를 그 판단 기준으로 하였다.
<실험예 2 : 친수성 활성성분의 투과량 측정>
실시예 및 비교예에서 제조된 필름의 친수성 활성성분의 투과량을 측정하기 위해 피부투과장치(LOGAN Instrument, FDC-6T)와 인공피부(Merck, Membrane Strat-M)를 이용하여 활성물질 피부 투과 샘플을 수득하고, 상기 샘플 중, 활성성분의 함유량을 자외-가시선 분광광도계(PG instruments Ltd., T80)을 이용하여 실시예 및 비교예에서 제조된 필름의 친수성 활성성분의 투과량을 측정하였다. 상기 측정된 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 단 개선 기준의 경우 본 실시예 및 비교예에서 사용된 친수성 활성성분과 동일한 활성성분을 활용하여 투과량을 측정한 선행 학술문헌(Chem. Pharm. Bull. 67, 361-366, 2019)에서 제시한 투과량을 그 판단 기준으로 하였다.
구분 필름의 인장강도
(N/mm2)
[적합 기준: 15 이상]		 친수성 활성성분의 투과량
(60 min, ㎍/cm2)
[개선 기준: 6 이상]
실시예 1 27.02 9.20
실시예 2 28.93 8.83
실시예 3 26.13 11.4
실시예 4 29.25 6.92
실시예 5 24.38 19.19
실시예 6 29.85 6.16
실시예 7 22.74 11.4
실시예 8 32.67 7.17
실시예 9 29.79 6.07
실시예 10 15.56 7.72
실시예 11 16.95 7.08
실시예 12 23.38 6.99
실시예 13 28.83 6.44
실시예 14 27.17 6.01
비교예 1 14.41 3.49
비교예 2 27.98 2.94
비교예 3 27.74 4.78
비교예 4 29.44 4.66
비교예 5 27.55 5.33
비교예 6 27.51 5.06
표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 14에서 제조된 필름의 경우 인장강도 및 친수성 활성성분의 투과량 모두 적합 기준과 개선 기준을 만족하는 것으로 나타난 반면, 비교예 1에서 제조된 필름의 경우에는 인장강도 및 투과량 모두 적합 기준과 개선 기준에 밑도는 것으로 나타났으며, 비교예 2 내지 6에서 제조된 필름의 경우에는 인장강도는 적합기준을 만족하나, 투과량은 개선기준에 못미치는 결과로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 친수성 활성성분 함유 경피 전달용 필름은 기계적 특성 뿐만 아니라, 친수성 활성성분의 경피 투과 성능를 극대화시킬 수 있음을 확인할 수 있었다.
이상, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 권리범위는 아래의 특허청구범위에 의하여 해석되어야 하며 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
10 : 나노 소포체
100 : 조성물
200 : 경피 전달용 필름

Claims (11)

  1. 셀룰로오스 에테르, 나노 소포체, 피부 흡수 증진제 및 미세 기포를 포함하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물에 있어서,
    상기 셀룰로오스 에테르는 2 중량% 농도의 수용액에서 20 ℃의 조건에서 우베로드(Ubbelohde) 점도계로 측정한 점도가 3.2 cps ~ 12.0 cps이고,
    상기 나노 소포체는 친수성 활성성분을 함유하며,
    상기 미세 기포는 평균직경이 142.8 ㎛ ~ 431.5 ㎛이고, 상기 조성물 0.01 mℓ 당 104개 ~ 428개로 포함하는 것을 특징으로 하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 필름형성 조성물은 셀룰로오스 에테르 10.0 중량% ~ 22.0 중량%, 나노 소포체 0.05 중량% ~ 25.0 중량%, 피부 흡수 증진제 0.5 중량% ~ 20.0 중량% 및 잔량의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 셀룰로오스 에테르는 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 나노 소포체는 평균 직경이 50 nm ~ 600 nm인 것을 특징으로 하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 나노 소포체는 나노 소포체 총 중량에 대하여, 레시틴 0.1 중량% ~ 20.0 중량%, 에탄올 0.5 중량% ~ 15.0 중량%, 친수성 활성성분 0.05 중량% ~ 6.0 중량% 및 잔량의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 친수성 활성성분은 나이아신아마이드, 알부틴, 에틸아스코빌에테르, 아스코빌글루코사이드, 닥나무 추출물, 알파 하이드록실 에시드(AHA)계 주름개선 성분, 베타 하이드록실 에시드(BHA) 주름개선 성분, 아데노신 및 아시아티코사이드로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 피부 흡수 증진제는 에탄올, 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 디프로필렌 글리콜, 요소 유도체, 살리실산 및 히알루론산으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름형성 조성물.
  8. (a) 친수성 활성성분을 함유하는 나노 소포체를 제조하는 단계;
    (b) 상기 제조된 나노 소포체에 셀룰로오스 에테르 및 피부 흡수 증진제를 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계;
    (c) 상기 수득된 혼합물을 교반 후, 초음파 처리하여 미세 기포가 형성된 경피 전달용 필름형성 조성물을 수득하는 단계;
    (d) 상기 수득된 경피 전달용 필름형성 조성물을 필름 형태로 도포하는 단계; 및
    (e) 상기 필름 형태로 도포된 조성물을 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 (a) 단계의 나노 소포체는 자기조립방법 또는 초음파 균질처리방법으로 제조하는 것을 특징으로 하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서 교반은 300 rpm ~ 350 rpm으로 2분 ~ 5분 동안 수행하며, 초음파 처리는 100 J ~ 1,500 J에서 수행하는 것을 특징으로 하는 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름의 제조방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 친수성 활성성분의 경피 투과성이 개선된 경피 전달용 필름.
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